PT92650B

PT92650B - Processo para a preparacao de um sistema terapeutico transdermico contendo norpseudoefedrina como ingrediente activo

Info

Publication number: PT92650B
Application number: PT92650A
Authority: PT
Inventors: Thomas Hille
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-21
Publication date: 1995-09-12
Also published as: HU896721D0; DE3843237C2; DE58905320D1; JP2602108B2; DD290581A5; NO178784C; PL163292B1; DK651089A; ATE93147T1; EP0374725B1; YU47075B; FI95772B; NZ231909A; HUT53517A; PH25854A; KR900009063A; PT92650A; CA2006425A1; FI95772C; HU203280B

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO CONTENDO NORPSEUDOEFEDRINA COMO

INGREDIENTE ACTIVO

A invenção diz respeito a um sistema terapêutico transdérmico que compreende norpseudoefedrina como componente activo.

As anfetaminas, grupo de compostos químicos a que pertencem muitos dos fármacos anti-adipogénicos, foram já descobertas nos anos 30 mas então só foram receitadas como remédios contra a fadiga. Só mais tarde se reconheceu que estes fármacos ainda têm outro efeito terapêutico utilizável : reduzem a sensação de fome. Conseguiu-se, por meio de sínteses sistemáticas de fármacos, obter substâncias que melhoram a redução da sensação de fome, enquanto desprezam a componente de estimulação. Não obstante, os seguintes aspectos têm de ser tomados em consideração na aplicação desses fármacos anti-adipogénicos :

não podem ser combinados com certos outros medicamentos (nem com álcool) ·, a habituação e a dependência de drogas têm de ser observadas;

-2/ /

f as injecções intravenosas devem ser evitadas por causa do perigo de originarem picos de níveis de teores no sangue.

A legislação, bem como a indústria farmacêutica, tomam em consideração esses factos, por um lado requerendo que esses fármacos sejam vendidos apenas por receita médica quando no estado líquido, enquanto os remédios no estado sólido são produtos farmacêuticos OTC e, por outro lado, o facto de que, devido ao desenvolvimento de fãrmacos de libertação controlada administrados oralmente, a dosagem dos fãrmacos anti-adipogénicos pode ser reduzida, muito embora os seus níveis no sangue possam ser mantidos constantes.

Como presentemente os profissionais médicos perfilham a opinião de que a forma de administração contribui para o vício de habituação a uma substância (o nível constante do sangue é de longe mais favorável do que alterações rápidas de valores dos njl veis no sangue a intervalos de superdoses e intervalos de subdoses), é óbvio que se devem desenvolver fãrmacos de libertação controlada que criam um nível de concentração constante ainda me lhor do que os produtos por via oral são capazes de proporcionar.

Como,muito embora as formas de administração por via oral vulgares de fãrmacos de libertação controlada sejam um desenvolvimento importante da tecnologia galénica, que em condições in vitro, isto é, em sucos gástrico ou intestinal artificiais, cri. am óptimas libertações, elas não podem garantir níveis constantes no sangue visto que a ressorção da substância activa no tra-3cto gastrointestinal é consideravelmente influenciada pelo tempo de esvaziamento do estômago, que é retardado pela ingestão de alimentos em função do volume e da composição da alimentação.

Além disso, as variações do valor do pH no estômago ocorrem durante a ingestão e os gradientes eficazes de difusão diminuem devido ã mistura do suco gástrico com o quimo.

A significância das condições do pH dentro do estômago para a ressorção gástrica é sublinhada por ensaios em que o suco gástrico foi alcalinizado. Provou-se, em ensaios com animais, que, depois da alcalinização do conteúdo do estômago com NaHCO^ a pH igual a 8,0, a ressorção dentro do estômago era reduzida no caso de ácidos fracos que correspondem ao valor de pK e aumenta no

Cl caso de bases fracas. Como as anfetaminas são bases de força média (valor de pK de D-norpseudoefedrina : 8,9), o efeito da res sorção dependente do valor do pH não é realmente intenso, mas não pode ser de forma alguma desprezado.

A utilização dos chamados sistemas terapêuticos é apropria da para a criação de uma concentração de substância activa que é tão constante quanto possível; os referidos sistemas terapêuticos são definidos como um dispositivo ou uma forma de administra ção que contém um fármaco, respectivamente, que liberta continua mente um ou diversos fármacos com uma velocidade previamente determinada durante um intervalo de tempo previamente determinado num local de aplicação definido (veja-se Heilmann, Therapeutische Systeme, 4ã Edição, Enke Verlag, Estugarda, 1984, página 26).

No entanto, um sistema terapêutico oral, por exemplo, como se descreve no pedido de patente de invenção europeia EP 0 237 159, não é solução para o problema descrito antes, visto que as bases de força média se dissolvem melhor no suco gástrico acídico do que no suco gástrico neutro. Assim, a libertação torna- se dependente do valor do pH.

Na memória descritiva da patente de invenção norte-america na número US-PS 4 292 301, descreveu-se a libertação transdérmica de efedrina a partir de uma matriz polimérica não adesiva; no entanto, a efedrina apresenta apenas uma pequena eficiência como agente anti-adipogénico.

Assim, constitui um objectivo da presente invenção proporcionar norpseudoefedrina como agente anti-adipogénico ou um agen te, respectivamente, sob uma forma com a qual permite obter-se um nível de substância activa de longe muito mais constante, em contraste com a forma oral de fármacos de libertação controlada a fim de obviar os inconvenientes da técnica anterior.

De acordo com a presente invenção, este objectivo é surpre endentemente atingido por meio de um sistema terapêutico transdérmico que liberta um agente anti-adipogénico para a pele por intermédio de uma camada de revestimento que é impermeável às substâncias activas, uma camada de reserva e, opcionalmente, uma camada de protecção removível, e que se caracteriza pelo facto de a camada de reserva ser um adesivo sensível a pressão e compreender 10 a 90Z em peso de material polimérico, 0 a 30Z em

f ** peso de agente amaciador e 0,1 a 20Z em peso de norpseudoefedrina.

Esta solução é tanto mais surpreendente quanto a norpseud£ efedrina tem de ser administrada em dosagens diárias e estas nor malmente não podem ser conseguidas em valores aceitáveis por meio de sistemas terapêuticos transdérmicos.

Neste caso, a camada posterior que é impermeável às substãncias activas pode consistir num material flexível ou não flexível. As substâncias apropriadas para a sua produção são folhas de polímero ou folhas de metal, tais como folhas de alumínio, que podem ser utilizadas sozinhas ou revestidas com um substrato polimérico. Também se podem usar igualmente tecidos têxteis se os componentes da reserva, devido às suas propriedades físicas, não puderem penetrar através dos tecidos. Numa forma de realização preferida, a camada posterior é de tecido não urdido obtido a partir de uma folha vaporizada com alumínio.

A camada de reserva consiste numa matriz polimérica e na substância activa, pelo que a matriz polimérica garante a coerén cia do sistema. A matriz consiste num polímero de base e, opcionalmente, em aditivos vulgares. A escolha do polímero de base de pende das propriedades químicas e físicas da substância activa utilizada.

São exemplos de polímeros utilizados a borracha, homopolímeros sintéticos semelhantes a borracha, copolímeros ou políme-b£ ros em bloco, ésteres de ácido poliacrílico e os seus copolímeros, poli-uretanas e silicones. Em princípio, são apropriados todos os polímeros que são utilizados para a produção de adesivos sensíveis à pressão e que sejam fisiologicamente aceitáveis. Prefere-se particularmente utilizar os polímeros que consistem em copolímeros em bloco à base de estireno e de 1,3-dienos, poli, -isobutilenos, polímeros de acrilato e/ou metacrilato. De maneira particular, utilizam-se copolímeros em bloco de estireno line ar/isopreno do grupo de copolímeros em bloco com base em estireno e 1,3-dienos.

Os copolímeros de acrilato derivados de acrilato de 2-etil. -hexilo, acetato de vinilo e ácido acrílico com ou sem quelato de éster de titânio são preferidos como polímeros à base de acri lato. Copolímeros à base de metacrilatos de dimetilamino-etilo e ésteres neutros de ácido metacrílico são os preferidos como meta crilatos. Como ésteres de colofónia hidrogenado, preferem-se par ticularmente os seus ésteres de metilo e de glicerilo.

tipo de aditivos possíveis depende do polímero e da subj; tância activa utilizados. De acordo com a sua função, podem divi dir-se em amaciadores, aumentadores de pegajosidade, agentes estabilizantes, agentes veiculares, aditivos reguladores da difusão e da penetração ou cargas. As substâncias fisiologicamente aceitáveis apropriadas são conhecidas dos entendidos na matéria.

A camada de reserva tem um carácter de auto-adesividade que garante o contacto constante com a pele.

São exemplos de agentes amaciadores apropriados diésteres de ácidos dicarboxílicos, tais como adipato de di-n-butilo e tri glicéridos, particularmente triglicéridos com um comprimento de cadeia médio do ácido caprílico/cáprico do óleo de coco. Outros exemplos de amaciadores apropriados são glicerol, propanodiol-1,2, etc..

A camada de protecção removível, que está em contacto com a camada de reserva e é retirada antes da aplicação, por exemplo, consiste nos mesmos materiais que são utilizados para a produção da camada posterior, desde que sejam tornados removíveis, por exemplo por meio de tratamento com silicone. Outras camadas de protecção destacáveis são, por exemplo, feitas de papel tratado com politetrafluoroetileno, celofane, cloreto de polivinilo, etc. Se o laminado de acordo com a presente invenção for cortado em tamanhos apropriados (adesivos) antes de se aplicar a camada de protecção, as dimensões da camada de protecção a ser aplicada podem ter extremidades que se sobrepõem de modo que possam ser retirados mais facilmente do adesivo.

De acordo com a presente invenção, a norpseudoefedrina é utilizada como agente anti-adipogénico visto que possui a tendên cia mínima para originar dependência entre todos os agentes anti. -adipogénicos.

sistema terapêutico transdérmico de acordo com a presente invenção é produzido misturando homogeneamente a substância activa em conjunto com os componentes da camada de reserva sensi

-avel ã pressão, opcionalmente em solução, e revestindo-os sobre a camada posterior que é impermeável à substância activa e eliminando opcionalmente o dissolvente ou os dissolventes. Subsequentemente, a camada adesiva è recoberta com uma camada de protecção apropriada.

A invenção é esclarecida por meio dos seguintes exemplos.

EXEMPLOS

Exemplo de Preparação 1

Misturam-se 4,3 gramas de n-heptano e 15,7 gramas de butanona. Na mistura, dissolvem-se 4,0 gramas de norpseudoefedrina, sob a forma de base livre. Uma vez terminada a dissolução da substância activa, adicionam-se por porções, 23,5 gramas de um éster de glicerilo de colofónia completamente hidrogenado, 15,5 gramas de um copolímero em bloco de estireno-butadieno-estireno linear, 3,9 gramas de éster de metiio de colofónia hidrogenado e

3,1 gramas de triglicéridos do ácido caprílico/cáprico de óleo de coco (médium chain triglycerides DAB 8 - The German Pharma copeia, 1978).

Com exclusão de luz, agita-se até dissolução completa (aproximadamente oito horas) e a solução assim obtida é espalhada sobre uma folha de polietileno aluminizada e siliconizada com uma lâmina de revestimento de 300 micrómetros.

-y f

/ j

Após remoção do dissolvente por secagem a 50°C num canal de secagem, durante vinte e cinco minutos, recobre-se a película adesiva com uma folha de poliéster de 15 micrómetros. Cortam-se tamanhos de 16 e 50 centímetros quadrados, respectivamente, com uma ferramenta de corte adequada e separam-se as margens.

diagrama da libertação in vitro é representado na Figura

1. Esta figura mostra que a substância activa controlada se liberta a partir de um adesivo com 16 cm no seio de solução salina fisiológica (soro fisiológico). Além disso, um voluntário sau davel utilizou um adesivo com 50 cm durante doze horas, o qual contém 52 mg de norpseudoefedrina sob a forma de base livre, ten 2 do um peso unitário por unidade de area igual a 130 g/m . Depois da remoção do sistema, determinou-se o teor residual como sendo aproximadamente de 17 mg, de modo que aproximadamente 35 mg/50 cm se tinham difundido através da pele humana durante doze horas .

Assim, o valor terapeuticamente necessário tinha sido ultrapassado .

Exemplo de Preparação 2

Misturam-se 25 gramas de butanona e 15 gramas de acetato de etilo. Nesta mistura, dissolvem-se 10,0 gramas de norpseudoefedrina, sob a forma de base livre. Terminada a dissolução da substância activa, adicionam-se por porções 17,5 gramas de um

-ιυéster de glicerilo de colofónia completamente hidrogenado e 22,5 gramas de copolímero em bloco de estireno-butadieno-estireno linear .

Com exclusão da luz, agita-se até dissolução completa (aproximadamente oito horas) e a solução assim obtida é aplicada sobre uma folha de polietileno aluminizada e siliconizada (espe£ sura : 100 micrómetros) com uma lâmina de revestimento de 350 mi crómetros.

Depois da eliminação do dissolvente por secagem a 50°C num canal de secagem durante vinte e cinco minutos, cobre-se a película de adesivo com uma folha de polietileno (espessura : 15 mi2 crómetros). Cortam-se superfícies com a area de 16 cm com uma ferramenta de corte apropriada e separam-se es margens.

diagrama da libertação in vitro está representado na Figura 2. Verifica-se a libertação controlada da substância activa de um adesivo de 16 cm em solução salina fisiológica (soro fisio lógico). Além disso, a penetração in vitro é determinada utilizando pele de rato excisada. E igual a 9,8 mg/16 cm durante vin te e quatro horas e, assim, fica dentro da gama de Exemplo 1 sem necessidade da adição de agente amaciador.

Claims

IVI-MDICACÕES

1,- Processo para a preparação de um sistema terapêutico trandérraico para a administração de um agente antiadipogénico através da pele, caracterizado pelo facto de se combinar uma película impermeável ã substância activa, uma camada de reserva de substância activa e eventualmente uma camada protectora removível, sendo a camada de reserva constituída por um adesivo sensível à pressão e contendo 10 a 90 % em peso de material polimérico, 0 a 30 % em peso de agente amaciador e 0,1 a 20 % em peso de norpseudoefedrina.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de o material polimérico ser escolhido do grupo que consiste em copolímeros em bloco ã base de estireno e de

1,3-dienos, poliisobutilenos, polímeros à base de acrilato e/ou de metacrilato e ésteres de colofónia hidrogenada.
3.Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o material polimérico compreender copolimeros em bloco de estireno-isopreno linear.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o material polimérico compreender copolimeros em bloco de estireno-butadieno linear.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o material polimérico compreender copolimeros autoreticulantes de acrilato obtidos a partir de acrilato de 2-etil-hexilo , acetato de vinilo, ácido acrílico e éster de quelato de titãnio.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o material polimérico compreender copolimeros não auto-reticulantes de acrilato'obtidos a partir de acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de vinilo e ácido acrílico.
7.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o material polimérico, como polímero ã base de metacrilatos, compreender um copolimero de metacrilato de dimetila minoetilo e ésteres de ácido metacrílico neutros.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri-13zado pelo facto de o material polimérico, como éster do colofónia hidrogenada, compreender o seu éster metilico.
9.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri zado pelo facto de o material polimérico, como éster de colofónia hidrogenada, compreender o seu éster de glicerilo.

ΧΙΟ.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os agentes amaciadores serem escolhidos do grupo que consiste em ãlcoois e ésteres vicinais.
11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracte rizado pelo facto de, como agente amaciador, se utilizar propanodiol-1,2.

f
12.- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de, como agente amaciador, se utilizar adipato de di-n-butilo.
13.- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracte rizado pelo facto de, como agente amaciador, se utilizar triglicéridos.
14.- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de, como agente amaciador, se utilizar glicerol,