JP2602108B2 - 活性成分としてノルプソイドエフェドリンを有する皮膚経由医薬 - Google Patents
活性成分としてノルプソイドエフェドリンを有する皮膚経由医薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〈技術分野〉 本発明は活性成分としてノルプソイドエフェドリン
（norpseudoephedrine）を有する皮膚経由システム（以
下皮膚経由医薬という）に関する。
（norpseudoephedrine）を有する皮膚経由システム（以
下皮膚経由医薬という）に関する。
〈背景技術〉 アンフェタミン、即ち多数の抗脂質生成剤（antiadip
ogenics）がこれに属する化学的グループは1930年代に
は発見され、その後疲労に対する救済薬として処方され
ていた。その後も、これらの医薬品はその他の医療的に
有用な作用、即ち飢餓感覚を緩和すると言うことが認識
されている。医薬品の系統的な合成によって、刺激物質
を背後に転移することによって、飢餓感の緩和を強調す
る物質を開発することに成功している。それにも拘ら
ず、この様な抗脂生成剤（antia dipogenics）の投与に
は次の様なアスペクトを考えねばならない。
ogenics）がこれに属する化学的グループは1930年代に
は発見され、その後疲労に対する救済薬として処方され
ていた。その後も、これらの医薬品はその他の医療的に
有用な作用、即ち飢餓感覚を緩和すると言うことが認識
されている。医薬品の系統的な合成によって、刺激物質
を背後に転移することによって、飢餓感の緩和を強調す
る物質を開発することに成功している。それにも拘ら
ず、この様な抗脂生成剤（antia dipogenics）の投与に
は次の様なアスペクトを考えねばならない。
−これはある種の、その他の医薬品（アルコールを除
く）と組合わせるべきではない。
く）と組合わせるべきではない。
−医薬の習慣性と医薬の常用性とを観察すべきであ
る。
る。
−静脈注射は血液レベルピーク（level peak）の誘発
（induction）の危険の為に避けるべきである。
（induction）の危険の為に避けるべきである。
法令並びに医薬工業においては、一面において液状医
薬は処方せんによってのみ販売され、一方固形品はOTC
医薬品として販売されること、及び他面において経口的
に投与可能な薬品の開発をすることによって、抗脂質生
成剤（antiadopogenics）の処方は減少するであろう
し、血液レベル（level）は一定に保たれるであろうと
計算している。現在に至るまで、医師は薬剤の活性物質
に対する常用性に寄与する（一定の血液レベルは、過剰
投与と低供与による血液レベルピークの急激な変化より
もより好ましい）と言う意見であり、経口投与に比較し
てより良好な一定濃度レベルを作り出す放出遅延医薬を
開発することが実現可能であることは明らかである。制
御放出医薬の一般的な経口形態はガーレン技術、即ち、
試験管内状態の下で、即ち人工的な胃又は腸液の下で理
想的な放出を行うことの見事な成功をみているが、これ
では一定の血液内レベルを保障することは出来ない。
薬は処方せんによってのみ販売され、一方固形品はOTC
医薬品として販売されること、及び他面において経口的
に投与可能な薬品の開発をすることによって、抗脂質生
成剤（antiadopogenics）の処方は減少するであろう
し、血液レベル（level）は一定に保たれるであろうと
計算している。現在に至るまで、医師は薬剤の活性物質
に対する常用性に寄与する（一定の血液レベルは、過剰
投与と低供与による血液レベルピークの急激な変化より
もより好ましい）と言う意見であり、経口投与に比較し
てより良好な一定濃度レベルを作り出す放出遅延医薬を
開発することが実現可能であることは明らかである。制
御放出医薬の一般的な経口形態はガーレン技術、即ち、
試験管内状態の下で、即ち人工的な胃又は腸液の下で理
想的な放出を行うことの見事な成功をみているが、これ
では一定の血液内レベルを保障することは出来ない。
と言うのは医薬物質の胃腸経路からの吸収は胃からの
排出時間によって相当に影響されるが、これは栄養物の
容積と成分の関数としての食品の摂取によって減速され
る。更に、胃の中のpH値のシフトは食物摂取中に生じ、
拡散有効勾配は胃液と消化中の食物との混合により減少
する。胃壁吸収に対する胃の中のpH値状態の有為性は胃
液をアルカリ化する試験によって裏書きされた。動物実
験においてNaHCO3による胃内容物のpH:8へのアルカリ化
の後、胃からの吸収はpKa値に対応する弱酸の場合減少
し、弱い塩基の時に増加した。アンフェタミン（annphe
tamine）は中程度の塩基（pKa−値Ｄ−ノルプソイドエ
フェドリン:8.9）なので、pH値依存吸収の効果は明確で
はないが、全然無視することも出来ない筈である。
排出時間によって相当に影響されるが、これは栄養物の
容積と成分の関数としての食品の摂取によって減速され
る。更に、胃の中のpH値のシフトは食物摂取中に生じ、
拡散有効勾配は胃液と消化中の食物との混合により減少
する。胃壁吸収に対する胃の中のpH値状態の有為性は胃
液をアルカリ化する試験によって裏書きされた。動物実
験においてNaHCO3による胃内容物のpH:8へのアルカリ化
の後、胃からの吸収はpKa値に対応する弱酸の場合減少
し、弱い塩基の時に増加した。アンフェタミン（annphe
tamine）は中程度の塩基（pKa−値Ｄ−ノルプソイドエ
フェドリン:8.9）なので、pH値依存吸収の効果は明確で
はないが、全然無視することも出来ない筈である。
いわゆる治療システムの使用は、可能な限り一定の活
性物質濃度の発生に適当しており、前記治療システムは
医薬包含装置乃至服用形態として定められ、これらは所
定の割合いで所定の期間に亙って所定の投与場所で連続
して一種の又は複数種の医薬を放出する（ハイルマン
著、テラポイテイッシエシステーメ、第４版、エンケ出
版、1984年、第26頁参照）。しかし例えばEPO237159明
細書記載の様な経口治療システムは前述の問題の解決に
はならない。
性物質濃度の発生に適当しており、前記治療システムは
医薬包含装置乃至服用形態として定められ、これらは所
定の割合いで所定の期間に亙って所定の投与場所で連続
して一種の又は複数種の医薬を放出する（ハイルマン
著、テラポイテイッシエシステーメ、第４版、エンケ出
版、1984年、第26頁参照）。しかし例えばEPO237159明
細書記載の様な経口治療システムは前述の問題の解決に
はならない。
と言うのは、中間強度の塩基は中性胃液に比較して酸
性胃液による溶解性が良好だからである。即ち放出はpH
値依存性となる。
性胃液による溶解性が良好だからである。即ち放出はpH
値依存性となる。
米国特許4,292,301号明細書に非接着性ポリマー材料
マトリックスからのエフェドリンの皮膚経由放出が記載
されているが、アデイポゲニック（adipogenic）として
エフェドリンは弱い効果しか示さない。
マトリックスからのエフェドリンの皮膚経由放出が記載
されているが、アデイポゲニック（adipogenic）として
エフェドリンは弱い効果しか示さない。
従って本発明の目的は抗アデイポゲニックとしてノル
プソイドエフェドリン、乃至経口形式に比較して一定の
医療レベルで制御された放出量を有する非常に改良され
た医療を、先行技術の欠点を克服する為に完成すること
である。
プソイドエフェドリン、乃至経口形式に比較して一定の
医療レベルで制御された放出量を有する非常に改良され
た医療を、先行技術の欠点を克服する為に完成すること
である。
〈発明の開示〉 本発明によれば、この目的は、抗アデイポゲニックを
皮膚へ活性物質に対して非透過性なバッキング層と、半
接着性のリザーバー層と、所望によって除去可能な保護
層とを介して放出するものであって、リザーバー層が感
圧接着性で10−90重量％のポリマー材質０−30重量％の
ソフナーと、0.1−20重量％のノルプソイドエフェドリ
ンから構成されるものであることを特徴とする皮膚経由
医薬によって驚異的に達成される。
皮膚へ活性物質に対して非透過性なバッキング層と、半
接着性のリザーバー層と、所望によって除去可能な保護
層とを介して放出するものであって、リザーバー層が感
圧接着性で10−90重量％のポリマー材質０−30重量％の
ソフナーと、0.1−20重量％のノルプソイドエフェドリ
ンから構成されるものであることを特徴とする皮膚経由
医薬によって驚異的に達成される。
この解決法は更に驚くべきであり、元来ノルプソイド
エフェドリンは毎日の投薬を行うべきものであるが、こ
れは通常の皮膚経由医薬によって採用可能な範囲での達
成は通常不可能である。
エフェドリンは毎日の投薬を行うべきものであるが、こ
れは通常の皮膚経由医薬によって採用可能な範囲での達
成は通常不可能である。
これに関連して、活性物質に対して非透過性のバッキ
ング層はフレキシブルな又はフレキシブルでない材料で
構成してもよい。製造に適した材料はポリマー箔又は金
属箔例えばアルミニウム箔でよく、これは単独で又はポ
リマー材で被覆してもよい。もしリザーバーの成分がそ
の物理的な性質から繊維製品に浸透出来ないものである
時は布片も使用可能である。好ましい実施例に於いて
は、アルミニウムを蒸着したフォイルから作った不織布
である。
ング層はフレキシブルな又はフレキシブルでない材料で
構成してもよい。製造に適した材料はポリマー箔又は金
属箔例えばアルミニウム箔でよく、これは単独で又はポ
リマー材で被覆してもよい。もしリザーバーの成分がそ
の物理的な性質から繊維製品に浸透出来ないものである
時は布片も使用可能である。好ましい実施例に於いて
は、アルミニウムを蒸着したフォイルから作った不織布
である。
リザーバー層はポリマーマトリックスと活性物質とで
構成されポリマーマトリックスはシステムの結合性を保
障している。マトリックスはベーシックポリマーと必要
に応じての普通の添加物で構成される。ベーシックポリ
マーの選択は使用する活性物質の化学的及び物理的な特
性に依存する。ポリマーの例はゴム、ゴム状合成ホモポ
リマー、コポリマー又はブロックポリマー、ポリアクリ
ル酸エステル及びそのコポリマー、ポリウレタン、及び
シリコーンである。
構成されポリマーマトリックスはシステムの結合性を保
障している。マトリックスはベーシックポリマーと必要
に応じての普通の添加物で構成される。ベーシックポリ
マーの選択は使用する活性物質の化学的及び物理的な特
性に依存する。ポリマーの例はゴム、ゴム状合成ホモポ
リマー、コポリマー又はブロックポリマー、ポリアクリ
ル酸エステル及びそのコポリマー、ポリウレタン、及び
シリコーンである。
原則として全てのポリマーは、感圧接着剤の製造に使
用されるもの、及び生理学的性質がない場合使用可能で
ある。スチレンと１、３−ジエン、ポリイソブチレン、
アクリレート及び／又はメタアクリレートのポリマーを
ベースとするブロックコポリマーから成るポリマーを使
用することが特に推賞される。特に、リニアスチレン−
イソプレンブロックコポリマーはスチレンと１、３−ジ
エンをベースとするブロックコポリマー群の中で使用さ
れる。
用されるもの、及び生理学的性質がない場合使用可能で
ある。スチレンと１、３−ジエン、ポリイソブチレン、
アクリレート及び／又はメタアクリレートのポリマーを
ベースとするブロックコポリマーから成るポリマーを使
用することが特に推賞される。特に、リニアスチレン−
イソプレンブロックコポリマーはスチレンと１、３−ジ
エンをベースとするブロックコポリマー群の中で使用さ
れる。
２−エチルヘキシルアクリレートのアクリレートコポ
リマー、酢酸ビニール、及びチタンキレートエステルを
有する又は有しないアクリル酸はアクリレートベースの
ポリマー（例えば、商品名Durotak 280−2516、及びDur
otak 280−2287、製造者:Delft National オランダ）と
して好ましい。ジメチルアミノエチルメタアクリレート
及び中性メタアクリル酸エステルをベースとするコポリ
マーはメタアクリレートとして好ましい。水酸化コロフ
ォニウムのエステルとしては、そのメチル及びグリセリ
ルエステルが特に好ましい。
リマー、酢酸ビニール、及びチタンキレートエステルを
有する又は有しないアクリル酸はアクリレートベースの
ポリマー（例えば、商品名Durotak 280−2516、及びDur
otak 280−2287、製造者:Delft National オランダ）と
して好ましい。ジメチルアミノエチルメタアクリレート
及び中性メタアクリル酸エステルをベースとするコポリ
マーはメタアクリレートとして好ましい。水酸化コロフ
ォニウムのエステルとしては、そのメチル及びグリセリ
ルエステルが特に好ましい。
可能な添加剤の種類は使用されるポリマーと活性物質
に依存する。それらの機能に応じてこれらはソフナー、
粘着性付与剤、安定剤、基剤、拡散及び浸透調節添加
剤、又はフィラーに区分可能である。適当な生理学的性
質がない物質は業界公知の所である。リザーバー層は、
皮膚に対する一定の接触が保障される様な自己接着性を
持つ。
に依存する。それらの機能に応じてこれらはソフナー、
粘着性付与剤、安定剤、基剤、拡散及び浸透調節添加
剤、又はフィラーに区分可能である。適当な生理学的性
質がない物質は業界公知の所である。リザーバー層は、
皮膚に対する一定の接触が保障される様な自己接着性を
持つ。
適当なソフナーの例はジカルボキシル酸のジエステ
ル、例えばジ−ｎ−ブチルアジペート及びトリグリセラ
イド、特にココナッツ油のカプリル酸／カプリン（capr
ylic/capric）の中級脂肪族トリグリセライドである
（例えば商品名 Myritol 318、製造者:Henkel）。さら
にソフナーとして適性のある例えばグリセリン、プロパ
ンジオール（1,2）等である。
ル、例えばジ−ｎ−ブチルアジペート及びトリグリセラ
イド、特にココナッツ油のカプリル酸／カプリン（capr
ylic/capric）の中級脂肪族トリグリセライドである
（例えば商品名 Myritol 318、製造者:Henkel）。さら
にソフナーとして適性のある例えばグリセリン、プロパ
ンジオール（1,2）等である。
リザーバー層に接着し使用の前に分離される分離可能
保護層は、例えば、シリコン処理によって分離可能であ
る限り、バッキング層の製造に使用されたのと同じ材料
から成る。そのほかの分離可能保護層としては、例え
ば、ポリテトラフルオロエチレン、トリ−テッドペーパ
ー、セロファン、塩化ポリビニルである。本発明による
積層物が使用に先立って適当な大きさに切断されるなら
ば（プラスター）、容易にプラスタから離し得る様に使
用する保護層の寸法は重なり端を持たせるべきである。
保護層は、例えば、シリコン処理によって分離可能であ
る限り、バッキング層の製造に使用されたのと同じ材料
から成る。そのほかの分離可能保護層としては、例え
ば、ポリテトラフルオロエチレン、トリ−テッドペーパ
ー、セロファン、塩化ポリビニルである。本発明による
積層物が使用に先立って適当な大きさに切断されるなら
ば（プラスター）、容易にプラスタから離し得る様に使
用する保護層の寸法は重なり端を持たせるべきである。
本発明によれば、ノルプソイドエフェトリンは抗アジ
ポゲニック（antiadipogenic）に使用されるが、これは
元来、全ての抗アジポゲニックに対して依存性の傾向が
低いからである。
ポゲニック（antiadipogenic）に使用されるが、これは
元来、全ての抗アジポゲニックに対して依存性の傾向が
低いからである。
本発明による皮膚経由治療システムは、好ましくは溶
液の形の感圧リザーバー層組成物と一緒の活性物質が均
一に混合されて活性物質の透過性の無いバッキング層に
塗布され、次に溶媒が必要に応じて除去される。引き続
いて、接着層が適当な保護層に設けられる。
液の形の感圧リザーバー層組成物と一緒の活性物質が均
一に混合されて活性物質の透過性の無いバッキング層に
塗布され、次に溶媒が必要に応じて除去される。引き続
いて、接着層が適当な保護層に設けられる。
〈実施例〉 本発明は以下に例示されるが、これに制限されるもの
ではない。
ではない。
処方−例１ 4.3gのｎ−ヘプタンと15.7gのブタノンとを混合す
る。フリーベース（free base）の4.0gのノルプソイド
エフェドリンをその中に溶解する。活性物質が完全に溶
解した後、23.5gの完全に水素化したコロフォニウム
（商品名 Foral 85、製造者:Hercules,USA）のグリセリ
ルエステルと、15.5gのリニアースチレン−ブタジエン
−スチレンブロックコポリマー（商品名 Caniflex TR11
02、製造者:Shell Chemical）と、3.9gの水素化コロフ
ォニウムのメチルステル（商品名 Hercolyn、製造者:He
rcules）と、3.1gのココナッツ油のカプリル酸／カプリ
ン酸のトリグリセライド（「中級脂肪族トリグリセライ
ド」DAB8（＝ドイツ薬局方、1978年）（商品名 Myritol
318、製造者:Henkel）とを徐々に加える。光を排除し
て、完全に溶解するまで撹拌し（約８時間）、得られた
溶液は300μｍの塗付ナイフでアルミ化シリコーン化ポ
リエチレン箔に塗布する。
る。フリーベース（free base）の4.0gのノルプソイド
エフェドリンをその中に溶解する。活性物質が完全に溶
解した後、23.5gの完全に水素化したコロフォニウム
（商品名 Foral 85、製造者:Hercules,USA）のグリセリ
ルエステルと、15.5gのリニアースチレン−ブタジエン
−スチレンブロックコポリマー（商品名 Caniflex TR11
02、製造者:Shell Chemical）と、3.9gの水素化コロフ
ォニウムのメチルステル（商品名 Hercolyn、製造者:He
rcules）と、3.1gのココナッツ油のカプリル酸／カプリ
ン酸のトリグリセライド（「中級脂肪族トリグリセライ
ド」DAB8（＝ドイツ薬局方、1978年）（商品名 Myritol
318、製造者:Henkel）とを徐々に加える。光を排除し
て、完全に溶解するまで撹拌し（約８時間）、得られた
溶液は300μｍの塗付ナイフでアルミ化シリコーン化ポ
リエチレン箔に塗布する。
50℃で乾燥チャンネル内での25分間の乾燥によって溶
媒を除去した後、15μのポリエステル箔（Firma Renker
のHostaphan箔）で接着フィルムをカバーする。夫々16c
m2及び50cm2を適当な切断工具で切断し、その端部を取
去った。試験管内放出ダイアグラムを第１図に示す。こ
れは16cm2プラスターから生理的食塩水中への放出を示
す。更に、健康なボランテイアが12時間50cm2プラスタ
ーを着用したが、これは130g/m2の単位面積当り重量の
フリーベース（Free base）、52mgのノルプソイドエフ
ェドリンを有する。この医薬の取外しの後残留含量は約
17mgと決定されたので12時間の間に約35mg/50cm2が人体
の皮膚を通って拡散したことになる。
媒を除去した後、15μのポリエステル箔（Firma Renker
のHostaphan箔）で接着フィルムをカバーする。夫々16c
m2及び50cm2を適当な切断工具で切断し、その端部を取
去った。試験管内放出ダイアグラムを第１図に示す。こ
れは16cm2プラスターから生理的食塩水中への放出を示
す。更に、健康なボランテイアが12時間50cm2プラスタ
ーを着用したが、これは130g/m2の単位面積当り重量の
フリーベース（Free base）、52mgのノルプソイドエフ
ェドリンを有する。この医薬の取外しの後残留含量は約
17mgと決定されたので12時間の間に約35mg/50cm2が人体
の皮膚を通って拡散したことになる。
即ち、治療上要求された値を超過している。
処方 例２ 25gのブタノンと15gの酢酸エチルとを混合する。10.0
gのノルプソイドエフェドリン、フリーベースをその中
に溶解する。活性物質が完全に溶解した後、完全に水素
化したコロフォニウム（colophonium）のグリセリルエ
ステル17.5gと、22.5gのリニアースチレン−ブタジエン
スチレンブロックコポリマーとを徐々に添加する。遮光
の状態でこれを完全に溶解するまで撹拌し（約８時
間）、得られた溶液は350μｍのコーテイングナイフで
アルミナイズされシリコナイズされたポリエチレン箔
（厚み:100μｍ）の上に塗布した。
gのノルプソイドエフェドリン、フリーベースをその中
に溶解する。活性物質が完全に溶解した後、完全に水素
化したコロフォニウム（colophonium）のグリセリルエ
ステル17.5gと、22.5gのリニアースチレン−ブタジエン
スチレンブロックコポリマーとを徐々に添加する。遮光
の状態でこれを完全に溶解するまで撹拌し（約８時
間）、得られた溶液は350μｍのコーテイングナイフで
アルミナイズされシリコナイズされたポリエチレン箔
（厚み:100μｍ）の上に塗布した。
溶媒を乾燥チャンネル中で25分間50℃で乾燥した後、
接着フィルムをポリエチレン箔（厚み:15μｍ）で覆
う。16cm2の寸法に適当な工具で打抜き、端部を除去す
る。生理的食塩水中で16cm2のプラスターから活性物質
の制御された放出を認めた。更に、試験管内浸透はエキ
ササイズした（exercised）マウスの皮膚で決定され
た。これは9.8mg/16cm2×24時間の量となり、ソフナー
の添加なしで例１の範囲内に収まっている。
接着フィルムをポリエチレン箔（厚み:15μｍ）で覆
う。16cm2の寸法に適当な工具で打抜き、端部を除去す
る。生理的食塩水中で16cm2のプラスターから活性物質
の制御された放出を認めた。更に、試験管内浸透はエキ
ササイズした（exercised）マウスの皮膚で決定され
た。これは9.8mg/16cm2×24時間の量となり、ソフナー
の添加なしで例１の範囲内に収まっている。
〈産業用の利用可能性〉 本発明により抗アデイポゲニックとしてノルプソイド
エフェドリン乃至経口形式に比較して一定の医薬レベル
で制御された放出量を有する従来技術の欠点を十分カバ
ーした非常に勝れた医薬を提供することが可能となっ
た。
エフェドリン乃至経口形式に比較して一定の医薬レベル
で制御された放出量を有する従来技術の欠点を十分カバ
ーした非常に勝れた医薬を提供することが可能となっ
た。
第１図及び第２図は共に本発明のプラスターの試験管内
放出試験の結果を示す。
放出試験の結果を示す。
Claims (4)
- 【請求項１】活性物質不透過のバッキング層、リザーバ
ー層、及び必要に応じて分離可能な保護層とを介する皮
膚経由の抗アディポゲニックの投与のための皮膚経由医
薬において、リザーバー層は感圧接着性であり、30〜50
重量％のスチレンと1,3−ジエンをベースとするブロッ
クコポリマーよりなる群の中から選ばれたポリマー材料
と、30重量％以下の２つ以上の水酸基をもつアルコール
又はそのエステルよりなるソフナーと、活性物質として
５〜20重量％のノルプソイドエフェドリンとからなり、
該リザーバー層の活性物質と感圧接着性の成分とが均一
な混合物であることを特徴とする皮膚への高拡散速度を
有する皮膚経由医薬。 - 【請求項２】前記ポリマー材料はリニアースチレン−イ
ソプレン−ブロックコポリマー又はリニアースチレン−
ブタジエン−ブロックコポリマーから成ることを特徴と
する請求項１記載の皮膚経由医薬。 - 【請求項３】前記ソフナーはビシナルアルコール又はそ
のエステルから成る群から選択されることを特徴とする
請求項１又は２に記載の皮膚経由医薬。 - 【請求項４】前記ソフナーは1,2−プロパンジオール又
はトリグリセライドから成ることを特徴とする請求項３
記載の皮膚経由医薬。
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