CS277066B6

CS277066B6 - Process for preparing transdermal therapeutic system with physostigmine as an active component

Info

Publication number: CS277066B6
Application number: CS897191A
Authority: CS
Inventors: Thomas Dr Hille; Hans-Rainer Dr Hoffmann; Hans-Joachim Dr Huber; Axel Dr Knoch; Gerhard Dr Schneider; Fritz Dr Stanislaus
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts; Klinge Co Chem Pharm Fab
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-19
Publication date: 1992-11-18
Also published as: HU896713D0; ATE105488T1; EP0376067B1; PH25853A; NO895171L; RU2011384C1; IL92680A0; FI95775B; NO180072B; KR900009065A; EP0376067A3; NZ231907A; HUT54889A; FI95775C; UA18868A; IL92680A; US5089267A; EP0376067A2; CS719189A3; PT92652A

Description

Vynález se týká způsobu výroby transdermálního terapeutického systému, který obsahuje jako účinnou složku physostigmin.

Aplikace physostigminu k léčení Alzheimerovy choroby je popsána v literatuře, přičemž je různými autory uváděna různá účinnost substance. Protože alkaloid vykazuje vysoký first pass efekt

- biovyužitelnost physostigminu po orálním podání je asi 5 %

- musí být odlišné výsledky způsobeny různými aplikacemi.

V DE-OS 3528979 je popsán přípravek, který obsahuje vedle physostigminu karboxylovou kyselinu se střední délkou řetězce; tento přípravek může být nanesen na bandáž, vložku nebo obklad, které jsou aplikovány pomocí obvazů. Tento způsob aplikace nepředstavuje sám o sobě žádný terapeutický systém, protože bandáž, vložka nebo obklad se zásobní vnitřní vrstvou jsou opatřeny neprostupnou ochrannou perforovanou fólií, nebo neprostupným ochranným filmem a obsahují mezi zásobní vrstvou a kůží blíže nepopsanou membránu řídící difúzi. Ani membrána řídící difúzi ani ochranná fólie nejsou blíže popsány. Karboxylové kyseliny jsou výslovně označeny jako účinné transportní prostředí pro dodání léčiva kůží, které by jinak nemohlo procházet kožní barierou. Tento závěr je vědecky neudržitelný.

V DE-PS 3606892 je popsána retardovaná aplikace physostigminu a jiných účinných látek, které mohou být používány transdermálně. Speciální prostředek není popsán, více podkladů je možno nalézt v široce popsaném přípravku v US. patentu č. 3921363.

Vedle jen vágního zavedení transdermálního terapeutického systému se v žádném z obou zveřejněných spisů nepřihlíží k nestabilitě physostigminu, která byla již dříve známa (Eber W., Pharmaz.Ztq.37. 483 (1988); Herzig J., Mayer H., Mh.Che.18, 379 (1897), Herzig J., Lieb H. ibid 69, 285 (1918); Solvay A.A.,

J.Chem.Soc. (Londýn) 101. 978 (1912); nestabilita díky rychlému rozkladu výrazně omezuje použití physostigminu ve farmacii.

Cílem vynálezu je nalezení způsobu pro výrobu transdermálního terapeutického systému pro podávání physostigminu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, kterým se získá systém, který kontrolované dodává během časového období 24 hodin physostigmin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a zajištuje, že se physostigmin během skladování připraveného transdermálního. terapeutického systému výrazně nerozloží.

Při řešení podle vynálezu je physostigmin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl obsažena v zásobní vrstvě transdermálního terapeutického systému, přičemž se zásobní vrstva skládá ze zvláště vybraného materiálu, kde složky této zásobní vrstvy, zejména polymery, pryskyřice a změkčovadla, neobsahují ani volné hydroxylové skupiny ani polyethoxyskupiny. Jako pryskyřičné a změkčovací složky polymerní vrstvy se volí sloučeniny ze skupiny esterů nebo uhlovodíků.

Stabilita účinné látky může být dále zlepšena volbou vhodného rozpouštědla, popřípadě rozpouštědel, při výrobě transdermálního terapeutického systému. Výhodné je takové rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, která při nízké teplotě varu, a tím při šetrCS 277066 B6 ném sušení, umožňují dosažení do nejmenši zbytkové vlhkosti menší než 0,5, výhodně méně než 0,4 %.

Podstatou vynálezu je způsob výroby transdermálního terapeutického systému pro podávání physostigminu na kůži, sestávajícího se z krycí vrstvy nepropustné pro účinnou látku, zásobní vrstvy mající charakter lepidla citlivého na tlak a popřípadě z opakovaně odstranitelné chránící vrstvy, při kterém se účinná látka, physostigmin, homogenně promísí se složkami zásobní vrstvy mající charakter lepidla citlivého na tlak, popřípadě v roztoku, rozpouštědlo se popřípadě odstraní a lepivá zásobní vrstva se pokryje ochrannou vrstvou, přičemž zásobní vrstva obsahuje 10 až 90 % hmot. polymerního materiálu, vybraného ze skupiny, kterou tvoří blokové kopolymery na bázi styrenu a 1,3-dienů, polyisobutylenů, polymerů na bázi akrylátů a/nebo methakrylátů a estery hydrogenované kalafuny, a až 30 % hmot. změkčovadla na bázi hydrogenovaných uhlovodíků a/nebo esterů a 0,1 až 20 % hmot’, physostigminu.

Podstatou vynálezu je způsob výroby transdermálního terapeutického systému pro podávání physostigminu na kůži, který je tvořen krycí vrstvou neprostupnou pro účinnou látku, zásobní vrstvou, která má charakter lepidla citlivého na tlak a popřípadě opakovaně odstranitelnou chránící vrstvou, při kterém se připraví směs složek zásobní vrstvy a nanese se na krycí vrstvu neprostupnou pro účinnou látku a zásobní vrstva se překryje chránící vrstvou, který se vyznačuje tím, že se účinná látka physostigmin homogenně smísí se složkami zásobní vrstvy, majícími charakter lepidla citlivého na tlak a nanese se na krycí vrstvu nepropustnou pro účinnou látku, přičemž se míšení popřípadě provádí v roztoku a rozpouštědlo se po nanesení odstraní a lepicí zásobní vrstva, která je tvořena 10 až 90 % hmot. polymerního materiálu, zvoleného ze skupiny, kterou tvoří blokové kopolymery na bázi styrenu a 1,3-dienů, polyisobutylenů, polymerů na bázi akrylátů a/nebo methylakrylátů a esterů hydrogenované kalafuny, až 30 % hmot. změkčovadla na bázi uhlovodíků a/nebo esterů a 0,1 až 20 % hmot. účinné látky physostigminu, se překryje chránící vrstvou a popřípadě se vysekne z transdermálního terapeutického systému vhodná plocha pro aplikaci.

Dalším rysem vynálezu je nosič pro použití k transdermálnímu podání physostigminu, který je tvořen podkladovou vrstvou neprostupnou pro účinnou látku, vrstvou mající charakter na tlak citlivého lepidla, která je vhodná pro příjem účinné látky a popřípadě obsahuje opakovaně odstranitelnou chránící vrstvu, který se vyznačuje tím, že zásobní vrstva má charakter lepidla citlivého na tlak a obsahuje 50 až 100 % hmot. polymerního materiálu a až 50 % hmot. změkčovadla.

Krycí vrstva neprostupná pro účinnou látku může být přitom z flexibilního nebo neflexibilního materiálu. Složky, které mohou být použity při její výrobě, jsou polymerní nebo kovové fólie jako hliníková fólie, jako takové nebo povrstvené polymerním substrátem. Mohou být také použity ploché textilní útvary, jestliže složky zásobníku nebudou jimi procházet na základě jejich fyzikálních vlastností. Ve výhodném provedení tvoří krycí vrstvu fólie pokrytá hliníkem naneseným z jeho par.

Zásobní vrstva je tvořena polymerní matricí a účinnou látkou, přičemž polymerní matrice má tu vlastnost, že zaručuje soudržnost systému. Je vytvořena základním polymerem a popřípadě běžnými přísadami. Volba základního polymeru se řídí podle chemických a fyzikálních vlastností physostigminu. Příklady polymeru jsou kaučuk, kaučuku podobné, syntetické homo-, ko- nebo blokové polymery, estery kyseliny polyakrylové a jejich kopolymery. V podstatě přicházejí v úvahu všechny polymery, které se používají při výrobě lepidel citlivých na tlak, jsou fyziologicky neškodné a nerozkládají physostigmin. Zvláště jsou výhodné takové, které se skládají z blokových kopolymerů na bázi styrenu a 1,3-dienů, polyisobutylenů nebo polymerů na -bázi akrylátů a/nebo methakrylátů. Z blokových kopolymerů na bázi styrenu a 1,3-dienů jsou zvláště vhodné styren-isoprenové blokové kopolymery .

Jako polymery na bázi akrylátů jsou výhodné akrylátové kopolymery z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylové s popřípadě bez titanchelátesteru. Z methakrylátů jsou výhodné kopolymery na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrální estery kyseliny methakrylové. Jako estery hydrogenované kalafuny jsou výhodné zejména její methyl- a glycerinestery.

Druh možných přísad závisí na použitém polymeru a účinné látce: podle jejich funkci je možno je rozdělit na změkčovadla, lepicí přísady, stabilizátory, nosiče, přísady regulující difúzi a penetraci nebo plniva. Zde přicházejí v úvahu fyziologicky neškodné složky, které jsou odborníkovi známé. Zásobní vrstva má takovou vlastní lepivost, že je zajištěn dlouhodobý kontakt s kůží.

Příklady vhodných změkčovadel jsou diesteřy dikarboxylových kyselin, například di-n-butyladipát jakož i triglyceridy, zejména triglycerid středně dlouhého řetězce kaprylové/kaprinové kyseliny kokosového oleje. Dalšími příklady vhodných změkčovadel jsou isopropylmyristát, dioktylcyklohexan a další.

Odstranitelná chránící vrstva, která je v kontaktu se zásobní vrstvou a která se před použitím odstraní, je například tvořena stejnými materiály, které byly použity při výrobě krycí vrstvy za předpokladu, že jsou odstranitelné jako například po zpracování silikonem. Dalšími odstranitelnými chránícími vrstvami jsou například polytetrafluorethylen, ošetřený papír, celofán, polyvinylchlorid a podobně. Jestliže se laminát podle vynálezu před nanesením chránící vrstvy rozdělí na terapeutické tvary /náplasti/, mohou být nanášené tvary chránící vrstvy o něco větší, přesah těchto tvarů umožňuje snadnější sejmutí této chránící vrstvy z náplasti.

Transdermální terapeutický systém počl-?. vynálezu se vyrobí tak, že se homogenně smísí účinná látka se složkami zásobní vrstvy, která má charakter lepidla citlivého na tlak, popřípadě v roztoku a nanese se na krycí vrstvu neprostupnou pro účinnou látku, popřípadě se odstraní rozpouštědlo nebo rozpouštědla. Nakonec se lepivá vrstva opatří příslušnou chránící vrstvou.

Vynález je blíže osvětlen následujícími příklady.

Příklad 1

Smísí se 20 g g-n-heptanu a 80 g methylethylketonu. V 90 g této směsi se rozpustí 7,2 g physostigminu, volné báze. Po úplném rozpuštění účinné látky se po částech přidá 40 g glycerinesterů plně hydrogenované kalafuny a po částech 40,0 g lineárního blokového kopolymeru styren-isoprenu jakož i 5,6 g triglyceridu kaprylové /kaprinové kyseliny kokosového oleje /Mittelkettige Triglyceride, DAB 8/. Za nepřístupu světla se míchá při teplotě místnosti 8 hodin až do úplného rozpuštění a získaný roztok se nanese 250 μιη raklí na aluminovanou a silikonizovanou polyethylenovou fólii. ·

Potom se rozpouštědlo odstraní 25minutovým sušením při 50 °C, lepivý film se pokryje polyesterovou fólií 15 μια. Vhodným stříhacím zařízením se vystříhá plocha 16 cm² a okraje se odstříhají. Graf uvolňování prostředku podle receptury uvedené v příkladu 1 je uveden na obr. 1 až 2. Grafy znázorňují kontrolované uvolňování účinné látky jak do fyziologického roztoku kuchyňské soli, tak také vyholenou kůží hlodavce.

Křivka na obr. 1, která je nepřerušovaná, představuje in vitro uvolňování ze vzorku bezprostředně po jeho přípravě. Nepřerušovaná křivka byla získána uvolňováním ze vzorku po tříměsíčním skladování při teplotě místnosti. Vzhledem k tomu, že se obě křivky blíží, je tak možné' považovat výše požadovanou a zmíněnou stabilitu za doloženou. Obr. 2 ukazuje, že penetrační rychlost ve vzorku, který byl zkoušen ihned po zhotovení popřípadě po tříměsíčním skladování je také velmi blízká.

Stabilita účinné látky v systému byla ale také ještě dokázána stanovením obsahu přímo po přípravě, popřípadě po tříměsíčním skladování. Přitom je možno detegovat bud z literatury známé produkty odbourání a rubreserin, nebo jiné dosud nepopsané produkty. Použije se následující metoda:

Příprava vzorku:

náplast s krycí fólií se rozstříhá nůžkami na čtvrtiny, krycí fólie se odstraní a společně se třepe s částmi náplastě v uzavřené skleněné nádobě chráněné před světlem s 50,0 ml tetrahydrof utanu /P.a./ nejméně 2 hodiny, 10 minut se zpracovává ultrazvukem a nakonec se odstředí. Ředí se pro HP LC methanolem a opětně se odstředí.

Nakonec se stanoví obsah physostigminu v odstředěné kapalině pomocí HP LC.

Příklad 2

Postupuje se stejně jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo 5,6 g triglyceridů kaprylové/kaprinové kyseliny použije

3,2 g di-n-butyladipátu. Grafy uvolňování z prostředku podle receptury uvedené v příkladu 2 jsou uvedeny na obr. 3, 4. Křivky představují kontrolované uvolňování účinné látky jak do fyziologického roztoku chloridu sodného, tak také vyholenou kůží,hlodavce. Jako v příkladu 1 znázorňuje nepřerušovaná křivka uvolňování vzorku přímo po jeho přípravě. Přerušovaná křivka znázorňuje uvolňování ze vzorku, který byl tři měsíce skladován při teplotě místnosti. Také u těchto vzorků probíhají křivky téměř shodně, takže také v tomto příkladě byla získána stabilní náplast.

Jako v příkladu 1 byl také stanoven obsah physostigminu,aniž by po tříměsíčním skladování mohl být prokázán rozkladný produkt.

Příklad 3

Do baňky se vloží 2,0 g physostigminu, volné báze. Za míchání se přidá 25 g 60% roztoku glycerinkalafunového esteru v butanonu a 25 g 40% roztoku styren-butadienového blokového kopolymeru ve směsi n-heptanu a butanonu v poměru 1:2. Po promíchání se za míchání přidá ještě 2,5 g methylesteru hydrogenované kalafuny a 1,95 g triglyceridů kaprylové/kaprinové kyseliny. Dále se postupuje způsobem popsaným v příkladu 1, křivky uvolňování jsou uvedeny na obr. 5-6, Křivky představují kontrolované uvolňování účinné látky jak do fyziologického roztoku chloridu sodného, tak také vyholenou kůží hlodavce.

Jako v příkladu 1 a 2 představuje plná křivka uvolňování ze vzorku ihned po jeho zhotovení. Na rozdíl od předchozích vzorků bylo uvolňování stanoveno nejen po tříměsíčním, ale také po šestiměsíčním skladování. Všechny tři křivky opět mají velmi blízký průběh, po půlročním skladování se dosahuje stejného uvolňování jako po přípravě.

Jako v příkladech 1 a 2 nebyl pomocí HP LC po šestiměsíčním skladování prokázán žádný vedlejší produkt.

Příklad 4

8,5 g physostigminu, volné báze, se rozpustí ve 21,4 g ethylacetátu spolu s 21,3 g kationického kopolymerátu na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních esterů kyseliny methakrylové. Za míchání se přidá 8,5 g triglyceridů kyseliny kaprylové/kaprinové a 68,3 g nesamozesílitelného akrylátového kopolymeru z 2-ethylhexalakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylové /50 % v ethylacetátu/. Po nejvýše půlhodinovém míchání při teplotě místnosti je lepivá hmota homogenní. Další zpracování se provede způsobem popsaným v příkladu 1. Údaje o uvolňování jsou uvedeny na obr. 7 až 8. Křivky znázorňují jak kontrolované uvolňování účinné látky do fyziologického roztoku kuchyňské soli, tak také vyholenou kůži hlodavce.

Jako v předcházejících příkladech vykazuje křivka provedená plnou čarou uvolňování ze vzorku přímo po přípravě. Na rozdíl od předchozích příkladů bylo uvolňování stanoveno nejen po tříměsíčním, ale také po šestiměsíčním skladování. Všechny tři křivky probíhají opět téměř stejně, takže po půlročním skladování se dosáhne stejného uvolňování jako přímo po přípravě.

Jako v předchozích příkladech nebyl metodou HP LC popsanou v příkladu 1 prokázán žádný rozkladný produkt po šestiměsíčním skladování.

Příklad 5

Provedení je stejné jako v příkladu 4 s tím rozdílem, že akrylátový kopolymer není rczpuštěn v 50% ethylacetátu, ale jeho koncentrace je 40 % ve směsi rozpouštědel /ethylacetát : ethanol : heptan : methanol 64:25:9:2/ a obsahuje zesítující činidlo. Křivky uvolňování jsou uvedeny na obr. 9 až

10.

Jako v předchozích příkladech znázorňuje plná křivka uvolňování ze vzorku přímo po jeho zhotovení. Oproti některým předchozím vzorkům bylo uvolňování stanoveno nejen po tříměsíčním, ale také po šestiměsíčním skladování. Všechny tři křivky opět probíCS 277066 B6 hájí velmi blízko sebe, takže také po půlročním skladování se dosahuje stejného uvolňování jako přímo po přípravě.

V příkladu 5 je třeba poznamenat, že physostigmin byl sice použit v rozpouštědle - zejména ethanolu - které jej může hydrolyticky štěpit /Pfeifer S., Behnsen G. a Kúhn L. Pharmazie 27, 639 /1972/; bylo ale zjištěno, že k tomu dochází jen krátce a za nepřístupu, světla, protože se rozpouštědlo po nanesení bezezbytku odstraní konečným sušením. Z uvedeného vyplývá, že účinnou látku narušují bud základní polymer, nebo vytvrzovací pryskyřice nebo změkčovadlo.

Pro stabilitu účinné látky je rozhodující, že použité polymery, pryskyřice a změkčovadlo neobsahují ani volné hydroxylové skupiny ani polyethoxyskupiny, protože tyto by mohly působit na účinnou látku, zejména vyvolávat její hydrolýzu. Proto se pryskyřice a změkčovadlo volí ze skupiny esterových sloučenin.

Pro stabilitu účinné látky je také důležitá volba rozpouštědla popřípadě směsi rozpouštědel, protože působí na physostigmin před sušením. Podíl výše vroucích rozpouštědel vhodných k protlačení tvorby puchýřků musí být co nejmenší. Toho se podle předloženého vynálezu dosahuje tak v příkladech 1 až 3, že se volí směs butanonu a n-heptanu, která je azeotropní směsí /poměr butanon:n-heptan 70:30, teplota varu 77 °C; teplota varu butanonu

79,6 °C, teplota varu n-heptanu 98,5 °C/. Závěrečným sušením je tak možno dosáhnou zbytkové vlhkosti pod 0,4 %.

Protože polyakryláty nejsou náchylné k puchýřkování, nebyl tento postup v příkladech 4 a 5 nutný.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby transdermálního terapeutického systému pro podávání physostigminu na kůži, sestávajícího se z krycí vrstvy neprostupné pro účinnou látku, zásobní vrstvy mající charakter lepidla citlivého na tlak a popřípadě z odstranitelné chránící vrstvy, při kterém se připraví směs složek zásobní vrstvy a nanese se na krycí vrstvu neprostupnou pro účinnou látku a zásobní vrstva se pokryje chránící vrstvou, vyznačující se tím, že se homogenně smísí physostigmin se složkami zásobní vrstvy, majícími charakter lepidla citlivého na tlak a nanese se na krycí vrstvu neprostupnou pro účinnou látku, přičemž se míšení popřípadě provádí v roztoku a rozpouštědlo se po nanesení odstraní, a lepivá zásobní vrstva, která obsahuje 10 až 90 % hmot. polymerního materiálu, zvoleného ze skupiny, kterou tvoří blokové kopolymery na bázi styrenu a 1,3-dienů, polyisobutylenů, polymerů na bázi akrylátové nebo methakrylátové a esterů hydrogenované kalafuny, až 30 % hmot. změkčovadla na bázi uhlovodíků a/nebo esterů a 0,1 až 20 % hmot. účinné látky physostigminu, se pokryje chrániči vrstvou a popřípadě se vysekne z transdermálního terapeutického systému vhodná plocha pro aplikaci.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že polymerní materiál obsahuje lineární blokový kopolymer styren-isopren-styren.
3. Způsob podle bodu T, vyznačující se tím, že polymerní materiál obsahuje lineární styren-butadien-styrenový blokový kopolymer.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že polymerní materiál obsahuje samozesíiující akrylátový kopolymer z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylové a titanchelátu.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že polymerní materiál obsahuje samozesítující akrylátový kopolymer z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylové.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že polymerní materiál obsahuje jako polymer na bázi methakrylátů kopolymer na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních esterů kyseliny methakrylové.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že polymerní materiál jako ester hydrogenované kalafuny obsahuje její methylester.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že polymerní materiál jako ester hydrogenované kalafuny obsahuje její glycerinester.
9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že zásobní vrstva obsahuje jako změkčovadlo dioktylcyklohexan.
10.Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, obsahuje jako změkčovadlo di-n-butyladipát.
11.Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, obsahuje jako změkčovadlo triglycerid.

Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, jako změkčovadlo obsahuje isopropylmyristát.

že zásobní vrstva že zásobní vrstva že zásobní vrstva
13. Způsob podle některého z bodů 1 až 12, vyznačující se tím, že se složky zásobní vrstvy rozpustí v nízkovroucím rozpouštědle, umožňujícím sušení na maximální zbytkovou vlhkost pod 0,4 % hmot.
14. Způsob podle bodu 13, vyznačující se tím, že se použije směs rozpouštědel z butanonu a n-heptanu.