CN1045355A - 一种用于生产以含毒扁豆碱作为活性组分的经皮治疗系统的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于把毒扁豆碱通过不渗透活性物质的覆盖层、压敏粘结贮存层和需要时可去掉的保护层施用于皮肤的皮疗系统的生产方法。其特征在于活性物质量好在溶剂中与贮存层的化学成分均匀混合并敷在覆盖层上，溶剂可随意去掉，带保护层的贮存层包括10-90％(重量)选自苯乙烯和1，3-二烯的嵌段聚合物、聚异丁烯、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合物和加氢处理的松香酯类组成的聚合材料，0-30％(重量)烃类和/或酯类的软化剂和0.1-20％(重量)毒扁豆碱。

Description

本发明涉及一种用于生产以含毒扁豆碱作为活性组份的经皮治疗系统的方法。

在文献中对使用毒扁豆碱治疗阿耳茨海默氏病作了描述，由此，不同的作者对它的效果有不同的评判。由于生物碱显示出高的首通效应-口服后毒扁豆碱的生物有效性在5%范围内-不同的结果可以被认为是不同的使用方式所造成的。

联邦德国专利公开说明书OS-3528979描述了一种化学组成，它除毒扁豆碱外还包括一种中链长度的羧酸;这种化学组成可以药膏的形式用于绷带、衬垫或敷布上。这种使用类型本身不是治疗系统，因此，试图提供一种带有内贮存层、不渗透的保护性隔离衬托或不渗透的防护膜和在贮存层和皮肤之间使用的扩散控制膜的绷带、衬垫或敷布，但并没有对它作详细叙述。且无论对扩散控制膜或是保护性衬托把也未作更进一步的描述，羧酸明显地被说成是经皮肤施用药物的有效载体，否则这种药物就不能穿透皮肤的屏障。然而，这种论点从科学的观点来看是站不住脚的。

联邦德国专利说明书PS-3606892公开了毒扁豆碱和其它活性物质的延迟施用方法，其使用可经皮实现。但没有公开特殊的配方。更为重要的是，这在已预先公开的配方中（美国专利US-3，921，363）作了暗示。

除去只有皮疗系统含糊不清的说明外，上述两篇出版物均未涉及很早已认识的毒扁豆碱的不稳定性（Eber，W.，Pharmaz.Zty.37，483（1888）;Herzig，J.，Mayer，H.，Mh.Chem.18，379（1897）;Herzig，J.，Lieb，H.，ibidem39，285（1918）;Solvay，A.A.，J.Chem.Soc.（London）101，978（1912））;由于快速分解而引起的不稳定性严重地限制了毒扁豆碱在药物方面的应用。

因此，本发明的目的在于以皮疗系统的形式提供毒扁豆碱或一种药用上可接受的盐，该系统能在24小时内可控地释放毒扁豆碱或其药用上可接受的盐，并保证毒扁豆碱在预制的皮疗系统的贮藏期间不出现明显的分解。

按照本发明，上述目的是这样达到的，即毒扁豆碱或其药用上可接受的盐被放在一个皮疗系统的贮存层内，所说的贮存层包括特殊选择的材料;因此，所说的贮存层的化学成分，意即聚合物，树脂和软化剂，既不包括游离羟基基团也不包括聚乙氧基基团。因此，可以选择酯类或烃类化合物基团的那些化学成分作为聚合层的树脂或软化剂的化学成分。

活性物质的稳定性可以由选择在皮疗系统生产中的适当的溶剂或溶剂混合物加以进一步改进，在这种结合中，被使用的溶剂或溶剂混合物是在低沸点和缓慢的干燥中使剩余的最低水份能在0.5以下，最好小于0.4%。

本发明的主题是生产皮疗系统的方法，该系统是把毒扁豆碱通过不渗透活性物质的覆盖层、压敏粘结贮存层和一个非必需的可去掉的保护层施用于皮肤，其特征在于活性物质毒扁豆碱最好附加在溶液中与压敏贴粘结贮存层的化学成份均匀地混合并敷到覆盖层上，所说的覆盖层对活性物质是不渗透的，所说的溶剂可随意地被去掉，且粘结贮存层由保护层覆盖。由此，所说的贮存层是由10%-90%（按重量）选自基于苯乙烯和1，3-二烯的嵌段共聚物，聚异丁烯，基于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合物和加氢处理的松香酯组成的聚合材料，0-30%（按重量）基于烃类和/或酯类的软化剂和0.1-20%（按重量）的毒扁豆碱所组成的。

本发明的另一个主题是使用皮疗施予毒扁豆碱的载体，它由不渗透活性物质的背层、适当地吸收活性物质的压敏粘结层和非必需的可去掉的保护层所组成，其特征在于所说的贮存层是压敏可粘结的，且由按重量比的50-100%的聚合材料和按重量比的0-50%的软化剂所组成。

按这种结合，不渗透活性物质的覆盖层可以由弹性的或非弹性材料组成。适合的材料是共聚物薄片或金属箔。如可以用单独的铝箔或是用涂共聚物的铝箔。同样也可以用纤维织物，如果贮存层的化学成分由于其物理特性而不可能通过纤维织物渗透的话。按照本发明的一个实施例，覆盖层是用铝蒸发的箔的无纺纤维织物。

贮存层由聚合物基体和活性材料组成，由此聚合物基体保证系统的粘性。基体由碱性的聚合物和可选择的常用附加物组成。碱性聚合物的选择决定于毒扁豆碱的化学和物理性质。聚合物的例子有：橡胶，类似于橡胶的合成均聚物，共聚物或嵌段共聚物、聚丙烯酸酯和它的共聚物。原则上讲，所有用于压敏粘结生产中的聚合物都是适用的，只要它们是生理上可接受并且不会分解毒扁豆碱的。特别优先使用的那些聚合物包括基于苯乙烯和1，3-二烯的嵌段共聚物，聚异丁烯，或是丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合物。特别是使用基于苯乙烯和1，3-二烯的嵌段共聚物组中的线性异戊二烯嵌段共聚物。

2-乙基己基丙烯酸酯、乙烯基醋酸酯丙烯酸在具有或不具有钛螯合酯下均被优先选择作为丙烯酸酯基上的共聚物。基于二甲基异丁烯酸脂和中性的甲基丙烯酸酯类的共聚物被优先选择作为异丁烯酸酯，作为加氢松香的酯类，其甲基和甘油基酯类也被优先选择。

可能使用的添加剂的种类决定于所使用的聚合物和活性物质的种类：按照它们的性能可分为软化剂、增粘剂、稳定剂、载体、扩散和渗透的调节添加剂或充填物。适合于生理上可接受的物质对本技术领域内的技术人员来说是公知的。贮存层显示出的自粘结性能使它能够保证永久地与皮肤相接触。

作为合适软化剂的例子是二羧酸双酯，如二正丁基己二酸和甘油三酯，特别是椰子油辛酸/癸酸中链甘油三酯。作为合适的软化剂的进一步例子是异丙基肉豆蔻酸酯、二辛基环己醇等。

与贮存层相接的并在使用前去掉的可去掉的保护层包括与用于生产覆盖层相同的材料，只要使得它们变成可去掉的，如用硅酮处理的方法。另外可取下的保护层有，例如聚四氟乙烯，处理过的纸、玻璃纸、聚氯乙烯等。如果按照本发明的层状薄片在贴到保护层之前先裁成适当尺寸（药膏），被贴到保护层上的大小可以具有重叠的末端，因此，可以很容易从药膏处取下。

按照本发明生产的皮疗系统是用活性物质与压敏粘结贮存层的化学组份一起制成的，最好在溶液中均匀地混合并涂覆在不渗透活性物质的覆盖层上，然后如果需要的话去掉溶剂。因此提供了具有适当保护层的粘结层。

本发明由下列例子说明，但不限于此。

例1：

将20克正庚烷和80克甲基、乙基（甲）酮混合，将7.2克游离碱的毒扁豆碱溶解在90克所说的混合物中，在活性物质完全溶解之后，加入40克完全加氢处理的松香的甘油酯，40克线性的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和5.6克椰子油辛酸/癸酸甘油三酯（“中链甘油三酯”DAB8（＝德国药典，1978））。在无光线的室温条件下搅拌8小时，使之完全溶解，把所得溶液用250微米的涂覆刀涂覆在镀铝和硅化的聚乙烯箔片上。

在50℃条件下干燥25分钟去除溶剂之后，用15微米厚的聚酯箔片覆盖粘结薄片，用适当的冲制工具冲制成16cm²大小，并将断边分开来。制品例1的释放图如图1-2所示。图中表示在生理盐水中和在切开的啮齿动物的皮肤中活性物质的可控释放。

如图1所示曲线，连续的直线是表示样品生产出后立即检测到的在试管内释放情况。非连续曲线表示在室温下贮存了三个月之后的样品的释放情况。由于这二种曲线接近于一致，上面提到的稳定性以令人难忘的方式被证明。图2分别表示了在样品生产出来后立即检测到的渗透率和贮存了三个月之后的渗透率，它们同样也是接近于一致的。

系统中活性物质的稳定性也可以分别用在产品生产出来立即测定含量和贮存三个月之后再测定含量的方法来表示。按这一方面，无论是在文献中已知的分解产物，氧化毒扁豆碱和红毒扁豆碱，还是其它未知的产物，均不能检测出来。所采用的方法如下所述：

样品的制备：用剪刀将一块具有覆盖箔片的药膏切制成四部分;去掉覆盖箔片，并在含有50毫升的四氢呋喃（试剂纯）的试管内摇动至少2小时，所说的试管可以是被盖住的且与药膏部分一起免于受光，然后进行超声处理和进一步的离心分离。稀释液用甲醇进行高压液相色谱（HPLC），并进一步离心分离。

之后，由高压液相色谱确定离心液中毒扁豆碱的含量。

例2

按照例1的方法操作，不同的是用3.2克二正丁基己二酸酯代替5.6克辛酸/癸酸甘油三酯。例2制品的释放图如图3和图4所示。图中说明了活性物质在生理盐水中和在切开的啮齿动物皮肤内的释放情况。

如同例1，连续的曲线表示样品生产出后立即检测的释放情况，不连续曲线则是在室温下贮存三个月后检测到的释放情况。同样，在这种情况下二者也接近到一致。所以在该例中也能得到稳定的药膏。

测定毒扁豆碱含量的方法同例1。贮存三个月后检测不出分解产物。

例3

把重2.0克游离碱的毒扁豆碱放入烧杯内，加入25克60%在丁酮内中的甘油松香酯溶液以及25克40%的在正庚烷和丁酮（按1∶2的比例）的混合液中的苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物，边倒边搅拌，在充分混合后，一边搅拌，一边加入2.5克加氢处理的松香甲基酯和1.95克的辛酸/癸酸的甘油三酯。接下去如例1所述进行。释放图如图5和图6所示，图中表示活性物质在生理盐水中和在切开的啮齿动物皮肤中的可控释放。

如同例1和例2的情形，连续曲线说明样品生产出来后立即检测到的释放情况。但与前面的样品相比，不仅测定贮存三个月后的释放情况，还测定了六个月之后的情况。三条曲线仍然接近一致。因此，在贮存了六个月之后与刚生产出来时，样品的释放量相同。

如例1和例2的情形一样，贮存六个月之后，经高压液相色谱均检测不到分解产物。

例4。

将8.5克游离碱的毒扁豆碱与21.3克基于二甲胺乙基异丁烯酸和中性异丁烯酸酯的阳离子共聚物一起溶解在21.4克乙酸乙酯中，将8.5克辛酸/癸酸的甘油三酯和68.3克2-乙基己基丙烯酸酯、乙烯基乙酸酯和丙烯酸的非自交联丙烯酸酯共聚物（在乙酸乙酯中50%的）边搅拌边加入混合。在室温下充分搅拌30分钟后，粘结块是均匀的。进一步的操作如同例1中所述。图7和图8给出了释放数据。图中说明在生理盐水中和在切开的啮齿动物皮肤内，活性物质的可控释放情况。

如同前面所说的例子，连续曲线表示样品生产出来后立即测试得到的释放情况，但与前面相比，有贮存三个月后和六个月后测定的释放情况。三条曲线接近一致，因此，即使贮存了六个月之后与刚生产出来的样品的释放情况也是相同的。

如同前面的例子一样，贮存六个月后，用按例1所述的高压液相色谱法检测不到分解产物。

例5

如例4所述的过程，所不同的是该丙烯酸酯共聚物不溶解于50%的乙酸乙酯中，而是溶解于40%的溶剂混合物中（乙酸乙酯∶乙醇∶庚醇∶甲醇为64∶25∶9∶2），释放图如图9和图10所示。

如同前面例子中的情况，连续曲线表示样品生产出来后立即检测得到的释放情况，然而，对比前面例子，还测定了贮存了三个月后和六个月后的释放情况。因此，贮存了六个月之后的样品与刚生产出来时具有同样的释放情况。

关于例5，已暗示这样一个事实，即毒扁豆碱遭遇到了一个溶剂-即乙醇-它可以水解这种活性物质（Pfeiffer，S.;Behnsen.G.和Kühn，L.，Pharmazie27，639（1972）），然而，这仅仅是在没有光的情况下和在极短的时间内发生的，因为在慢慢地干燥，涂覆后，溶剂全部被去掉。基于已经提到的理由，既没有碱性聚合物也没有硬树酯或软化剂侵蚀活性物质。

对活性物质稳定性关键的是，所使用的聚合物、树脂和软化剂既不含游离羟基团，也不含聚乙氧基团，因为以被溶解形式存在的活性物质成分会遭受到水解作用。为此，应选择属于脂化合物类的树脂和软化剂。

因此，选择溶剂或溶剂混合物均对活性物质的稳定性是很关键的，如果毒扁豆碱在干燥若干小时之前置于溶剂中的话。可能需要来抑制气泡形成高沸点溶剂部分，必须很少。按照本发明，这一点在例1-3中已被做到因为选择了丁酮和正庚烷的混合物来形成的恒沸点混合物（丁酮比正庚烷为70∶30，沸点为77℃;丁酮的沸点为79.6℃，正庚烷的沸点为98.5℃）。由于这样做，尽管缓和地干燥，最高的剩余水份也可以达到0.4%以下。

由于聚丙烯酸酯不会产生气泡，例4和例5中不需要此方法。

Claims (15)

1、一种用于把毒扁豆碱通过不渗透活性物质的覆盖层、一个压敏粘结贮存层和一个附加的，可去掉的保护层引入皮肤的经皮治疗系统的生产方法，其特征在于所说的活性物质毒扁豆碱与压敏粘结贮存层的化学成份最好在溶剂中均匀地混合，并敷在不渗透活性物质的覆盖层上，所说的溶剂可随意地去掉，且粘结贮存层用保护层覆盖，由此，贮存层包括10%-90%(按重量)选自基于苯乙烯和1，3-二烯的嵌段共聚物、聚异丁烯，基于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合物和加氢处理的松香酯类组成的聚合材料，0-30%(按重量)基于烃类和/或酯类的软化剂，和0.1-20%的毒扁豆碱。

2、按照权利要求1所述的方法，其特征在于所说的聚合材料包括线性的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。

3、按照权利要求1所述的方法，其特征在于所说的聚合材料包括线性的苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。

4、按照权利要求1所述方法，其特征在于所述的聚合材料包括自交联的2-乙基己基丙烯酸酯、乙烯乙酸酯、丙烯酸和钛螯合脂的丙烯酸酯的共聚物。

5、按照权利要求1所述的方法，其特征在于所说的聚合材料包括非自交联的2-乙基己基丙烯酸酯、乙烯乙酸酯和丙烯酸的丙烯酸酯共聚物。

6、按照权利要求1所述的方法，其特征在于所说的聚合材料包括基于二甲氨乙基甲基丙烯酸酯的和中性甲基丙烯酸酯共聚物作为基于甲基丙烯酸酯的聚合物。

7、按照权利要求1所述的方法，其特征在于所说的聚合材料包括加氢松香甲基酯作为加氢松香酯。

8、按照权利要求1所述的方法，其特征在于所说的聚合材料包括如加氢处理的松香的甘油酯作为加氢松香酯。

9、按照权利要求1所述的方法，其特征在于所说的贮存层包括作为软化剂的二辛基环己烷。

10、按照权利要求1所述的方法，其特征在于所说的贮存层包括作为软化剂的己二酸二（正）丁酯。

11、按照权利要求1所述的方法，其特征在于所说的贮存层包括作为软化剂的甘油三酯。

12、按照权利要求1所述的方法，其特征在于所说的贮存层包括作为软化剂的异丙基肉豆蔻酸酯。

13、按照权利要求1-12中任一个用于经皮治疗系统的生产方法，其特征在于所说的贮存层的化学组成是溶解在低沸点溶剂中，以使得干燥后的最高剩余水份少于0.4%（按重量）。

14、按照权利要求13所述的经皮治疗系统的生产方法，其特征在于所用的溶剂是丁酮和正庚烷的混合物。

15、一种用于经皮肤施用毒扁豆碱的载体，包括一个不渗透活性物质的背层，一个适合于吸收活性物质的压敏粘结层和一个非必需的可去掉的保护层，其特征在于所说的贮存层是压敏粘结层，并含50-100%（按重量）的聚合材料和0.50%（按重量）的软化剂。

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