PL162690B1

PL162690B1 - nikiem czynnym PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL162690B1
Application number: PL28294989A
Authority: PL
Inventors: Thomas Dr Hille; Hans-Rainer Dr Hoffmann; Hans-Joachim Dr Huber; Axel Dr Knoch; Gerhard Dr Schneider; Fritz Dr Stanislaus
Original assignee: Klinge Co Chem Pharm Fab; Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-22
Publication date: 1993-12-31
Also published as: YU240789A; UA18868A; CN1045355A; KR950015058B1; GEP19960440B; CA2006404C; IL92680A; US5089267A; CS277066B6; EP0376067A3; EP0376067A2; FI95775B; AU614209B2; NO895171L; DD290580A5; ZA899878B; MY104491A; PT92652A; DE3843239C1; NZ231907A

Abstract

1. Sposób wytwarzania poprzezskórnego ukladu terapeutycznego z fizostygmina jako skladnikiem czynnym, polegajacy na naniesieniu na nieprzepuszczalna dla substancji czynnej warstwe grzbietowa, przylepcowej warstwy zbiornikowej zawierajacej substancje czynna i ewentualnie dajacej sie ponownie oddzielac warstwy ochronnej, znamienny tym, ze mase warstwy zbiornikowej zawierajaca 10-90% wagowych materialu polimerowego takiego jak polimery blokowe na bazie styrenu i 1,3-dienów, poliizobutyleny, polimery na bazie akrylanu i/lub metakrylanu i estry uwodornionej kalafonii oraz 0- 30% wagowych plastyfikatora na bazie weglowodorów i/albo estrów lacznie z fizostygmina rozpuszcza sie w niskowrzacym rozpuszczalniku, który umozliwia suszenie do maksymalnej wilgoci resztkowej ponizej 0,4% wagowych, przy czym ewentualnie stosuje sie mieszanine rozpuszczalników zlozona z butanolu i n-heptanu i nanosi na nieprzepuszczalna dla substancji czynnej warstwe grzbieto- wa, po czym usuwa sie rozpuszczalnik i pokrywa warstwa ochronna. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego z fizostygminą, polegający na naniesieniu na nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwą grzbietową, przylepcowej warstwy zbiornikowej zawierającej substancję czynną i ewentualnie dającej się ponownie oddzielić warstwy ochronnej, charakteryzujący się tym, że masę warstwy zbiornikowej, zawierającą 10-90% wagowych materiału polimerowego takiego jak polimery blokowe na bazie styrenu i 1,3-dienów, poliizobutylny, polimery na bazie akrylanu i/lub metakrylanu i estry uwodornionej kalafonii oraz 0-30% wagowych plastyfikatora na bazie węglowodorów i/albo estrów łącznie z fizostygminą rozpuszcza się w niskowrzącym rozpuszczalniku, który umożliwia suszenie do maksymalnej wilgoci resztkowej poniżej 0,4% wagowych, przy czym ewentualnie stosuje się mieszaniną rozpuszczalników złożoną z butanonu i n-heptanu, i nanosi na nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową, po czym usuwa się rozpuszczalnik i pokrywa warstwą ochronną.

Nieprzepuszczalna dla substancji czynnej warstwa grzbietowa może się składać z materiału elastycznego albo nie elastycznego. Substancje, które można stosować do ich wytwarzania, stanowią folie polimerowe albo folie metalowe, jak folia aluminiowa, które można stosować same albo powleczone substraten polimerowym. Można również stosować włókninę. W korzystnej postaci wykonania warstwę grzbietową stanowi materiał wielowarstwowy, z folii pokrytej parami aluminium.

Warstawa zbiornikowa składa się z matrycy polimerowej i substancji czynnej, przy czym matryca polimerowa ma właściwość zapewniania spoistości układu. Składa się ona z polimeru

162 690 chelatowym estrem tytanowym sie kopolimery na bazie Jako estry metylowy i i n-heptanu, temperatura podstawowego i ewentualnie zwykłych dodatków. Wybór polimeru podstawowego zależy od właściwości chemicznych i fizycznych fizostygminy. Przykładowo można stosować kauczuk, tworzywa kauczokopodobne, syntetyczne homopolimery, kopolimery albo polimery blokowe, estry kwasu poliakrylowego albo ich kopolimery. Zasadniczo wchodzą w rachubę wszystkie polimery, które są stosowane przy wytwarzaniu przylepców, są fizjologicznie obojętne i nie rozkładają fizostygminy. Szczególnie korzystne są kopolimery blokowe na bazie styrenu i 1,3-dienów. poliizobutyleny albo polimery na bazie akrylanu i/albo metakrylanu. Z kopolimerów blokowych styrenu i 1,3-dienów korzystnie stosuje sie liniowe kopolimery blokowa styren-izopren-styren, styren-butadien-styren.

Jako polimery na bazie akrylanu korzystne są kopolimery akrylanowe z 2-etyloheksyloakrylanu, octanu winylu i kwasu akrylowego z lub bez niego. Jako metakrylany korzystnie stosuje dwumetyloaminoetylometakrylanu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego. uwodornionej kalafonii stosuje sie korzystnie w szczególności jej ester glicerynowy.

Rodzaj możliwych dodatków zależy od zastosowanego polimeru i substancji czynnej. Według ich funkcji można je podzielić na plastyfikatory, środki nadające kleistość, stabilizatory, nośniki, dodatki regulujące dyfuzje i penetracje albo napełniacze. Substancje te powinny być obojętne pod względem fizjologicznym. Warstwa zbiornikowa ma taką kleistość własną, że jest zapewniony ciągły kontakt ze skórą.

Przykładami odpowiednich plastyfikatorów są dwuestry kwasu dwukarboksylowego, np. dwu-n-butyloadypinian jak również trójglicerydy, w szczególności średniołańcuchowe trójglicerydy kwasu oktanowego/dekanowego oleju kokosowego, a także izopropylomirystynian, dwuoktylocykloheksan i inne.

Dająca sie oddzielić warstwa ochronna, która styka sie z warstwą zbiornikową, i przed zastosowaniem zostaje usunięta, zrobiona jest z tych samych materiałów, jakie są stosowane do wytwarzania warstwy grzbietowej, pod warunkiem, ze zostaną uczynione zdolnymi do oddzielenia, jak np. przez obróbkę silikonową. Innymi materiałami są politetrafluoroetylen, poddany obróbce papier, celofan, polichlorek winylu i podobne. Jeśli układ terapeutyczny przed naniesieniem warstwy ochronnej podzieli się na formaty dostosowane do terapii (plastry), to nanoszone następnie formaty warstwy ochronnej mogą mieć wystający brzeg, za pomocą którego można je łatwiej ściągnąć z plastra.

Do trwałości substancji czynnej decydujące jest to, ze zastooowane ppoimery, żywice i plastyfikatory nie zawierają ani wolnych grup hydroksylowych ani poliztokswlnlwch, ponieważ substancja czynna, która występuje w stanie rozpuszczonym, rnnazee ullełaby hydrolizie. Dlatego wybrano żywice i plastyfikatory z klasy związków, jakimi są estry.

Dla trwałości substancji czynnej decydujący jest również wybór rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, jeśli oddziaływują one przed suszeniem w ciągu godzin na fizostygminę. Zawartość potrzebnego ewentualnie do stłumienia tworzenia pęcherzyków wyżej wrzącego rozpuszczalnika musi być nieznaczna. Osiąga się to w niniejszym wynalazku w przypadku przykładów I, II i III przez zastosowanie mieszaniny złożonej z butanonu mieszaninę azeotropową (stosunek butanon : n-hnptan 70:30, teaepratura wrzenia butanonu: 79,6°C, temperatura wrzenia n-hnptanu: 98,5°C). Osiąga sie wtedy maksymalną wilgotność resztkową mniejszą niż 0,4%.

Ponieważ prliakrwianw nie mają skłonności do tworzenia pęcherzyków, takie postępowanie nie było potrzebne w przypadku przykładów IV i V.

Wynalazek wyjaśniają następujące przykłady.

Przykład I. 20 g n-heptanu i 80 g antwirntwlrkntrnu poddaje się wymieszaniu.

W 90 g tej mieszaniny rozpuszcza się 7,2 g fizostygminy, wolnej zasady- Po całkowitym rozpuszczeniu substancji czynnej dodaje się porcjami 40 g estru glicerynowego całkowicie uwodornionej kalafonii i porcjami 40,0 g liniowego kopolimeru blokowego styren-iz^ien-styren oraz 5,6g trójgiicnrwdów kwasów rktanrwzgo/dzkanrwzgr oleju kokosowego (Mittzlkzttigz Triglwceridn. DAB8). Z wyłączeniem światła miesza się w temperaturze które tworzą wrzenia: 77°C;

O_

162 690 pokojowej w ciągu 8 godzin aż do całkowitego rozpuszczenia i powleka otrzymany roztwór za pomocą rakli 250 yum na aluminiowaną i silikonowaną folie polietylenową.

Po usunięciu rozpuszczalnika przez 25 minutowe suszenie w temperaturze 50°C pokrywa się błonę klejącą folią poliestrową 15 w. Za pomocą odpowiednich narzędzi tnących wycina 2 ' się powierzchnie 16 cm i usuwa brzegi przez wyprofilowanie. Wykresy wydzielania przykładu receptury I są przedstawione na fig. 1 (wydzielanie in vitro) i fig. 2 (wydzielanie in vitro na modelu skóry mysiej). Wykresy pokazują kontrolowane wydzielanie substancji czynnej zarówno do fizjologicznego roztworu soli kuchennej jak również przez wyciętą skórę gryzoni. Przy tym krzywa na fig. 1, której linia nie jest przerywana, pochodzi z wydzieleń in vitro przez wzorce, które zostały zbadane bezpośrednio po ich sporządzeniu. Krzywą przerywaną otrzymano przez wydzielanie przez wzorce po trzymiesięcznym składowaniu w temperaturze pokojowej. Ponieważ obydwie krzywe w przybliżeniu się pokrywają, można zademonstrować wyraziście wyżej wymienioną trwałość. Fig. 2 pokazuje, że szybkość penetracji wzorców, które zostały zbadane bezpośrednio po sporządzeniu lub po trzymiesięcznym składowaniu, są również w przybliżeniu jednakowe.

Trwałość substancji czynnej w układzie została jednak wykazana jeszcze również przez oznaczenia zawartości bezpośrednio po sporządzeniu lub po trzymiesięcznym składowaniu. Przy tym nie było można wykryć ani znanych z literatury produktów rozkładu ezeroliny i rubrezeryny ani innych dotychczas nie opisanych. W tym celu zastosowano następującą metodę.

Przygotowanie próbek: 1 plaster z folią pokrywającą dzieli się za pomocą nożyczek na cztery części, usuwa się folie pokrywającą i razem z częściami plastra wytrząsa się w ciągu co najmniej 2 godzin w zamykanym, chronionym przed światłem pojemniku szklanym z 50,0 mi czterowodorofuranu (p.a.), poddaje działaniu ultradźwięków w ciągu 10 minut i następnie odwirowuje. Rozcieńczano dla HPLC za pomocą metanolu i ponowne odwirowanie. Następnie oznacza się zawartość fizostygminy w odcieku metodą HPLC.

Przykład II. postępuje się jak w przykładzie I z tą różnicą, że zamiast 5,6c trójglicerydów kwasów oktanowego/dekanowego stosuje się 3,2 g dwu-n-butyloadypzniani., Wykresy wydzielania przykładu II są przedstawione na fig. 3 (wydzielanie in vitro) i fig.

(wydzielanie in vitro na modelu skóry mysiej). Wykresy pokazują kontrolowane wydzielanie substancji czynnej zarówno do fizjologicznego rozwoju soli kuchennej jak również przez wyciętą skórę gryzoni. Jak w przykładzie I krzywa pokazuje linią ciągłą wydzielanie wzorców bezpośrednio po sporządzeniu. Krzywa przerywana pochodzi z wydzieleń wzorców, które były składowane w ciągu trzech miesięcy w temperaturze pokojowej. Również w przypadku tych wzorców krzywe prawie się pokrywają, tak że również w tym przykładzie otrzymano trwałe plastry.

Jak w przykładzie I oznaczono również zawartość fizostygminy, przy czym nie było można wykazać żadnego produktu rozkładu po trzymiesięcznym składowaniu.

Przykład III. 2,0 g fizostygminy, wolnej zasady, odważa się do kolby. Mieszając dodaje się 25 g 60%-go roztworu estru glicerynowego kalafonii w butanonie i 25g 40%-go roztworu kopolimeru blokowego styren-butadien, w mieszaninie złożonej z n-heptanu i butanonu w stosunku 1:2. Po dokładnym wymieszaniu dodaje się jeszcze 2,5 g estru metylowego uwodornionej kalafonii i 1,95 g trójglicerydu kwasów oktanowego/dekanowego. Dalej postępuje się jak opisano w przykładzie I, wykresy wydzielania są przedstawione na fig. 5 (^wydzielanie in vitro) i fig. 6 ((^ózielanie in vitro na modelu skóry mysiej). Wykresy pokazują kontrolowane wydzielanie substancji czynnej zarówno do fizjologicznego roztworu soli kuchennej jak również przez wyciętą skórę gryzoni.

Jak w przykładzie I i II krzywa o linii ciągłej pokazuje wydzielanie wzorców bezpośrednio po sporządzeniu. Inaczej jednak niż w poprzednio przedstawionych wzorcach oznaczono wydzielanie nie tylko po trzymiesięcznym, lecz po sześciomiesięcznym składowaniu. Wszystkie trzy krzywe znów w przybliżeniu się pokrywają, tak że również po półrocznym czasie składowania osiąga się takie samo wydzielanie, jak bezpośrednio po sporządzeniu. Jak w przykładach I i II nie było można wykazać metodą HPLC żadnego produktu rozkładu po sześciomiesięcznym składowaniu.

162 690

Przykład IV. 8,5 g fizostygminy, wolnej zasady, rozpuszcza się razem z 21,3g kationowego kopolimeru na bazie dwumetyloaminoetylometakrylanu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego w 21,4 g octanu etylu. Mieszając dodaje się 8,5 g trójglicerydów kwasów oktanowego/dekanowego, i 68,3 g nie samosieciującego kopolimeru akrylanowego z ,’~etylohcksyloakrylanu, octanu winylu i kwasu akrylowego (50%-wy w octaniu etylu). Po najwyżej półgodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej masa klejąca jest jednorodna. Dalej postępuje się jak opisano w przykładzie I. Dane wydzielania są przedstawione na fig.

(wydzielanie in vitro) i fig. 8 ((wydzielanie in vitro na modelu skóry mysiej). Wykresy pokazują kontrolowane wydzielanie substancji czynnej zarówno do fizjologicznego roztworu soli kuchennej jak również przez wyciętą skórę gryzoni.

Jak w poprzednich przykładach krzywa pokazuje linią cigijłą wydzielanie wzorróó bezpośrednio po sporządzeniu. Inaczej jednak niż w poprzednich wzorcach oznaczono wydzielanie nie tylko po trzymiesięcznym, lecz również po sieściomieseęcindo składowaniu. Wszystkie trzy krzywe znów w przybliżeniu się pokrywają, tak że również po półrocznym czasie składowania o^iąg ssi taai^ samo wwdzielanie, jaa ^z^redni^ o° sporząłzoeie. Jjk w poprzednich przykładach nie było można za pomocą opisanej w przykładzie I metody HPLC (cieczowej chromatografii wysokociśnieniowej) zarejestrować żadnego produktu rozkładu po sześciomiesięcznym składowaniu.

Przykład V. Postępuje się jak opisano w przykładzie IV z tą różnicą, że kopolimer mkrylowmid jest rozpuszczony nie 50%-wo, lecz 40%-wo w mieszaninie i Ł,rρι.azczmlneków (octan etylu : etanol : heptan : metanol 64:25: 9:2) i zawiera środek sieciujący. Wykresy wydzielania są przedstawione na fig. 9 ((wydzielanie in vitrn) i fig.

((wydzielanie in vetrr na modelu skóry mysiej).

Jak w poprzednich przykładach krzywa pokazuje za pomocą aenie ciągłej wydzielanie wzorców bezpośrednio po sporządzeniu. Inaczej jednak niz w poprzednich wzorcach oznaczono wydzielanie nie tylko po trzymiesięcznym, lecz również po sześciomiesięcznym składowaniu, wszystkie trzy krzywe znów pokrywają się w przybliżeniu, tak ze również po półrocznym czasie ..:\lmdrwaiia osiąga się takie samo wydzielanie jak bezpośrednio po sporządzeniu.

Należy Jalaoze zomnnczyć w ppzzpadku pzzokładu V, że fizostygmiaJ jetJ wpaywOele narażona na działanie rozpuszczalnika, mianowicie etanolu, który może tę substancję czynną rozszczepiać hydroaiaycinie (Pfeifer, S.; Behnsen, G. i Ktihn., L. PŁa^azie 27, 639, 1972); decydujące jest jednak to, że rddiealdy^Γuae on tylko krótko i z wyłączeniem światła, ponieważ zastępuje on po wygładzeniu usunięty całkowicie przez chronione suszenie. Z juz przedstawionych powodów ani polimer podstawowy, ani kalafonia utwardzana albo plastyfikator :ie atakują substancji czynnej.

162 690

Fig. 10

wartości początkowe wartości 3 miesęczne wartości 6 miesięczne

Fig 9

162 690

wartości początkcwe wartości 3 miesięczne Fig 8

000 200 400 800 8001000120014001800WO 20002200 2400 wartości początkowe wartości 3 miesięczne wartości 6 miesięczne

Fig 7

162 690

wartość początkowa

Fig 6

wartośa początkowe wartości 3 miesięczne wartości 6 miesięczne

Fig 5

162 690

wartości początkowe wartości 3 miesięczne

Fig. ó

wartości początkowe wartości 3 miesięczne

Fig 3

162 690

wartości początkowe wartości 3 miesięczne Fig. 2 [mq/6cm -2]

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł wartości początkcwe wartości 3 miesięczne

Fig 1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego z Fizostygminą jako składnikiem czynnym, polegający na naniesieniu na nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwą grzbietową, przylepcowej warstwy zbiornikowej zawierającej substancję czynną i ewentualnie dającej się ponownie oddzielić warstwy ochronnej, znamienny tym, że masę warstwy zbiornikowej zawierającą 10-90% wagowych materiału polimerowego takiego jak polimery blokowe na bazie styrenu i 1,3-dienów, poliizobutylen^, polimery na bazie akrylanu /albo metakrylanu i estry uwodornionej kalafonii oraz 0-30% wagowych plastyfikatora na bazie węglowodorów i/albo estrów łącznie z Fizostygminą rozpuszcza się w niskowrzącym rozpuszczalniku, który umożliwia suszenie do maksymalnej wilgoci resztkowej poniżej 0,4% wagowych, przy czym ewentualnie stosuje się mieszaninę rozpuszczalników złożoną z butnnozu i n-heptanu,i nanosi na nieprzepuszczalną dla substancji warstwę grzbietową, po czym usuwa się rozpuszczalnik i pokrywa warstwą ochronną.
2. Sposób według zasrrz. 1, znamienn y tym, że stuje je sSę materiał polimerowy zawierający liniowy kopolimer styren-izopren-styren.
3. Sposób według zastrz. 1,znamienny tym, że stosuje polimerowy rnwierający liniowy kopolimer blokowy styren-butadien-styren.
4. Sposób według zast,. , znamienny ty, . polimerowy zawierający snmosieciujący polimer nkrylnnswy z winylu, kwasu akrylowego i chelatswego estru tytanowego.
5. Sossób według zaztsz, 1 . . n a !z Z e ii t y ż t rn, się ma teriał że stosuje się materiał

2-etylsheksylonkrylanu, octnnu kopolimer akrylanswy r stosuje się materiał 2-etylsheksyloakry.lanu, stosuje się materiał t m m. Ej jaSż mateiZaż polMmesoyy polimerowy zawierający niesamosieciujący octanu winylu i kwasu akrylowego.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pslimerswy zawierający kspslimer na bnzie dwuMetylsaminoetylsmetakrylanu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego.
7. Sposób według zte^. . 1, znamienn. stosuje się ester metylowy uwodornionej knlnFozii.

8. Sposób wtdług zastez. 1,znamienny ty m. że jnko Mzteelzł polimerowy stosuje się tsttr glicerynowy uwodornionej kzlnFsnii. 9. Sposób otdług znstrz. 1,znamienny ty m, że w wnestwit zbisezlkowtj jnko plastyFikntoe stosuje się dwusktylscyklsheksan. 10. Ssostb według zasez.. 1, znamienny ty m . że w warstwie zbiornkSoEjj jnko plastyfikator stosuje się dou-n-butylszdyplninn. 11. Ssostó według zast^. , .znamienny ty m , że w warstwie zbiornikOEjj jako plastyfikator stosuje się ttójglicerydy. 12. Ss°stó .edług zastr.. 1, znamienny ty że w warstwie zbiorniSoEjj

jaks plastyfikator stssujt się izopespylomleystynian.

Wynalzztk dotyczy spsssbu wytwarzania poprztzskóeztgs układu ttezptutyczztgo, któey jzko składnik czynny zzoltez Fizostygminę.

Zastosowanie Fizostygminy do ltczenia choroby Alzheimetz jtst spisznt o literaturze, pezy czym skuteczność substancji jtst eóżzit oceziznz przez różnych autorów. Pozieozż alkaloid ma oysski Fiest pnss eFFtct (eFtkt pierwszego przejścia) - biodyspozycyjnsść Fizostygminy po podaniu doustnym wynosi 5% - sdMiezze wyniki tezebz wytłumaczyć wariantami nplikncji.

162 690

W opisie patentowym DE-OS nr 3 528 979 opisano preparat, który obok fizostygminy zawiera kwas karboksylowy o średniej długości łańcucha; ten preparat może być naniesiony na bandaż lub tampon, który zostaje przymocowany za pomocą opatrunku.

Kwasy karboksylowe są określone jako skuteczne vehiculum transportowe dla wprowadzania lekarstwa przez skórę, które inaczej nie mogłoby przejść przez barierę skóry.

W opisie patentowym DE nr 3 606 892 opisano przedłużone działanie fizostygminy i innych substancji czynnych, która może następować poprzezskórnie. Nie ujawniono specjalnego preparatu, wskazano raczej na już opisany preparat (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 921 363).

rozpuszczalnika lub mieszaniny

Obok tylko niejasnych wywodów dotyczących poprzezskórnych układów terapeutycznych w żadnym z obydwóch wyżej wymienionych opisów wyłożeniowych nie zajmowano się niestabilnością fizostygminy, która została już wcześniej rozpoznana (Eber, W., Pharmaz. Ztg. 37, 483 (1988); Herzig, J. , Mayer, H., Mh. Chem. 18, 379 (1897); Herzig J., Lieb.

H., tamże 39, 285 (1918); Solvay, A.A., J. Chem. Soc. (Londyn) 101, 978 (1912); niestabilność w związku z jej szybkim rozkładem stawia zastosowaniu fizostygminy w farmacji wąskie granice.

Zadaniem wynalazku jest dostarczenie fizostygminy albo jednej z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli w postaci poprzezskórnego układu terapeutycznego, który fizostygminę albo jej farmakologicznie dopuszczalną sól oddaje w sposób kontrolowany w ciągu 24 godzin i zapewnia, ze fizostygmina podczas składowania sporządzonego poprzezskórnego układu terapeutycznego nie rozkłada sie dostrzegalnie. Zadanie to rozwiązano w ten sposób, że fizostygmina albo jedna z jej farmaceutycznie akceptowanych soli jest zawarta w składającej się ze specjalnie wybranego materiału warstwie zbiornikowej poprzezskórnego układu terapeutycznego, przy czym składniki tej warstwy zbiornikowej, mianowicie polimery, żywice i plastyfikatory nie zawierają ani wolnych grup hydroksylowych ani polietoksylowych. Dlatego jako składniki żywicy i plastyfikatora warstwy polimerowej wybrano związki z klasy estrów albo węglowodorów.

Stabilność substancji czynnej może być dalej polepszona przez wybór odpowiedniego lub mieszaniny rozpuszczalników. Stosuje się korzystnie rozpuszczalniki rozpuszczalników, które przy niskiej temperaturze wrzenia umożliwiają osiągnięcie przy suszeniu skrajnie niewielkiej wilgotności resztkowej poniżej 0,5 korzystnie poniżej 0,4%.