PL163292B1 - Sposób wytwarzania poprzezskórnego ukladu terapeutycznego PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania poprzezskórnego ukladu terapeutycznego do podawania srodka przeciw odtluszczeniu jako substancji czynnej na skóre, polegajacy na naniesieniu na nieprzepu- szczalna dla substancji czynnej warstwe grzbietowa przylepcowej warstwy zbiornikowej, zawie- rajacej substancje czynna i ewentualnie dajacej sie ponownie oddzielic warstwy ochronnej, znamienny tym, ze warstwe zbiornikowa, zawierajaca 10 do 90% wagowych materialu polime- rowego, przy czym jako material polimerowy stosuje sie kopolimery blokowe na bazie styrenu i 1,3-dienów, poliizobutyleny, polimery na bazie akrylanu i/albo metakrylanu, i estry uwodor- nionej kalafonii, oraz 0 do 30% wagowych plastyfikatora, przy czym jako plastyfikatory stosuje sie wicynalne alkohole i estry, i 0,1 do 20% wagowych norpseudoefedryny, rozpuszcza sie w rozpuszczalniku, nanosi na warstwe grzbietowa, usuwa rozpuszczalnik i pokrywa warstwa ochronna. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego do podawania środka przeciw otłuszczeniu jako substancji czynnej na skórę, polegający na naniesieniu na nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową przylepcowej warstwy zbiornikowej zawierającej substancję czynną i ewentualnie dającej się ponownie oddzielić warstwy ochronnej, charakteryzujący się tym, że warstwę zbiornikową, zawierającą 10 do 90% wagowych materiału polimerowego, przy czym jako materiał polimerowy stosuje się kopolimery blokowe na bazie styrenu i 1,3-dienów, poliizobutyleny, polimery na bazie akrylanu i/albo metakrylanu, i estry uwodornionej kalafonii, oraz 0 do 30% wagowych plastyfikatora, przy czym jako plastyfikatory stosuje się wicynalne alkohole i estry, oraz 0,1 do 20% wagowych norpseudoefedryny, rozpuszcza się w rozpuszczalniku, nanosi na warstwę grzbietową, usuwa rozpuszczalnik i pokrywa warstwą ochronną.

Warstwa grzbietowa, nieprzepuszczalna dla substancji czynnej, może się przy tym składać z materiału elastycznego albo nie elastycznego. Substancje, które można stosować do ich wytwarzania, stanowią folie polimerowe albo folie metalowe, jak folia aluminiowa, które stosuje się same albo powlekane polimerowym substratem. Można również stosować materiały włókiennicze nieprzepuszczalne dla składników warstwy zbiornikowej. W korzystnej postaci wykonania warstwa grzbietowa stanowi materiał wielowarstwowy, z folii pokrytej parami aluminium.

Warstwa zbiornikowa składa się z matrycy polimerowej i substancji czynnej, przy czym matryca polimerowa ma tę właściwość, że zapewnia spoistość układu. Składa się ona z polimeru podstawowego i ewentualnie zwykle stosowanych dodatków. Wybór polimeru podstawowego zależy od właściwości chemicznych i fizycznych zastosowanej substancji czynnej. Przykładami polimerów są kauczuk, kauczukopodobne, syntetyczne homopolimery, kopolimery albo polimery blokowe, estry kwasu poliakrylowego i ich kopolimery, poliuretany i silikony. Zasadniczo wchodzą w rachubę wszystkie polimery, które stosuje się przy wytwarzaniu przylepców i fizjologicznie nie budzą zastrzeżeń. Szczególnie korzystne są takie, które składają się z kopolimerów blokowych na bazie styrenu i 1,3-dienów, poliizobutylenów, polimerów na bazie akrylanu i/albo metakrylanu. Z kopolimerów blokowych na bazie styrenu i 1,3-dienów stosuje się korzystnie liniowe kopolimery blokowe styren-izopren, styren-butadien.

Jako materiał polimerowy na bazie akrylanu stosuje się korzystnie samosieciujący kopolimer akrylanowy z 2-etyIoheksyloakrylanu, octanu winylu, kwasu akrylowego i chelatowego estru tytanowego, albo nie samosieciujące kopolimery akrylanowe z 2-etyloheksyloakrylanu, octanu winylu i kwasu akrylowego.

Jako materiał polimerowy stosuje się również korzystnie polimer na bazie metakrylanów, kopolimer dwumetyloaminoetylometakrylanu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego.

Jako dodatek do materiału polimerowego stosuje się ester uwodornionej kalafonii lub jej ester metylowy. Jako dodatek do materiału polimerowego stosuje się również korzystnie ester uwodornionej kalafonii lub jej ester glicerynowy.

Jako plastyfikator stosuje się korzystnie propandiol-1,2, dwu-n-butyloadypinian, trójglicerydy albo glicerynę.

Rodzaj możliwych dodatków zależy od użytego polimeru i substancji czynnej. Według ich funkcji można je podzielić na plastyfikatory, środki nadające kleistość, stabilizatory, nośniki, dodatki regulujące dyfuzję i penetrację albo napełniacze. Fizjologicznie nie budzące zastrzeżeń substancje wchodzące tutaj w rachubę są znane specjalistom. Warstwa zbiornikowa ma taką kleistość własną, że zapewniony jest ciągły kontakt ze skórą.

Przykłady odpowiednich plastyfikatorów stanowią dwuestry kwasów dwukarboksylowych, np. dwu-n-butyloadypinian jak również trójglicerydy, w szczególności średniołańcuchowe trójglicerydy kwasu oktanowego/dekanowego oleju kokosowego. Dalsze przykłady odpowiedniego plastyfikatora stanowią gliceryna, propandiol (1, 2) i inne.

Dająca się oddzielić warstwa ochronna, która styka się z warstwą zbiornikową i przed zastosowaniem zostaje usunięta, składa się np. z tych samych materiałów, jakie są używane do wytwarzania warstwy grzbietowej, pod warunkiem, że uczyni się ją zdolną do oddzielenia, jak np. przez obróbkę silikonową. Inne materiały dające się stosować jako warstwa ochronna stanowią np. politetrafluoroetylen, poddany obróbce papier, celofan, polichlorek winylu i podobne. Jeśli układ terapeutyczny wytwarzany sposobem według wynalazku przed nanoszeniem warstwy ochronnej dzieli się na formaty odpowiednie do terapii (plastry), to nanoszone potem formaty warstwy ochronnej mogą mieć wystający brzeg, za pomocą którego można je łatwiej zdjąć z plastra.

Jako środek przeciw otłuszczeniu stosuje się w sposobie według wynalazku norpseudoefedrynę, ponieważ ma ona ze wszystkich środków przeciw otłuszczeniu najmniejszy potencjał zależności.

163 292

Wynalazek wyjaśniają następujące przykłady.

Przykład receptury I.

4,3 g n-heptanu i 15,7 g butanonu miesza się ze sobą i rozpuszcza się w nich 4,0 g norpseudoefedryny, wolnej zasady. Po całkowitym rozpuszczeniu substancji czynnej dodaje się porcjami 23,5 g estru glicerynowego całkowicie uwodornionej kalafonii, 15,5 g liniowego kopolimeru blokowego styren-butadien-styren, 3,9 g estru metylowego uwodornionej kalafonii i 3,1 g trójglicerydów kwasu otanowego/dekanowego oleju kokosowego („Mittelkettige Triglyceride DAB8). Przy wyłączeniu światła miesza się aż do całkowitego rozpuszczenia (około 8 godzin) i powleka otrzymany roztwór za pomocą rakli 300//m na aluminiową i silikonowaną folię polietylenową.

Po usunięciu rozpuszczalnika przez 25 - minutowe suszenie w temperaturze 50°C w kanale suszarniczym, pokrywa się błonę klejową folią poliestrową 15pm. Za pomocą odpowiednich narzędzi tnących wycina się powierzchnie 16 cm² lub 50 cm² i usuwa brzegi przez wyprofilowanie. Wykres wydzielania in vitro jest przedstawiony na fig. 1 (norpseudoefedryna). Przedstawia on kontrolowane wydzielanie substancji czynnej z plastra 16cm2 w fizjologicznym roztworze soli kuchennej. Oprócz tego zdrowy ochotnik nosił plaster 50cm2 w ciągu 12 godzin, który przy gramaturze 130g/m2 zawiera 52 mg norpseudoefedryny, wolnej zasady. Po usunięciu układu oznaczono jej zawartość resztkową, wynoszącą około 17 mg tak, że w czasie 12 godzin przedyfundowało około 350 mg/50cm² przez ludzką skórę.

W ten sposób terapeutycznie żądana wartość jest jeszcze przewyższona.

Przykład receptury II.

Miesza się 25 g butanonu i 15 g octanu etylu, i rozpuszcza się w nich 10,0 g norpseudoefedryny, wolnej zasady. Po całkowitym rozpuszczeniu substancji czynnej dodaje się porcjami 17,5 g estru glicerynowego całkowicie uwodornionej kalafonii i 22,5 g liniowego kopolimeru blokowego styren-butadien-styren. Przy wyłączeniu światła miesza się aż do całkowitego rozpuszczenia (około osiem godzin) i powleka otrzymany roztwór za pomocą rakli 350μιη na aluminiowaną i silikonowaną folię polietylenową (grubość: ΙΟΟμηι).

Po usunięciu rozpuszczalnika przez 25 - minutowe suszenie w temperaturze 50°C w kanale suszarniczym pokrywa się błonę klejową folią (grubość: 15μιη). Za pomocą odpowiednich narzędzi tnących wykrawa się powierzchnie 16 cm2 i usuwa brzegi przez wyprofilowanie. Krzywa wydzielania in vitro jest przedstawiona na fig. 2 (norpseudoefedryna). Wykazuje ona kontrolowane wydzielanie substancji czynnej z plastra 16 cm2 w fizjologicznym roztworze soli kuchennej. Oprócz tego oznaczono penetrację in vitro na wyciętej skórze mysiej. Wynosi ona 9,8 mg/16cm2 X 24 h i mieści się tym samym, bez dodatku plastyfikatora, w rzędzie wielkości przykładu receptury I.

163 292

Fig 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patent owe

   1. Sposób wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego do podawania środka przeciw odtłuszczeniu jako substancji czynnej na skórę, polegający na naniesieniu na nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową przylepcowej warstwy zbiornikowej zawierającej substancję czynną i ewentualnie dającej się ponownie oddzielić warstwy ochronnej, znamienny tym, że warstwę zbiornikową, zawierającą 10 do 90% wagowych materiału polimerowego, przy czym jako materiał polimerowy stosuje się kopolimery blokowe na bazie styrenu i 1,3-dienów, poliizobutyleny, polimery na bazie akrylanu i/albo metakrylanu, i estry uwodornionej kalafonii, oraz 0 do 30% wagowych plastyfikatora, przy czym jako plastyfikatory stosuje się wicynalne alkohole i estry, i 0,1 do 20% wagowych norpseudoefedryny, rozpuszcza się w rozpuszczalniku, nanosi na warstwę grzbietową, usuwa rozpuszczalnik i pokrywa warstwą ochronną.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako materiał polimerowy stosuje się liniowy kopolimer blokowy styren-izopren.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako materiał polimerowy stosuje się liniowy kopolimer blokowy styren-butadien.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako materiał polimerowy stosuje się samosieciujący kopolimer akrylanowy z 2-etyloheksyloakrylanu, octanu winylu, kwasu akrylowego i chelatowego estru tytanowego.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako materiał polimerowy stosuje się nie samosieciujące kopolimery akrylanowe z etyloheksyloakrylanu, octanu winylu i kwasu akrylowego.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako materiał polimerowy stosuje się polimer na bazie metakrylanów, kopolimer dwumetyloaminoetylometakrylanu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako dalszy dodatek do materiału polimerowego jako ester uwodornionej kalafonii stosuje się jej ester metylowy.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako dalszy dodatek do materiału polimerowego jako ester uwodornionej kalafonii stosuje się jej ester glicerynowy.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako plastyfikator stosuje się propandiol-1,2.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako plastyfikator stosuje się dwu-nbutyloadypinian.
11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako plastyfikator stosuje się trójglicerydy.
12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako plastyfikator stosuje się glicerynę.

    Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowego poprzezskórnego układu terapeutycznego, który jako składnik czynny zawiera norpseudoefedrynę.

    Amfetaminy, grupa chemiczna, do której należy wiele środków przeciw otłuszczeniu, zostały odkryte już w latach 30, najpierw jednak były zalecane jako środki przeciw zmęczeniu. Dopiero później rozpoznano, że te substancje lecznicze mają jeden terapeutyczny efekt użytkowy, redukują uczucie głodu. Przez ukierunkowaną syntezę substancji leczniczej udało się opracować substancje, przy których redukcja uczucia głodu przechodzi na pierwszy plan, podczas gdy składnik stymulujący przesuwa się na dalszy plan. Jednakże przy zastosowaniach tego rodzaju środków przeciw otłuszczeniu trzeba uwzględnić następujące punkty widzenia:.

    — Nie mogą one być łączone z określonymi innymi lekami (i nie z alkoholem).

    — Należy zwracać uwagę na rozwijanie przyzwyczajenia i niebezpieczeństwo nałogu.

    163 292 3 — Należy unikać iniekcji dożylnych z powodu niebezpieczeństwa wprowadzenia szczytów poziomu we krwi.

    Ustawodawcy i przemysł farmaceutyczny biorąc to pod uwagę, ustalili, że po pierwsze ciekłe postaci leków podlegają obowiązkowi stosowania recept, podczas gdy ich postaci stałe należą do sektora OTC, po wtóre przez rozwój doustnych postaci o przedłużonym działaniu można obniżyć dozowanie środków przeciw otyłości, a ich poziom we krwi może być jednak utrzymany na wartości stałej. Ponieważ wśród medyków w ostatnim czasie reprezentowana jest teza, że do potencjału nałogu substancji czynnej przyczynia się postać leku (stały poziom we krwi jest znacznie korzystniejszy niż szybka zmiana szczytów poziomu we krwi z przedawkowaniem do przedziałów czasowych z niedoborem zasilania). Celowe jest rozwijanie takich postaci leków, które wytwarzają jeszcze lepiej niż doustne postaci o przedłużonym działaniu stałe plateau stężenia. Bowiem chociaż powszechnie używane doustne postaci o przedłużonym działaniu są mistrzowskimi osiągnięciami galenowo-technologicznymi, które w warunkach in vitro, to znaczy w sztucznym soku żołądkowym lub jelitowym wytwarzają optymalne profile wydzielania, nie mogą one jednak gwarantować stałego poziomu we krwi, ponieważ na farmakoresorpcję z przewodu żołądkowo-jelitowego wpływa decydująco czas opróżniania żołądka, który przy pobieraniu pożywienia zostaje opóźniony w zależności od objętości i od składu żywności. Oprócz tego przy pobieraniu pokarmu dochodzi do przesunięć wartości pH w żołądku i przez wymieszanie soku żołądkowego z miazgą pokarmową do zmniejszenia gradientów czynnych w dyfuzji. Znaczenie wartości pH w żołądku dla resorpcji gastralnej podkreślają również badania, w których sok żołądkowy został zalkalizowany. Jak wykazano w doświadczeniach ze zwierzętami, po zalkalizowaniu zawartości żołądka za pomocą NaHCO3 do pH = 8,0, resorpcja z żołądka przy słabych kwasach zostaje zredukowana odpowiednio do wartości pKa a przy słabych zasadach zostaje podwyższona. Ponieważ amfetaminy są średniosilnymi zasadami (wartość pKa D-norpseudoefedryny = 8,9), efekt resorpcji zależnej od wartości pH nie jest wprawdzie silnie wyraźny, jednak w żadnym razie nie można o nim zapominać.

    Do wytworzenia możliwie stałego stężenia substancji czynnej przydatne jest zastosowanie tak zwanych układów terapeutycznych, które są zdefiniowane jako zawierający substancję leczniczą układ, który oddaje substancję leczniczą albo kilka substancji leczniczych w z góry określonym tempie w sposób ciągły w ciągu ustalonego czasu do ustalonego miejsca zastosowania (patrz Heilmann, „Therapeutische Systeme, 4 wydanie, Enke Verlag, Stuttgart 1984, str. 26). Doustny terapeutyczny układ, jak np. opisano w opisie patentowym EP 0 237 159, nie jest jednak rozwiązaniem przedstawionego problemu, ponieważ średniosilne zasady rozpuszczają się lepiej w kwaśnym soku żołądkowym niż w obojętnym. Przez to wydzielanie jest zależne od wartości pH.

    W opisie patentowym US nr 4 292 301 opisano już poprzezskórne wprowadzanie efedryny z nieprzylepnej matrycy polimerowej, jednak efedryna ma tylko słabe działanie jako środek przeciw otłuszczeniu.

    Zadaniem wynalazku jest dlatego dostarczenie norpseudoefedryny jako środka przeciw otłuszczeniu w postaci, której w porównaniu z doustną postacią o przedłużonym działaniu osiąga się znacznie polepszony, stały poziom substancji czynnej.

    Zadanie to według wynalazku rozwiązano w nieoczekiwany sposób tak, że wytwarza się poprzezskorny układ terapeutyczny do wprowadzania środka przeciw otłuszczeniu poprzez skórę, składający się z nieprzepuszczalnej dla substancji czynnej warstwy grzbietowej, warstwy zbiornikowej i ewentualnie dającej się ponownie oddzielić warstwy ochronnej, przy czym warstwa zbiornikowa jest przylepcowa i zawiera materiał polimerowy, plastyfikator i norpseudoefedrynę.