JPH06279267A - 経皮吸収貼付剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】薬物を過飽和状態で含有し、その過飽和状態を
長期間にわたって維持可能な経皮吸収貼付剤の製造方
法。 【構成】Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを１０〜５０モル
％含有する共重合体からなる粘着基剤を有機溶媒に溶解
させた粘着基剤溶液と、脂肪族アルコール及び環状エー
テルのいずれか一方の溶媒に対する溶解度が１００ｍｌ
当たり１ｍｇ以上である薬物を該溶液に溶解させた薬物
溶液とを混合し、得られた混合溶液を支持体上に塗工し
た後２時間以内に溶媒を蒸発、乾燥させて粘着基剤層を
形成する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は経皮吸収貼付剤の製造方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、経皮吸収製剤は、全身もしくは局
部での薬効を得るために、薬物を含有する粘着剤層から
皮膚への薬物分配・拡散、血中への移行によって、薬物
を体内に吸収させる薬剤である。上記経皮吸収製剤にお
いて、その粘着剤層に含有される薬物の濃度が高ければ
高いほど、皮膚から血中への薬物移行量が増加するが、
薬物量が飽和溶解度以下では、人体に吸収される薬物量
が少ないため十分な薬効が得られないことが知られてい
る。

【０００３】薬物の吸収量を増加させるために、例え
ば、特開昭６０−１６９１６号公報には、高分子材料か
らなるマトリックス中に、貧溶媒を介して生物活性物質
（薬物）が安定な分散状態で飽和溶解度以上に配合され
た経皮吸収製剤が開示されている。

【０００４】また、特開昭６０−１８５７１３号公報に
は、感圧接着性の高分子系重合体中に、飽和溶解度以上
の経皮吸収性薬物が略均一な大きさの再結晶微粒子状態
で分散された経皮吸収製剤が開示されている。

【０００５】さらに、特開昭６３−３５５２１号公報に
は、薬物供給層を構成する高分子系重合体中に、飽和溶
解度以上の薬物が、溶剤の存在下で溶解又は微結晶状態
で含有された医薬製剤が開示されている。

【０００６】しかしながら、上記いずれの方法も、過飽
和状態にある薬物が時間の経過と共に結晶として析出し
薬物濃度が低下するため、薬物の皮膚透過性能が低減す
るという問題点があった。

【０００７】また、薬物を結晶状態で含有するので、薬
物を過飽和濃度以上に配合する必要があり、１製剤当た
りの薬物量が多くなるためコストアップを招くという問
題点があった。

【０００８】さらに、薬物を結晶状態で含有させるに
は、薬物を粘着剤層中に一旦過飽和状態に溶解させた
後、ゆっくりと析出させるために時間がかかり、製造効
率を著しく低下させるという問題点があった。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記欠点に
鑑みてなされたものであり、その目的は、薬物を過飽和
状態で含有し、その過飽和状態を長期間にわたって維持
可能な経皮吸収貼付剤の製造方法を提供することにあ
る。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明の製造方法におい
て、粘着基剤は有機溶媒に溶解させて粘着基剤となされ
る。尚、上記粘着基剤溶液としては、粘着基剤を構成す
る共重合体の重合溶液をそのまま使用してもよいし、共
重合体を別途有機溶媒に溶解してもよい。上記粘着基剤
は、モノマー成分としてＮ−ビニル−２−ピロリドンを
１０〜５０モル％含有する共重合体からなる。

【００１１】上記共重合体中、Ｎ−ビニルピロリドンの
含有量は少なくなると、該共重合体中に、長期間にわた
って薬剤の過飽和状態を維持することができず、短期間
で結晶として析出し、多くなると粘着性が低下して皮膚
への貼付が難しくなるので、１０〜５０モル％に限定さ
れる。

【００１２】上記共重合体中を構成する他のモノマー成
分としては、アルキル基の炭素数４〜１２の（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルが好ましく、例えば、アクリ
ル酸−２−エチルヘキシル、メタクリル酸−２−エチル
ヘキシル、アクリル酸−ｎ−オクチル、メタクリル酸−
ｎ−オクチル等が挙げられ、これらは単独で使用されて
もよく、２種以上併用されてもよい。

【００１３】また、上記共重合体には、（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルと共重合可能なビニル系モノマー
が含有されてもよく、このようなビニルモノマーとして
は、例えば、アクリル酸、アクリル酸カルボキシエチル
等が挙げられる。

【００１４】さらに、上記共重合体には、耐熱性や高温
での凝集力を付与するために、重合性架橋剤を含有させ
てもよい。上記重合性架橋剤としては、例えば、ヘキサ
ンジオールジ（メタ）アクリレート、（ポリ）エチレン
グリコールジ（メタ）アクリレート、（ポリ）プロピレ
ングリコールジ（メタ）アクリレートが挙げられる。

【００１５】上記共重合体中、Ｎ−ビニルピロリドン以
外のモノマー成分の含有量は、少なくなると粘着性が低
下し、多くなると薬剤の過飽和状態を維持することがで
きなくなるので、５０〜９０モル％に限定される。

【００１６】上記粘着基剤を構成する共重合体には、必
要に応じて、経皮吸収促進剤、粘着付与樹脂が添加され
てもよい。上記経皮吸収促進剤としては、上記共重合体
に溶解するものであれば特に制限はなく、例えば、Ｎ−
ラウロイルサルコシン、マレイン酸等が好適に使用され
る。また、上記粘着付与樹脂としては、上記共重合体と
の相溶性がよく、粘着力を付与するものであれば特に制
限はなく、例えば、エステルガム（荒川化学社製）等の
ロジンエステル；ＹＳレジン（安原樹脂社製）等のテル
ペン系樹脂などが好適に使用される。

【００１７】上記有機溶媒は、上記共重合体を均一な溶
液とするために使用されるものであり、例えば、酢酸エ
チル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。

【００１８】本発明の製造方法において、薬物は脂肪族
アルコール又は環状エーテル溶媒に溶解させた薬物溶液
として前記粘着基剤溶液と混合される。上記薬物は溶媒
に対する溶解度が小さくなると、薬剤の溶解に多量の溶
媒が必要となり、多量の溶媒の乾燥に時間を要する上に
乾燥中に発泡が生じたり、薬物が結晶として析出するの
で、上記溶媒１００ｍｌ当たりの溶解度が１ｍｇ以上の
薬物に限定され、例えば、１７−β−エストラジオー
ル、酢酸ノルエチステロン、デソゲストレル、３−ケト
デソゲストレル等が挙げられる。

【００１９】上記薬物の含有量は、少なくなると薬物溶
解性が低下し、多くなると組成物の柔軟性が低下して貼
付性に乏しくなるので、粘着基剤と薬物の合計量中５〜
３０重量％が好ましい。

【００２０】上記脂肪族アルコールは、炭素数が大きく
なると粘度が高くなり混合時の攪拌が困難になるととも
に、粘着基剤との相溶性が悪くなり、沸点が高くなるの
で乾燥を十分行うことができなくなるので炭素数１〜４
が好ましい。このような脂肪族アルコールとしては、例
えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イ
ソプロパノール、ｎ−ブタノール等が挙げられ、特にエ
タノールが好ましい。

【００２１】また、上記環状エーテルの炭素数は、大き
くなると共重合体との相溶性が悪くなり、沸点が高くな
って乾燥が困難となるので、３〜６に限定される。この
ような環状エーテルとしては、例えば、テトラヒドロフ
ラン、プロピレンオキサイド、テトラヒドロピラン、ジ
オキサン等が挙げられ、特にテトラヒドロフランが好ま
しい。

【００２２】本発明の製造方法において、上記粘着基剤
溶液と、薬物を溶解した薬物溶液との混合溶液を支持体
上に塗工、乾燥することにより、薬物を含有する粘着基
剤層を形成する。

【００２３】また、粘着基剤層を形成する別の方法とし
ては、例えば、上記混合溶液を一旦シリコン樹脂等をコ
ーティングした離型紙上に塗工、乾燥した後で、該粘着
基剤を離型紙から剥離して支持体と密着させる方法が挙
げられる。

【００２４】上記支持体としては、薬物が不透過性又は
難透過性であって、貼付剤に通常使用されものであれば
特に制限はなく、例えば、酢酸セルロース、エチルセル
ロース、ポリエチレンテレフタレート（以下ＰＥＴとい
う）、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロ
ン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビ
ニル、ポリウレタン、ポリ塩化ビニリデン等の樹脂フィ
ルム又はシート、織布又は不織布；アルミニウムシート
等が挙げられる。これらは単層で使用してもよく、２種
以上の積層体として使用してもよい。

【００２５】上記粘着基剤層を形成する際の乾燥時間
は、長くなると溶媒中に薬物結晶が析出して過飽和状態
が失われるので、２時間以内に限定される。また、乾燥
温度は、薬物や粘着基剤を分解させずに、粘着基剤中の
溶剤の９９％以上が２時間以内に蒸発する温度が好まし
く、例えば、溶剤がメタノールやテトラヒドロフランの
場合は５０〜７０℃が好ましい。

【００２６】上記粘着基剤層の厚さは、剤型や使用目的
によって異なるが、薄くなると必要量の薬物を含有させ
ることができず、厚くなると支持体近傍の粘着基剤層に
含有される薬物が十分に拡散しなくなるので、通常３０
〜２００μｍが好ましい。

【００２７】また、上記粘着基剤層は、薬物含有量の異
なる２種類の粘着基剤層を積層したものであってもよ
い。

【００２８】本発明によって得られた経皮吸収貼付剤は
粘着性が不足して、貼付ができない場合は、該貼付剤を
粘着テープによって固定してもよい。上記粘着テープと
しては、日本薬局方絆創膏、３Ｍ社製「マイクロポアテ
ープ」、祐徳薬品社製「ユートクバン」などが好適に使
用される。

【実施例】以下に本発明の実施例につき具体的に説明す
る。 （実施例１）アクリル酸−２−エチルヘキシル（以下Ｅ
ＨＡという）６５モル％（３０２ｇ）、Ｎ−ビニルピロ
リドン（以下ＶＰという）３５モル％（９８ｇ）及びヘ
キサメチレングリコールジメタクリレート（ＥＨＡとＶ
Ｐの合計量に対して）０．０１重量％（４０ｍｇ）をセ
パラブルフラスコに仕込み、重合初期のモノマー濃度が
８５重量％となるように酢酸エチル７０．６ｇを加え
た。この溶液を窒素雰囲気下で６０℃に加熱し、重合開
始剤である過酸化ラウロイルと酢酸エチルを、逐次少量
ずつ添加して３２時間重合し粘着基剤溶液を得た。この
粘着基剤溶液と、１７−β−エストラジオールのエタノ
ール溶液を固形分（重合物と薬物の合計量）濃度が３０
重量％、かつ固形分中の１７−β−エストラジオールの
濃度が１５重量％となるように、ディゾルバーで均一に
混合し混合溶液を得た。得られた混合溶液を、厚さ４０
μｍのＰＥＴフィルムをシリコン離型処理した剥離紙上
に、厚さが６０μｍとなるように塗工後、６０℃で３０
分間乾燥して２種類の粘着基剤層を形成した。次いで、
上記２種類の粘着基剤層のうち、薬物濃度の高い方が皮
膚側となるように、厚さ５０μｍの支持体（ＰＥＴとエ
チレン−酢酸ビニル共重合体の積層体）に貼り合わせて
経皮吸収貼付剤を得た。

【００２９】（実施例２）実施例１において、エタノー
ルに代えてメタノールを使用したこと以外は、実施例１
と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００３０】（実施例３）実施例１において、エタノー
ルに代えてイソプロパノールを使用し、乾燥温度を８０
℃としたこと以外は、実施例１と同様にして経皮吸収貼
付剤を得た。

【００３１】（実施例４）実施例１において、乾燥条件
を６０℃で２時間としたこと以外は、実施例１と同様に
して経皮吸収貼付剤を得た。

【００３２】（実施例５）実施例１において、ＥＨＡ５
５モル％、ＶＰ４５モル％としたこと以外は、実施例１
と同様にしてして経皮吸収貼付剤を得た。

【００３３】（実施例６）実施例１において、ＥＨＡ８
０モル％、ＶＰ２０モル％とし、（ＥＨＡ＋ＶＰ）の合
計量に対して、１７−β−エストラジオールを固形分濃
度が８重量％となるように含有させたこと以外は、実施
例１と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００３４】（実施例７）実施例１において、ＥＨＡに
代えてアクリル酸オクチルを使用したこと以外は、実施
例１と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００３５】（比較例１）実施例１において、エタノー
ルに代えて酢酸エチルを使用したこと以外は、実施例１
と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００３６】（比較例２）実施例１において、乾燥条件
を１０℃で６時間としたこと以外は、実施例１と同様に
して経皮吸収貼付剤を得た。

【００３７】（比較例３）実施例１において、ＥＨＡ９
５モル％、ＶＰ５モル％としたこと以外は、実施例１と
同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００３８】（比較例４）実施例１において、ＥＨＡ４
０モル％、ＶＰ６０モル％としたこと以外は、実施例１
と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００３９】実施例１〜７及び比較例１〜４で得られた
経皮吸収貼付剤につき下記の評価を行い、その結果を表
１に示した。 〔経皮吸収貼付剤の評価〕 １）結晶析出状況 実施例及び比較例で得られた経皮吸収貼付剤を、製造直
後と該貼付剤をアルミ包材に封入したままで１年間室温
で放置しものの２種類につき、目視観察及び顕微鏡観察
によって結晶の析出状況を観察し、次の評価基準に従っ
て判定した。尚、本評価に使用するサンプル数を１０と
した。 全てのサンプルに結晶の析出していることが目視及び
顕微鏡で確認できなかった・・・・０ 全てのサンプルに結晶の析出していることが目視で確
認できた・・・・１

【００４０】２）薬物透過性試験 （１）試料の作製 実施例及び比較例で得られた経皮吸収貼付剤を、製造直
後と該貼付剤をアルミ包材に封入したままで１年間室温
で放置しものの２種類について、下記の評価を行った。
尚、試料としては、上記経皮吸収貼付剤を直径２０ｍｍ
の円形に打ち抜いたものを使用し、サンプル数を３とし
た。

【００４１】（２）薬物皮膚透過性試験 薬物皮膚透過性試験は、図１に示す装置を用いて行っ
た。まず、頸椎脱臼により屠殺したヘアレスマウス
（♂、６週令）より摘出後、皮下脂肪組織を除去せしめ
た皮膚を、速やかに薬物皮膚透過性試験器セルにセット
した。次いで、この装置１の上部に、（１）で作製した
試料２を貼付し、下部のレセプター槽４には、蒸留水中
に溶解して、Ｎａ₂ ＰＯ₄ ５×１０^-4Ｍ、ＮａＨＰＯ₄
２×１０^-4Ｍ、ＮａＣｌ１．５×１０^-1Ｍ及びゲンタマ
イシン１０ｐｐｍの濃度となるように調製した溶液を、
ＮａＯＨでｐＨ７．２に調節し、ポリエチレングリコー
ル４００を２０重量％となるように添加した緩衝液を入
れ、試験開始後より３７℃に保たれた恒温槽中に上記装
置１を設置した。上記試験を開始してから２４時間後
に、下部のレセプター槽４より槽中の液１ミリリットル
を採取し、１７−β−エストラジオールの濃度をＨＰＬ
Ｃ（高速液体クロマトグラフィー）法により測定し、薬
物の皮膚透過量とした。尚、この薬物皮膚透過性試験
は、各試料毎に３個のサンプル数で行い、その結果を表
１に示した。

【００４２】

【表１】

【００４３】（実施例８）実施例１において、１７−β
−エストラジオールを溶解させる溶媒として、エタノー
ルに代えてテトラヒドロフランを使用したこと以外は、
実施例１と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００４４】（実施例９）実施例８において、テトラヒ
ドロフランに代えてジオキサンを使用したこと以外は、
実施例８と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００４５】（実施例１０）実施例８において、テトラ
ヒドロフランに代えてテトラヒドロピランを使用したこ
と以外は、実施例８と同様にして経皮吸収貼付剤を得
た。

【００４６】（実施例１１）実施例８において、乾燥時
間を２時間としたこと以外は、実施例８と同様にして経
皮吸収貼付剤を得た。

【００４７】（実施例１２）実施例８において、ＥＨＡ
５５モル％、ＶＰ４５モル％としたこと以外は、実施例
８と同様にしてして経皮吸収貼付剤を得た。

【００４８】（実施例１３）実施例８において、ＥＨＡ
８０モル％、ＶＰ２０モル％とし、（ＥＨＡ＋ＶＰ）の
合計量に対して、１７−β−エストラジオールの固形分
濃度が８重量％となるように含有させたこと以外は、実
施例８と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００４９】（実施例１４）実施例８において、ＥＨＡ
に代えてアクリル酸オクチルを使用したこと以外は、実
施例８と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００５０】（比較例５）実施例８において、テトラヒ
ドロフランに代えて酢酸エチルを使用したこと以外は、
実施例８と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００５１】（比較例６）実施例８において、乾燥条件
を１０℃で６時間としたこと以外は、実施例８と同様に
して経皮吸収貼付剤を得た。

【００５２】（比較例７）実施例８において、ＥＨＡ９
５モル％、ＶＰ５モル％としたこと以外は、実施例８と
同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００５３】（比較例８）実施例８において、ＥＨＡ４
０モル％、ＶＰ６０モル％としたこと以外は、実施例８
と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００５４】実施例８〜12及び比較例５〜８で得られた
経皮吸収貼付剤につき実施例１〜７と同様な評価を行
い、その結果を表２に示した。

【００５５】

【表２】

【００５６】

【発明の効果】本発明の経皮吸収貼付剤の製造方法は、
上述した通りであり、薬剤を過飽和状態で長期間にわた
って安定に含有し、長期間にわたって優れた皮膚透過性
能を発現する経皮吸収貼付剤を提供する。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の経皮吸収製剤の薬物皮膚透過性試験に
使用される装置を示す概要図である。

【符号の説明】

１ 装置 ２ 試料 ３ マウス摘出皮膚 ４ レセプター槽 ５ サンプリング口 ６ 攪拌子

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを１０〜５０
   モル％含有する共重合体からなる粘着基剤を有機溶媒に
   溶解させた粘着基剤溶液と、脂肪族アルコール及び環状
   エーテルのいずれか一方の溶媒に対する溶解度が１００
   ｍｌ当たり１ｍｇ以上である薬物を該溶媒に溶解させた
   薬物溶液とを混合し、得られた混合溶液を支持体上に塗
   工した後、２時間以内に溶媒を蒸発、乾燥させて粘着基
   剤層を形成することを特徴とする経皮吸収貼付剤の製造
   方法。