JPH0315477A - 活性成分としてフィゾステイグミンを有する皮膚経由医薬及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く発明の技術分野〉 本発明は活性成分としてフィゾステイグミンを有する皮
膚経由医療システムとその製造方法に関する。

く従来技術〉 アルツハイマ病の処置の為のフィゾスティグミンの投与
は文献に記載の所ではあるが、これによると薬品の能率
は種々の著者によって夫々違った判断が下されていた。

元来アルカロイドは最初の，：９ｉい排出効果（ａ　ｈ
ｊｇｂ　ｒｉｒｓｔ　ｐａＳＳ　ｃｆｆｃｃＬ）を示す
ので経口投与後のフィゾスティグミンの生物内摂３ 取能力は５％の程度なので、結果の相違は各種の投与形
式に帰すべきである。

西１・イツ公開公報３５２８９７９号はフィゾステイグ
ミンに添加する化合物を説明しているが、これは中間錆
長のカルボキシル酸から成り、この化合物は包｛１シ、
神入、又は圧迫によって施されるか、これらは包帯広に
よって行イっれる。この種類の投１ｊ方法はそれ自体で
は医療システムを構成するものではないので、内部リザ
ーバ雇、不透過性保副ブロッキング箔、又は不透過性保
護ブロッキングフィルムを有する包帯、圧迫物、又は挿
入物を用意し、拡散制御メンブレンを皮膚とリザーバと
の間に施す小を意図するのであろうが、これに関しては
詳ｍな記載が見られない。拡散制御膜乃至保護膜に関し
ても何等詳細な記載がない。カルボキンル酸に関しては
、他の方法では皮膚障壁をｄ透する市か不可能である医
薬の投与に対する効果的なキャリアであると積極的に言
及している。

しかし、この記載は科学的な観点からは主張されてはい
ない。

４ 西ドイツ特許公報３６０６８９２号はフィゾステイグミ
ン及びその他の活性物質の遅延投ちを記載しているが、
これらは皮膚経由投与で行われるのであろう。特別な文
献の記拙はない。その」二、これは先行文献（米国特許
３９２１３６３）にヒントされている。

皮膚峰山医療システムに関する只の漢とした記載を別に
すると、両出版物のどちらにも相当に以前から知られて
いるフィゾスティグミンの不安定性については（Ｅｂｅ
ｒ．Ｗ．　　Ｐｈａｒｍａｚ．Ｚｔｇ．３７．４８３　
（１８８８）；Ｈｅｒｚｉｇ．Ｊ．，Ｍａｙｅｒ．Ｈ．
　　Ｍｈ．Ｃｈｅｒｎ１ｇ，３７９　（１８９７）；Ｈ
ｅｒｚｉｇ．Ｊ．Ｌｉｅｂ，Ｈ，，ｉｂｉｄｅｍ　　３
９，２８５（１９１８）；Ｓｏｌｖａｙ，Ａ．Ａ．，Ｊ
．ｃｈｅｍ．ｓｏｃ．（Ｌｏｎｄｏｎ）１０１　　９７
８（１９１２）；急速な分解にもとすく不安定性は医薬
としてのフィゾスティグミンの使用を非常に制限してい
る。）記載がない。

く発明の目的〉 従って、２４時間の期間に亘ってフィゾステイグミン又
はその医薬的に受入れ可能な塩類の制御された赦出を行
い、フィゾステイグミンか予め作られた皮膚峰山医療シ
ステムの貯蔵中に目立った分解をしないと言う皮膚経由
医療システムの形式としてのフォゾステイグミン又はそ
の一つの医薬として受入れ可能な塩類を提供する事が本
発明のＬｌ的である。

〈発明の開示〉 本発明によれば、この目的は、フィゾステイグミン又は
その医蘂的に受入れ可能な塩類は皮膚経由医療システム
のリザーバ層内に構成され、前記リザーバ層は特別に選
定された材料から横成され、前記リザーバ層の成分、即
ちポリマ、樹脂、及びソフナは遊離ヒトロキシル（ｈｙ
ｄｒｏｘｙｌ）基も、ボリエ１・キン（ｐｏｌｙｃｖｈ
ｏｘｙ）基も含有していない様にする串１こよって達成
される。即ち、これらのエステル又は炭化水素の化合物
群のこれらの成分がポリメリック層の樹脂及びソフナと
して選定される。

活性物質の安定性は皮膚経由医療システムの製遣に当た
って適当な溶媒又は溶媒混合物を選定する事によって更
に改善される。この関係において、隋媒又は溶媒混合物
は、低いｉ’ｌｃ騰点において、従ってマイルドな乾燥
において、０．５以下、好ましくは０．４％以下の非常
に低い残留湿度の達成を可能とする様に使用される。

即ち、本発明の主題は活性物質か透過しないカハ−層と
、感圧接着性リサーハ層と、史に必要に応しての除尖可
能保護層を有するフイゾステイグミンの投＋７用の皮膚
経由医療システムであるが、そのり→ノ゛−バ層は１０
−９０重量％の、スチレンと１、３ジエンをベースとす
るブロックコポリマ、ポリイソブチレン、アクリレー１
・及び／又はメタアクリレートをベースとするポリマ、
及び水素化コロフォニウムのエステルから或る群から選
定されたポリメリック材料と、０−３０重瓜％の、炭化
水素及び／又はエステルをベースとずるソフナと、更に
０．１−２０重量％のフイゾステイグミンから成る。

この関連において、活性物質の不透過なカバ７ 雇はフレキシブルな、又はフレキシブルでない月料で横
成し青る。製遣に適当な材料はポリメリック箔又は金１
４　’ｈ、例えばアルミニウム箔であるが、これらは単
独でもポリメリック材料て披覆されていてもよい。リザ
ーバの中の成分がその物理的な性質の為に繊維製品に浸
透できないならば、繊維製品もＩＭＩ　＋ｆｆに使用可
能である。好ましい丈施例においてはカバー層は箔から
アルミニウムを蒸着させた不織布である。

リザーバ層はポリメリックマトリックスと活性物質とで
７１．１成されるが、ここではポリメリックマ１・リッ
クスはシステムのコヒーレンス（ｃｏｈｅｒｗｎｃｅ）
を保証する。マトリックスは塩基性ポリマと必要に応じ
ての普通の添加物で構成される。塩基性ポリマの選定は
フィゾステイグミンの化学的及び物理的な性質に依存す
る。ポリマの例はゴム、ゴム状合成ホモポリマ、コポリ
マ又はブロックポリマ、ポリアクリル酸エステル及びそ
のコポリマである。

原則的には、生理学的に受入れ可能でフィゾステイクミ
ンを分解しない、感圧接着祠の製造に使用８ される全てのポリマが適当している。スチレンと１、３
−ジエンをベースとするプロ・ソクコ．ポリマ、ポリイ
ソブチレン、又はアクリレ−１・及び／又はメタアクリ
レ−１・のポリマ、から或るポリマを使用するのは特に
椎奨される。特に、リニアスチレンーイソプレンコポリ
マはスチレンと１、３ジエンのベースのブロックコポリ
マの群の中から使用される。　　２エチルへキシルアク
リレ−１・のアクリレートコポリマ、酢酸ビニル、チタ
ンキレートエステルを含む又は含まないアクリル酸はア
クリレー１・ベースのポリマとして推奨される。ジメチ
ルアミノエチルメタアクリレ−１・と中性メタアクリル
酸エステルをベースとするコポリマはメタアクリレ−１
・とじて推奨される。水素化コロフォニウムのエステル
としてはそのメチル及びグリセリルエステルが特に推奨
される。

可能な添加物の種類は使用されたポリマと活性物質とに
依存する。その機能に従ってこれはソフナ、タツキファ
イア（ｔａｃｋｉｆｉｃｒ）　、安定剤、キャリア、拡
散及び浸透制御添加物、又はフイラに分類される。生理
学的に受入れ可能な適当な物質はぜ′Ｉ業者に周知の所
である。リザーバ層は皮膚に対する一走の接触が保証さ
れるような自己接着性を呈する。

適当なソフナの例はジカルボキシル酸のジエステル、例
えばシーｎ−プチルアジペート及びトリグリセライト、
特にココナツト油のカブリリック／カプリック（ｃａｐ
ｒｙｌＬｃ／ｃａｐｒｉｃ）酸の中間鎖長トリグリセラ
ード、である。適当なソフナのその他の例としては、イ
ソプロビルミリステート（ｊ　ｓｏｐｒｏｐｙｌｍｙｒ
ｉｓｔａｔｃ）ジオクチルシクロヘキサン等、である。

取り外し可能保護層、これはリザーバ層に接触して使用
前に取り外されるものであるが、は、例えば、シリコー
ン処理によって取外し可能となっているならば、カバリ
ング層の製造に使用されるのと同一の材料で構成される
。その他の取り外し可能保護層としては、例えば、ポリ
テ１・ラフルオロエチレン、トリーテッド紙、セロファ
ン、塩化ポリビニル、等、である。本発明のラミネー１
・が保護層を取付ける前に適当な寸法に（プラスタ）切
断される場合は、取付けるべき保護層は重ね合わせ端部
を持ち、プラスタからこれが容易に取外し可能になる様
にすべきてある。

本発明による皮膚経由医療システムは、感圧接着リザー
バ層の成分と活性制料とを好ましくは溶戒にして一様に
混合して、活性物質の不透過なカバー層の上に塗布し、
次に一種又は複数種の溶媒を必要に応して除去して製造
する。次に、適当な保護層に対する接着層を設ける。

く実施例〉 本発明は以下の例によって例示されるが、これで限定さ
れるものではない。

例　　１ ２０ｇのｎ−ヘプタンと８０ｇのメチルエチルケトンと
を混合する。７．２ｇのフリーベースの（ｆｒｅｅ　ｂ
ａｓｅ）フィゾステイグミンを９０ｇの前記混合物に廂
解する。活性物質が完全に溶解した後に、４０ｇの完全
に水素化したコロフォニウムのグリセロールエステルと
、４０ｇのリニアスチレ１　］ ンーイソプレンースチレンブロックコポリマと、５．６
ｇのココナツト浦のカブリリック／カプリック酸のトリ
グリセラード（「中間饋長トリグリセラードＪＤＡＢ８
（ドイツ薬局方１９７８））とを添加する。逸光した状
態で室温で完全に溶解するまで８時間攪拌し、得られた
溶液をアルミナイズ及びポリエチレナイズした箔の上に
２５０μｍのコーティングナイフで塗布する。

５０℃２５分の乾燥によって溶媒を除去した後、１５μ
ｎ１のポリエステル箔として接着フィルムで披覆する。

適当な切断工具によって１６ｃＪの寸法をパンチ抜きし
、端部を取り除く。処方例１の放出ダイアダラムを第１
図一第２図に示す。これらの図は生理的食塩水中へもマ
ウス分離皮膚を通しても共に活性物質が制御された状態
で放出される巾を示している。

第１図の曲線で、その実線で示す線は、その製込直後に
試験した資料による試験管内放出を示すものである。破
線による曲線は室温で３か月貯蔵後の資料の放出を示す
。両曲線が殆と一致する事１　２ からして、上述した安定性は印象的に立証されている。

第２図はその製造直後及び３か月貯蔵後の浸透割合か同
様に殆と一致している事を示している。

このシステムの活性物質の安定性は製造直後の及び３か
月叶蔵後の含量定量によっても証明された。

これに関連して、文献で知られている分解生成物である
エセロリン（ｅｓｅｒｏｌ　ｉｎｅ）もルブレセリン（
ｒｕｂｒｃｓｃｒｉｎｅ）も、その他の未知の生戊物も
検出出来なかった。以下の方法を応用した。

資料の準備、 カバー箔付きの１プラスタを鋏によって４部分に分割、
カバー箔を除去して５０．０ｍｌの試薬純度のテトラヒ
ド口フランと共に少なくとも２時間、閉止可能でプラス
タ部分と共に光から保護されているガラス容器内で振盪
する、次に超音波処理を行って引続いて遠心分離を行う
。ＨＰＬＣのメタノールによる希しゃく、及び引続いて
の遠心分離。

次にＨＰＬＣによる遠心分離物中のフィゾステイグミン
含量を定量する。

例　　２ ５．６ｇのカブリリック／カプリック酸のトリグリセラ
ードを使用する代わりに３．２ｇのジｎ−プチルアジペ
ートを使用した事を除き例，１の方法を尖胞する。例．
２の資料の放出ダイアダラムは第３図、第４図に示す。

これらの図は、生理的食塩水内でも分離マウス皮膚を通
しても共に活性物質の制御された放出を示している。

例１と同碌に、丈線曲線は製造直後の資料の放出を示す
。破線曲線は室温で３か月貯蔵した資料の放出を示す。

やはり又、両曲線はこの場合ほほ一致し、この例でも安
定なプラスタが得られる。

例１と同様、フィゾステイグミン含量を定量したか、３
か月の貯蔵後に分解生成物は検出出来なかった。

例　　３ ２．０ｇのフリ−ベース（ｆｒｅｅ　ｂａｓｅ）のフィ
ゾステイグミンをフラスコ内に秤量する。ブタノン（ｂ
ｕｔａｎｏｎｃ）内グリセロール（ｇｌｙｅｅｒｏｌ）
コロフォニウム（ｃｏｌｏｐｈｏｎｉｕｍ）エステル６
０％ｍｌ夜２５ｇと、ｎ−ヘプタンとブタノン（ｂｕＬ
ａｎｏｎｅ）との１・２混合物へのスチレンブタジエン
ブロ・ソクコポリマの４０％溶ｌＦｋ２　５　ｇとを攪
４１！　Ｌながら添加する。強力に混合した後、２．５
ｇの水素化コロフォニウム（ｃｏｌｏｐｈｏｎｉｕｍ）
のメチルエステルと１．９５ｇのカブリリック／カプリ
ツク（ｃａｐｒｙｌ　ｌｃ／ｃａｐｒｊｃ）酸のトリグ
リセラード（Ｌｒｊｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）とを攪拌しな
がら添加する。その他は例ｌと同様に処理する。

放出ダイアグラムを第５図と第６図に示す。これらのダ
イアダラムは生理的食塩水中及び分離マウス皮膚を通し
ての両者の活性物質の制御放出を示している。

例１と例２の場合と同様に、実線曲線は製造直後の資料
の放出を示す。しかし、上述の例とは相違して、放出は
３か月貯蔵後のみてはなく、６か月貯蔵後にも定量され
た。又、３本の曲線は殆ど一致し、従って６か月貯蔵後
も製造直後と同様な放出が達成される。

１５ ＨＰＬＣによる分解生成物は、例１、例２の場合と同様
に、６か月貯蔵後にも検出出来なかった。

例　　４ ８．５ｇのフリーベースのフィゾステイグミンを２１．
４ｇの酢酸エチル中に２１．３ｇのジメチルアミノエチ
ルメタアクリレートと中性メタアクリル酸エステルをベ
ースとする陽イオンコポリマと共に溶解する。８．５ｇ
のカブリリック／カプリック酸の１・リグリセライドと
６８．’３ｇの２エチルへキジルアクリレート、酢酸ビ
ニル、及びアクリル酸（酢酸エチルに５０％）の非自己
クロクリンクアクリレートコポリマを攪拌しながら添加
する。室温で３０分の最大攪拌の後、接着性の本体は一
様となる。それ以降は例１と同様に運ぶ。

放出データは第７図と第８図に示す。これらの図は生理
的食塩水中並びに分離マウス皮膚を介しての活性物質の
制限された放出を示している。

前述の例と同様に、実線曲線は製造直後の資料の放出を
示している。しかし、前述の例とは相違して、放出は３
か月の貯蔵後の定量に加えて６か１　６ 月貯蔵後においても放出が定量された。やはり、３本の
曲線は殆ど一致するので、６か月経過後でも製造直後と
同様な放出が達成される。

前述の例と同様に、６か月貯蔵後例１に記載のＨＰＬＣ
法によって分解生成物は検出出来なかった。

例．５ 例４で説明したものと同一の方法を使用したが、アクリ
レートコポリマを酢酸エチルの５０％溶液にせず、溶液
混合物（酢酸エチル、エタノール、ヘプターン、メタノ
ール６４：２５：９：２）の４０％溶液とし、架橋剤（
ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）を含むこと
だけが相違する。放出ダイアグラムを第９図と第１０図
とに示す。

前述の例と同様に、実線の曲線は製造直後の資料の放出
を示す。しかし、前述の例とは対照的に、３か月貯蔵の
定量に加えて６か月貯蔵後にも放出の定量を行った。更
に又、３本の曲線はほほ一致しており、従って６か月貯
蔵後の製品の製造直後のそれと同様な放出が達成される
。

例５に関して、フィゾステイグミンが溶媒、即ちエタノ
ール、に晒されると言う事実に注意すべきてある、この
エタノールは加水分解的にこの活性物質を分解する可能
性があるが（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，Ｓ．；Ｂｅｈｎｓｅｎ
．Ｇ．及びＫｕｈｎＬ．　　　Ｐｈａｒｔｎａｚｉｅ　
　２７　　６３９（１９７２））、しかしこれは非常に
短期間の間に、光に帖される状態でのみ起こると；う事
が決定的である、と言うのは、溶媒は被着後ジェントル
な乾燥によって完全に分離されるからである。上述の様
な理山て、塩基性ポリマも硬化樹脂もソフナも活性物質
をアタックしない。

活性物質の安定性に決定的な事は、使用するポリマ、樹
脂、及びソフナか遊離ヒドロキシル址乃至ポリエ１・キ
シ基を持たない、と言う事である、と言うのは溶解され
た形での活性物質の一部は加水分解を起こす可能性があ
るからである。この理由のため、エステルの化合物分類
に属する樹脂とソフナとが選ばれたのである。

更に、溶媒又は溶媒混合物の選定は、フィゾステイグミ
ンが乾燥の前に数時間溶媒に晒されるならは、活性物質
の安定性に決定的な要因となる。

一部の高沸点溶媒は、必然的に泡の形成を押さえる必要
性があるが、非常に少なくすべきである。

本発明によれば、例１−３においては共沸４ｌ合物を形
或するブタノンとｎ−ヘプタンの混合物か選定されてい
る（ブタノン．ｎ−ヘプタン比７０３　０　；　ｌｌ！
ｌｅ騰点７７℃、ブタノンの沸騰点＝７９６°ＣＳｎ−
ヘプタンの沸騰点９８．５℃）’ｉｌＴＬ：よって完成
されている。この様にする事によってマイルドな乾燥に
も拘らず０，４％以下の最大残留湿度をｉＱる事ができ
る。

ポリアクリレーＩ・は元来泡を形戊する傾向はないので
、例４と例５ではこれは必要とされなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第１０図は本発明による各種医薬システムの
活性物質放出のパーフォーマンスを示す図である。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性物質の透過しないカバー層と、感圧接着性リ
   ザーバ層と、必要に応じての取り外し自在の保護層とを
   介してのフィゾステイグミンの皮膚を介しての投与の為
   の皮膚経由医療システムにおいて、リザーバ層が１０−
   ９０重量％の、スチレンと１、３ジエンとをベースとす
   るブロックコポリマと、ポリイソブチレンと、アクリレ
   ート及び／又はメタアクリレートをベースとするポリマ
   と、水素化コロフォニウムのエステルから成る群の中か
   ら選定されたポリメリック材料と、０−３０重量％の炭
   化水素及び／又はエステルをベースとするソフナと、０
   ．１−２０％のフィゾステイグミンと、を有する事を特
   徴とする皮膚へのフィゾステイグミンの投与の為の皮膚
   経由医療システム。
2. （２）ポリメリック材料はリニアスチレン−イソプレン
   −スチレンブロックコポリマである事を特徴とする請求
   項１に記載の皮膚経由医療システム。
3. （３）ポリメリック材料はリニアスチレン−ブタジエン
   −スチレンブロックコポリマである事を特徴とする請求
   項１に記載の皮膚経由医療システム。
4. （４）ポリメリック材料は２−エチルヘキシルアクリレ
   ート、酢酸ビニル、アクリル酸とチタンキレートエステ
   ルの自己クロスリンキングアクリレートコポリマである
   事を特徴とする請求項１に記載の皮膚経由医療システム
   。
5. （５）ポリメリック材料は２−エチルヘキシルアクリレ
   ート、酢酸ビニル、アクリル酸の非自己クロスリンキン
   グアクリレートコポリマである事を特徴とする請求項１
   に記載の皮膚経由医療システム。
6. （６）ポリメリック材料はポリマとしてメタアクリレー
   トのベースにジメチルアミノエチルメタアクリレートと
   中性メタアクリル酸エステルを基礎とするコポリマを有
   する事を特徴とする請求項１に記載の皮膚経由医療シス
   テム。
7. （７）ポリメリック材料は水素化コロフォニウムのエス
   テルとしてそのメチルエステルを有する事を特徴とする
   請求項１に記載の皮膚経由医療システム。
8. （８）ポリメリック材料は水素化コロフォニウムのエス
   テルとしてそのグリセロールエステルを有する事を特徴
   とする請求項１に記載の皮膚経由医療システム。
9. （９）リザーバ層はソフナとしてジオクチルシクロヘキ
   サンを有する事を特徴とする請求項１に記載の皮膚経由
   医療システム。
10. （１０）リザーバ層はソフナとしてジ−ｎ−ブチルシク
    ロヘキサンを有する事を特徴とする請求項１に記載の皮
    膚経由医療システム。
11. （１１）リザーバ層はソフナとしてトリグリセラードを
    有する事を特徴とする請求項１に記載の皮膚経由医療シ
    ステム。
12. （１２）リザーバ層はソフナとしてイソプロピルミリス
    テートを有する事を特徴とする請求項１に記載の皮膚経
    由医療システム。
13. （１３）リザーバ層の成分は０．４重量％以下の最大残
    留湿度に乾燥させる事を可能とする低沸点溶媒に溶解さ
    れる事を特徴とする請求項１−１２の任意１項に記載の
    皮膚経由医療システムの製造方法。
14. （１４）ブタノンとｎ−ヘプタンの混合溶媒が使用され
    る事を特徴とする請求項１３に記載の皮膚経由医療シス
    テムの製造方法。