JP2002531488A - 揮発性液体薬剤を送出するための経皮パッチ - Google Patents

揮発性液体薬剤を送出するための経皮パッチ

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Abstract

(57)【要約】 揮発性液体薬剤、例えばニコチンを、患者に経皮適用するためのパッチであって：最上部薬剤不浸透性裏打ち層；薬剤を含む感圧シリコーン接着剤層；やはり薬剤を含む感圧アクリル接着剤層；および除去可能シリコーン処理剥離ライナー層の4層を含む、前記パッチ。ニコチン依存症のヒトを治療するための方法および特にニコチン依存症の女性を治療するための方法もまた開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術的分野 本発明は経皮薬剤送出デバイスの分野に関する。特に、本発明は、ニコチン、
メカミラミン及びセレギリンなどの揮発性液体薬剤を送出する経皮パッチの製造
方法並びに、得られたパッチに関する。本発明は、ニコチンを経皮的に同時適用
せずに、ニコチン依存症のヒトにメカミラミンの有効量を経皮適用することを含
む、ニコチン依存症のヒトの処置方法に関する。本発明はさらに、メカミラミン
とニコチンとの有効量を経皮的に同時適用することを含む、ニコチン依存症の女
性の処置方法に関する。
【０００２】 背景技術 液体薬剤を送出するのに使用される経皮パッチには二つの基本的なタイプがあ
る。その一つは液体リザーバパッチであり、前記液体リザーバパッチでは、生の
まままたはキャリヤに溶解させた液体薬剤をデバイス内のパウチやサック(嚢)に
閉じこめている。そのようなデバイスの一例としては、米国特許第5,364,630号
の図１に示されているニコチンを送出するためのデバイスがある。もう一つはマ
トリックスパッチであり、前記マトリックスパッチでは、前記薬剤をラミネート
化複合材料の一つ以上のポリマー層に溶解させている。ニコチンを送出するマト
リックスパッチの例としては、米国特許第5,603,947号に記載されている。本発
明はマトリックスパッチに関する。
【０００３】 ニコチンなどの揮発性液体薬剤を適用するためのマトリックスパッチの製造で
は、薬剤の過度の損失または劣化を避けるために、乾燥などの熱処理を含む段階
を避けるようにするのが一般的である。たとえば、米国特許第4,915,950号及び
同第5,603,947号は、生のままのニコチンをポリイソブチレン接着剤層にラミネ
ートされた不織布に適用するというプリント方法について記載している。また、
比較的低温で溶ける「ホット」メルト接着剤がこれらの薬剤用のマトリックス材
料として使用されてきた。米国特許第5,411,739号を参照されたい。
【０００４】 PCT国際公開第WO96/40085号は、通常の室温で液体である、セレギリン、ニト
ログリセリン及びニコチンなどの薬剤を適用するための経皮マトリックスパッチ
について記載している。この公報では、１種以上のポリマー接着剤、好ましくは
ポリアクリレート及びポリシロキサンと、薬剤とを揮発性溶媒中で混合し、この
混合物をキャストし、次いで溶媒を蒸発させることにより、接着剤中に薬剤のモ
ノリスマトリックスを作ることを示唆している。この公報では、揮発性溶媒の例
として、イソプロパノール、エタノール、キシレン、トルエン、ヘキサン、シク
ロヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル及び酢酸ブチルを挙げている。
【０００５】 シリコーン接着剤をニコチンパッチ中のマトリックス材料として使用した際、
このマトリックス層はヘプタン溶液からキャストされていた。たとえば、米国特
許第5,603,947号の実施例１を参照されたい。経皮デバイスで使用するシリコー
ン接着剤と一緒に使用するには、ヘキサンなどの他の補助溶媒が示唆されてきた
。欧州特許第524776A1号の第３頁、第51行以下を参照されたい。
【０００６】 メカミラミンはニコチンに対するアンタゴニストである。米国特許第5,316,75
9号、同第5,726,190号及び同第5,574,052号は、ニコチン依存性を処置するため
にメカミラミンとニコチンとを同時適用することを教示している。これらの特許
はニコチン依存性を処置するためにメカミラミンそれ自体の経皮適用については
教示も示唆もしていない。さらに、従来技術では、メカミラミンとニコチンとの
同時適用が、女性に特に合った喫煙中止補助具(エイド)として特に有効であるこ
とは教示していない。
【０００７】 発明の開示 本発明の一つの側面は、 ａ）薬剤に対して不透過性である上部裏打ち層； ｂ）薬剤を含有し、且つ上記裏打ち層の下に敷くシリコーン接着剤層； ｃ）下に敷き、且つ前記シリコーン接着剤層と拡散接触する前記薬剤も含有する
アクリル接着剤層；及び ｄ）前記アクリル接着剤層の下に敷く除去可能な剥離ライナー層 を含む、揮発性液体薬剤を患者に経皮的に適用するための経皮パッチであって、
前記シリコーン接着剤層とアクリル接着剤層との中の薬剤の合計量は薬剤の治療
的有効量を患者に提供するのに十分である、前記経皮パッチである。
【０００８】 本発明のもう一つの側面は、 ａ）薬剤とシリコーン接着剤とのヘキサン中の溶液を裏打ち層上にコーティング
し； ｂ）前記コーティングからヘキサンを蒸発させて薬剤を含有するシリコーン接着
剤層を形成し；次いで ｃ）前記シリコーン接着剤層と前記アクリル接着剤層とが互いに拡散接触するよ
うに、剥離ライナー層上に貼ったポリアクリレート接着剤層を前記シリコーン接
着剤層上にラミネートする、 各段階を含む揮発性液体薬剤を患者に適用するための経皮パッチの製造方法であ
る。
【０００９】 本発明のもう一つの側面は、ヒトにニコチンを経皮的に同時適用(も喫煙によ
ることを除いては他の同時適用も)せずに、メカミラミンの治療的有効量を経皮
的に適用することを含む、ニコチン依存症のヒトを処置する方法である。
【００１０】 本発明のもう一つの側面は、ニコチンの治療的有効量とメカミラミンの治療的
有効量とを経皮的に同時適用することを含む、ニコチン依存症の女性を処置する
方法である。
【００１１】 発明の実施の形態 本明細書中で使用する「揮発性液体薬剤」なる用語は、(i)実用的なサイズの
パッチから治療的に有効な速度で無傷のヒト皮膚を介して浸透し得、その浸透は
、１種以上の皮膚浸透促進剤を同時適用することによって促進されるかまたは促
進されず、(ii)25℃、大気圧で液体であり、且つ(iii)大気圧で約300℃未満の沸
点をもつ薬剤を意味するものとする。かかる薬剤の例としては、ニコチン、メカ
ミラミン、セレギリン及びニトログリセリンがある。
【００１２】 本明細書中で使用する「拡散接触(diffusional contact)」なる用語は、一つ
の表面または層から他の表面または層へ拡散することによって薬剤が通過できる
ように、二つの表面または層の間で、直接接触によるかまたは中間材料を介する
間接的な接触による関係を意味するものとする。
【００１３】 本明細書中で使用する「ニコチン依存症のヒトを処置する」なる用語は、一時
的または長期的ベースで煙草を喫煙及び／または噛むことによって男性または女
性がニコチンを摂取するのを減らしたり無くしたりすることを意味するものとす
る。
【００１４】 図１に示されている本発明の態様は、４層ラミネート化複合材料マトリックス
タイプの経皮パッチで、一般的に１０として示す。この４層は、(1)上部の薬剤
−不透過性裏打ち層１１；(2)中間の薬剤−含有シリコーン接着剤層１２；(3)基
部の薬剤−含有ポリアクリル接着剤層１３；及び(4)除去可能な剥離ライナー層
１４である。
【００１５】 裏打ち層１１を製造するための材料は当業界で公知である。この材料としては
、種々のポリマー類、たとえば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、
ポリプロピレン及びポリ塩化ビニル、金属ホイル、たとえば、アルミニウムホイ
ル並びにポリマー−金属複合材料がある。
【００１６】 接着剤層１２は、感圧シリコーン接着剤から製造する。アミン基を含有する、
ニコチンなどの薬剤と一緒に使用するには、アミン相溶性のシリコーン接着剤が
好ましい。これらの接着剤についてはその詳細が、Handbook of Pressure Se
nsitive Adhesive Technology、第２版、508〜517頁(D.Satas編)、Van Nostr
and Reinhold、New York(1989)に記載されている。Pfister,W.R.らの「Silico
n Adhesives for Transdermal Drug Delivery」、Chemistry in Britain
(1991年１月)、43〜46頁及び欧州特許出願第0524776A1号も参照されたい。好適
な市販のシリコーン感圧接着剤は、Dow Corning社よりBIO-PSAなる商標のもと
に市販されている。シリコーン感圧接着剤は、溶媒中の溶液として商業的に供給
されている。本発明に従って、溶媒はヘキサンでなければならない。層１２の厚
さは通常約２５〜１００ミクロンの範囲であるが、より通常には５０〜７５ミク
ロンである。この層１２は約４〜１８mg/cm2、より通常には８〜１４mg/cm2であ
ると示すこともできる。接着剤層１２は最初(接着剤層１３にラミネートする前)
、全薬剤配合量を含む。この点において、(単数または複数種類の)薬剤は、通常
、薬剤及び接着剤の全乾燥重量をベースとして約５重量％〜50重量％、より通常
には10重量％〜30重量％の間の量でシリコーン接着剤に添加する。
【００１７】 接着剤層１３は一種以上の溶液アクリル感圧接着剤から製造する。これらの接
着剤はその詳細が、Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technolog
y、第２版、396〜456頁(D.Satas編)、Van Nostrand Reinhold、New York(198
9)に記載されている。これらは通常、主なアクリレートまたはメタクリレートモ
ノマー、通常2-エチルヘキシルアクリレート、ブチルアクリレート、またはイソ
-オクチルアクリレート50%〜90%；酢酸ビニルなどの改質用モノマー10%〜40%；
及びアクリル酸などの官能基-含有モノマー２%〜20%から構成されるコポリマー
類である。好適な市販の溶液アクリル感圧接着剤の例としては、National Star
ch DuroTak(登録商標)接着剤87-2194及び87-2070がある。このアクリル接着剤
層１３の厚さは通常、層１２の厚さとだいたい同じである。シリコーン接着剤層
１２にラミネートし、層１２と１３との間で薬剤を平衡させた後、層１３も薬剤
を含むだろう。この点において、平衡が生じた後、薬剤は通常、層１３の約2.5
〜30重量％、好ましくは５〜15重量％を構成する。
【００１８】 剥離ライナー層14は、装置10を皮膚上に配置する前に除去する。層14を除去し
た後、層13の下表面を曝露し、そして皮膚と直接接触して配置されるよう意図さ
れる、装置の基底表面を明示する。剥離ライナー層は、経皮パッチの技術分野に
おいて周知である。これらは、該層が、隣接する感圧接着剤層から、容易に取り
除かれまたは剥がされることを可能にする素材で作成される。剥離ライナー層は
、典型的には、該層および隣接する感圧接着剤層の間の接着を減少させる、シリ
コーンまたはフッ素処理炭化水素類などの素材でコーティングされる、薬剤不浸
透性ポリマー、例えばポリエステルで作成される。この点では、シリコーン感圧
接着剤層より、むしろアクリル感圧接着剤層の方が装置の基底表面を明示するた
め、シリコーン処理剥離ライナーを使用することが可能である。こうしたライナ
ーは、一般的に、シリコーン接着剤と適合しない。シリコーン処理ライナーは、
フッ化炭素コーティングライナーより経済的である。さらに、基底層としてのア
クリル感圧接着剤の使用は、シリコーン接着基底層を用いて達成することが可能
であるより、より調節され、そしてあらかじめ決定された薬剤送出を提供する。
パッチからの特定の薬剤放出プロフィールは、アクリル感圧接着剤層の厚さおよ
び／または組成および／または薬剤装填を改変することにより、および／または
浸透亢進剤を使用することにより、変化させることが可能である。
【００１９】 薬剤は、療法的に有効な速度で、アクリル感圧接着剤の表面から皮膚に放出さ
れる。該速度は、特定の薬剤に応じるであろう。ニコチンの場合、速度は、通常
、0.2〜1.5mg/時間、好ましくは0.3〜0.9mg/時間の範囲内であろう。ニコチンお
よびメカミラミンの同時適用の場合、ニコチン速度は、通常、0.2〜1.5mg/時間
、好ましくは0.3〜0.9mg/時間の範囲内であり、そしてメカミラミン速度は、通
常、0.02〜1mg/時間、好ましくは0.1〜0.6mg/時間の範囲内であろう。メカミラ
ミン単独の場合、速度は、通常、0.02〜1mg/時間、好ましくは0.1〜0.6mg/時間
の範囲内であろう。セレギリンの場合、速度は、通常、0.2〜3mg/日の範囲内で
あろう。アクリル感圧接着剤の基底表面からの薬剤の流量（単位面積当たりの速
度）およびその表面の面積を組み合わせ、薬剤適用の望ましい速度を提供する。
示されるように、流量は、薬剤装填、アクリル感圧接着剤層の組成および／また
は厚さを改変することにより、および／または浸透亢進剤を使用することにより
、変化させることが可能である。皮膚との拡散性接触にある層の表面面積は、通
常、5〜100cm2の範囲内であり、より一般的には、10〜50cm2の範囲内である。各
パッチは、数時間から約1週間までの期間、そしてより好ましくは、約1〜3日間
、皮膚に適用してもよい。
【００２０】 本発明のパッチは、以下の方式で作成される。単数または複数の薬剤を、望ま
しい比率で、感圧シリコーン接着剤のヘキサン溶液に溶解する。該薬剤は、通常
、溶液重量の約2.5％〜25％を構成するであろう。その後、本溶液を、裏打ち層
上にキャスティングし、そして乾燥させる。薬剤およびシリコーン接着剤をヘキ
サン溶液からキャスティングすることにより、非常に低いキャスティングおよび
乾燥温度（30℃〜40℃）を用いることが可能であり、したがって、キャスティン
グおよび乾燥過程中の液体薬剤の分解または損失を減少させることが可能である
。たとえ30℃〜40℃の範囲の低い加工温度を用いても、乾燥の約1〜5分後、低レ
ベルの残渣ヘキサン（例えば、重量0.1％未満）が層に見られる。他の溶媒、例
えばヘプタンおよびトルエンは、より高い加工温度を必要とし、そしてしたがっ
てコーティングおよび乾燥中の、より多くの薬剤分解および／または蒸発を生じ
るため、適切でない。他の感圧接着剤、例えばアクリル樹脂またはポリイソブチ
レン類は、その溶媒（例えば酢酸エチル、ヘプタンなど）を除去するのに、より
高い加工温度を必要とするため、液体薬剤処方には、同様に適切でない。シリコ
ーン接着剤はまた、裏打ちに対する優れた接着を有する。アクリル感圧接着剤の
溶液を、シリコーン処理剥離ライナー上にキャスティングし、そして乾燥させる
。その後、アクリル感圧接着剤／剥離ライナー・サブアセンブリーを、薬剤含有
シリコーン感圧接着剤／裏打ち・サブアセンブリーにラミネート化し、最終ラミ
ネート化複合材料を形成する。ラミネート化後、薬剤を隣接する接着剤層中で平
衡化する。複合材料からパッチを切り／パンチし、そして適切なパッケージング
に入れる。
【００２１】 あるいは、薬剤およびシリコーン接着剤溶液を、使い捨てライナー上に、記載
されるようにキャスティングし、そして乾燥させてもよい。該サブアセンブリー
は、アクリル感圧接着剤／剥離ライナー・サブアセンブリーにラミネート化して
もよい。その後、使い捨てライナーを除去し、シリコーン接着剤層の上表面を曝
露する。その後、裏打ちをシリコーン接着剤層の上表面にラミネート化し、最終
ラミネート化複合材料を形成する。さらに別の製造計画では、シリコーン接着剤
溶液および薬剤を、直接、アクリル感圧接着剤／剥離ライナー・サブアセンブリ
ー中にキャスティングし、そして乾燥させる。その後、裏打ちを適用し、完全な
ラミネート化複合材料を形成する。
【００２２】 驚くべきことに、ニコチン依存症の治療において、女性は、ニコチンまたはメ
カミラミンのいずれかを単独で含むパッチより、ニコチンおよびメカミラミンを
組み合わせたパッチに、より好ましく反応することが、見出されてきている。パ
ッチは女性が喫煙を続けていて、そしてその後、禁煙する間でも、または女性が
治療を開始するのと同時に禁煙を選択する場合でも、適用することが可能である
。
【００２３】 ニコチン依存症の治療には、本発明のパッチは、典型的には、全部で、約3〜1
6週間の期間、身に付けられる。最初の1〜4週の間、好ましくは2〜3週の間、患
者は、望むとおりの喫煙を許可される。治療の残りの期間、すなわち2〜12週、
好ましくは4〜8週は、患者は禁煙を助言される。
【００２４】
【実施例】
以下の実施例は、本発明のパッチおよびこれらを作成するのに用いられる方法
をさらに例示する。これらの実施例は、いかなる方式でも、本発明を制限するこ
とを意図しない。
【００２５】 実施例1：ニコチンパッチの調製および試験 ニコチンを、Dow Corning BIO-PSAアミン適合シリコーン感圧接着剤のヘキサ
ン溶液に、接着剤およびニコチンの合計の乾燥重量に基づき、重量でおよそ12％
のレベルまで添加した。生じた、接着剤およびニコチンのヘキサン溶液、13.8mg
/cm2（1.63mg/cm2ニコチンおよび12.17mg/cm2接着剤）で、3Ｍ Scotchpak 1109
ポリエステル／ポリオレフィン・裏打ちをコーティングし、そしてコーティング
裏打ちを30℃〜40℃で約3分間乾燥させた。
【００２６】 National Starch DuroTak 87 2194アクリル溶液感圧接着剤を13.18mg/cm2で、
125ミクロン厚Daubert Coater Products 1-5 PESTR（Matte）−164Zシリコーン
処理ポリエステル剥離ライナーにコーティングし、そしてコーティング剥離ライ
ナーを100℃で約10分間乾燥させた。
【００２７】 その後、乾燥シリコーン接着剤／ニコチンコーティング裏打ち層・サブアセン
ブリーを、乾燥アクリル接着剤コーティング剥離ライナー・サブアセンブリーに
ラミネート化し、4層ラミネート化複合材料を形成した。ラミネート化後、ニコ
チンは、複合材料の隣接するシリコーン接着剤層およびアクリル接着剤層内に、
（拡散により）それ自体、均質に分散する。層内のニコチン濃度は、平衡化後、
約6％（w/w）であった。
【００２８】 ラミネート化複合材料からのin vitroニコチン流量は、修飾Franzガラス拡散
セルを用い、ヒト死体表皮を通じた無限シンク内への流量を、32℃で測定した。
ニコチンアッセイは、HPLCにより、行った。
【００２９】 比較目的のため、同じ試験法を用い、商業的ハビトロール(Habitrol)3 21mg/
日パッチからのニコチンの流量を測定した。図2は、時間に対する、実施例の複
合材料からの、およびハビトロール3パッチからのニコチン流量のグラフである
。
【００３０】 実施例2：ニコチン／メカミラミンパッチの調製および試験 ニコチンおよびメカミラミンを、Dow Corning BIO-PSAアミン適合シリコーン
感圧接着剤のヘキサン溶液に添加した。2つのバッチを作成し：1つは、接着剤お
よび2つの薬剤の総乾燥重量に基づき、およそ10％のニコチンおよび6.4％のメカ
ミラミンを含み；そして二番目は、接着剤および2つの薬剤の総乾燥重量に基づ
き、およそ10％のニコチンおよび4.2％のメカミラミンを含んだ。バッチは、9.6
mg/cm2（第一のバッチでは、0.96mg/cm2のニコチン、0.61mg/cm2のメカミラミン
、8.03mg/cm2の接着剤；第二のバッチでは、0.96mg/cm2のニコチン、0.40mg/cm2 のメカミラミン、8.24mg/cm2の接着剤）で、別個に、3Ｍ Scotchpakポリエステ
ル／ポリオレフィン・裏打ちフィルムをコーティングし、そしてその後、30℃〜
40℃で約2分間乾燥させた。
【００３１】 2つのNational Starch DuroTakアクリル溶液ポリマー、87-2196および87-2516
、それぞれ25％および75％w/wの混合物を作成した。混合物を8.0mg/cm2で、75ミ
クロン厚Daubert Coater Productsシリコーン処理ポリエステル剥離ライナー（1
-3 PESTR (Matte)-164Z）にコーティングし、そして100℃で約10分間乾燥させた
。
【００３２】 その後、薬剤含有シリコーン接着剤／裏打ち・サブアセンブリーを、アクリル
接着剤／剥離ライナー・サブアセンブリーにラミネート化し、4層ラミネート化
複合材料を形成した。ラミネート化後、ニコチンおよびメカミラミンは、隣接す
る接着剤層内に、それ自体、均質に分散した。平衡化後、接着剤層内の薬剤濃度
は：第一のバッチから作成した複合材料では、ニコチン、5.45％（w/w）、およ
びメカミラミン、3.47％（w/w）、並びに、第二のバッチから作成した複合材料
では、それぞれ、5.45％（w/w）および2.27％（w/w）であった。面積約23cm2の
パッチを複合材料から切り取った。これらのパッチは、それぞれ、24時間に21mg
のニコチンおよび6mgのメカミラミン、並びに24時間に21mgのニコチンおよび3mg
のメカミラミンを送出するよう設計された。
【００３３】 パッチからのニコチンおよびメカミラミン流量は、実施例1に記載される方法
を用い、測定した。メカミラミンアッセイは、ＧＣにより行った。図3は、時間
に対するパッチからのニコチン流量を示すグラフである。第一のバッチ複合材料
から作成したパッチは、21／6と示され；第二のバッチ複合材料から作成したも
のは、21／3と示される。図4は、同様に、パッチからのメカミラミン流量を示す
グラフである。
【００３４】 実施例3：セレギリンパッチの調製および試験 セレギリンを、Dow Corning BIO−PSA（登録商標）アミン適合シリコーン感圧
接着剤のヘキサン溶液に、接着剤およびセレギリンの合計の乾燥重量に基づき、
重量およそ10％の濃度まで添加した。生じた、接着剤およびセレギリンのヘキサ
ン溶液を10.0mg/cm2（1.0mg/cm2のセレギリンおよび9.0mg/cm2の接着剤）で、3
Ｍ Scotchpak 1109ポリエステル／ポリオレフィン・裏打ちにコーティングし、
そしてコーティング裏打ちを30℃〜40℃で約3分間乾燥させた。
【００３５】 National Starch DuroTak（登録商標）87−2194アクリル溶液感圧接着剤を8.0
mg/cm2で、125ミクロン厚Daubert Coated Products 1−5 PESTER（Matte）−164
Ｚシリコーン処理ポリエステル剥離ライナーをコーティングし、そしてコーティ
ング剥離ライナーを100℃で約10分間乾燥させた。
【００３６】 その後、乾燥シリコーン接着剤／セレギリンコーティング裏打ち層・サブアセ
ンブリーを、乾燥アクリル接着剤コーティング剥離ライナー・サブアセンブリー
にラミネート化し、4層ラミネート化複合材料を形成した。ラミネート化後、セ
レギリンは、複合材料の隣接するシリコーン接着剤層およびアクリル接着剤層内
に、（拡散により）それ自体、均質に分散する。層内のセレギリン濃度は、平衡
化後、約5.5％（w/w）であった。
【００３７】 パッチからのセレギリン流量は、実施例1に記載される方法を用いて測定した
。セレギリンアッセイは、ＨＰＬＣにより行った。 図5は、時間に対する本実施例の複合材料からのセレギリン流量を示すグラフ
である。
【００３８】 実施例4：メカミラミンパッチの調製および試験 メカミラミンを、Dow Corning BIO−PSA（登録商標）アミン適合シリコーン
感圧接着剤のヘキサン溶液に、接着剤およびメカミラミンの合計の乾燥重量に基
づき、重量でおよそ6.3％の濃度まで添加した。生じた、接着剤およびメカミラ
ミンのヘキサン溶液を9.6mg/cm2（0.61mg/cm2のメカミラミンおよび8.99mg/cm2
の接着剤）で、3Ｍ Scotchpak 1109ポリエステル／ポリオレフィン・裏打ちにコ
ーティングし、そしてコーティング裏打ちを30℃〜40℃で約3分間乾燥させた。
【００３９】 2つのNational Starch DuroTak（登録商標）アクリル溶液ポリマー、87−21
96および87−2516、それぞれ25％および75％w/wの混合物を作成した。混合物を8
.0mg/cm2で、75ミクロン厚Daubert Coated Products 1−2 PESTR（Matte）−164
Ｚシリコーン処理ポリエステル剥離ライナーにコーティングし、そしてコーティ
ング剥離ライナーを100℃で約10分間乾燥させた。
【００４０】 その後、乾燥シリコーン接着剤／メカミラミンコーティング裏打ち層・サブア
センブリーを、乾燥アクリル接着剤コーティング剥離ライナー・サブアセンブリ
ーにラミネート化し、4層ラミネート化複合材料を形成した。ラミネート化後、
メカミラミンは、複合材料の隣接するシリコーン接着剤層およびアクリル接着剤
層内に、（拡散により）それ自体、均質に分散する。層内のメカミラミン濃度は
、平衡化後、約3.47％（w/w）である。面積約23cm2のパッチを複合材料から切り
取った。これらのパッチは、24時間に6mgのメカミラミンを送出するよう設計さ
れた。
【００４１】 パッチからのメカミラミン流量は、実施例1に記載される方法を用いて測定し
た。メカミラミンアッセイは、ガスクロマトグラフィーにより行った。図6は、
時間に対する本実施例の複合材料からのメカミラミン流量を示すグラフである；
実施例2の21／3および21／6組成物からの死体皮膚の同一切片を通じたメカミラ
ミン流量を比較のために示す。
【００４２】 研究Ａ 実施例1、2および4にしたがい作成したパッチおよびプラセボパッチを、臨床
的研究に供した。該研究は、多施設二重盲検無作為化平行群研究であった。患者
に無作為に、5つの処置の1つを与えた：ニコチン／メカミラミン 21／6；ニコ
チン／メカミラミン 21／3；ニコチン（21mg／24時間）；メカミラミン（6mg／
24時間）およびプラセボ。パッチは、研究の最初の6週間、毎日適用した。患者
は最初の2週間喫煙を続け、そしてその後、禁煙するよう指示された。
【００４３】 研究中にモニターされた効験パラメーターには、禁煙開始日後の4週間連続禁
煙、ニコチン血漿濃度、および治療期間中の臨時の（ad hoc）喫煙があった。 以下の表1は、研究のための全体的な禁煙データを提供する。表中「Ｎ」は患
者数を表し、「いいえ」は非禁煙を示し、そして「はい」は禁煙を示す。示され
るように、ニコチン／メカミラミン 21／6は、最高の禁煙を生じた。
【００４４】 表1
【００４５】
【表1】
【００４６】 図7は、治療および時間による、患者の平均ニコチン血漿濃度を、ng/mlで示す
グラフである。示されるように、メカミラミン単独パッチ（0／6）は、研究の最
初の2週間中であっても、ニコチンレベルの安定した減少を生じた。図8は、治療
および日による、喫煙タバコ数の平均観察変化を示すグラフである。驚くべきこ
とに、喫煙タバコ数は、経口メカミラミン適用が、臨時のタバコ消費を増加させ
たと報告する文献のように、喫煙タバコ数を増加させなかった。
【００４７】 研究Ｂ 第二の多試験二重盲検無作為平行群臨床的研究を行った。患者に無作為に、3
つの処置の1つを与えた：ニコチン／メカミラミン 21／6；ニコチン／メカミラ
ミン 21／3、およびニコチン（21mg／24時間）。患者への指示は、第一の研究
と同一であった。
【００４８】 本研究の禁煙データを表2に要約する。本研究では、再び、ニコチン／メカミ
ラミンの組み合わせが、ニコチン単独より有効であった。 表2
【００４９】
【表2】
【００５０】 臨床的研究により得られたデータを詳細に調べると、女性および男性の禁煙率
には、驚くべき相違があった。21／0治療群の、第一の研究の17％、および第二
の研究の18％に比較し、21／6治療群の女性の禁煙率は、両研究で、31％であっ
た。これらの性特異的データを表3に要約する。
【００５１】 表3
【００５２】
【表3】
【００５３】 経皮パッチの技術分野における当業者に明らかな、本発明を実行するための上
述の方式の修飾は、先の請求項の範囲内であると意図される。上述のすべての刊
行物、特許出願および特許は、本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は本発明のパッチの一態様の立断面図である。
【図２】 図２は、実施例に記載されるin vitro皮膚流量試験の結果のグ
ラフである。
【図３】 図３は、実施例に記載されるin vitro皮膚流量試験の結果のグ
ラフである。
【図４】 図４は、実施例に記載されるin vitro皮膚流量試験の結果のグ
ラフである。
【図５】 図５は、実施例に記載されるin vitro皮膚流量試験の結果のグ
ラフである。
【図６】 図６は、実施例に記載されるin vitro皮膚流量試験の結果のグ
ラフである。
【図７】 図７は、実施例に記載される臨床試験の結果のグラフである。
【図８】 図８は、実施例に記載される臨床試験の結果のグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ベットラッチ，シー・ジェイ・ザ・セカン ド アメリカ合衆国フロリダ州33025，ミラマ ー，コマース・パークウェイ 3250，エラ ン・トランスダーマル・テクノロジーズ Ｆターム(参考） 4C076 AA73 AA94 BB31 CC50 EE09 EE10 EE27 FF31 FF68 4C086 AA01 AA02 BC20 MA01 MA02 MA04 MA63 NA10 NA11 NA12 ZA24 ZC39 4C206 AA01 AA02 FA01 FA09 KA01 MA01 MA02 MA04 MA14 MA52 MA83 NA10 NA11 NA12 ZA24 ZC39

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ａ）薬剤に対して不透過性である上部裏打ち層； ｂ）薬剤を含有し、且つ上記裏打ち層の下に敷く中間のシリコーン接着剤層； ｃ）下に敷き、且つ前記シリコーン接着剤層と拡散接触する前記薬剤も含有して
    いるアクリル接着剤層；及び ｄ）前記アクリル接着剤層の下に敷く除去可能な剥離ライナー層 を含む、揮発性液体薬剤を患者に経皮的に適用する(administering)ための経皮
    パッチであって、前記シリコーン接着剤層とアクリル接着剤層との中の薬剤の合
    計量は薬剤の治療的有効量を前記患者に提供するのに十分である、前記経皮パッ
    チ。
  2. 【請求項２】 前記薬剤がニコチンであり、前記パッチが前記患者に対して
    ニコチン0.2〜1.5mg/時間を適用することができる、請求項１に記載の経皮パッ
    チ。
  3. 【請求項３】 前記薬剤がニコチンとメカミラミンとの組合せであり、前記
    パッチが前記患者に対してニコチン0.2〜1.5mg/時間とメカミラミン0.02〜１mg/
    時間とを適用することができる、請求項１に記載の経皮パッチ。
  4. 【請求項４】 前記薬剤がセレギリンであり、前記パッチが前記患者にセレ
    ギリン0.2〜３mg/日を適用することができる、請求項１に記載の経皮パッチ。
  5. 【請求項５】 前記薬剤がメカミラミンのみであり、前記パッチが前記患者
    にメカミラミン0.02〜１mg/時間を適用することができる、請求項１に記載の経
    皮パッチ。
  6. 【請求項６】 前記剥離ライナー層がシリコーン処理化剥離ライナー層であ
    る、請求項１に記載のパッチ。
  7. 【請求項７】 前記アクリル接着剤層が２種類のアクリル接着剤のブレンド
    から製造される、請求項１に記載のパッチ。
  8. 【請求項８】 ａ）前記薬剤とシリコーン接着剤とのヘキサン中の溶液を裏
    打ち層にコーティングし； ｂ）前記コーティングからヘキサンを蒸発させて前記裏打ち層上に薬剤−含有シ
    リコーン接着剤の層を形成し；次いで ｃ）前記シリコーン接着剤層と前記アクリル接着剤層とが互いに拡散接触するよ
    うに、剥離ライナー層上にコーティングされたアクリル接着剤を含むアセンブリ
    を前記裏打ち層上の前記シリコーン接着剤層にラミネートする、 各段階を含む揮発性液体薬剤を患者に適用するための経皮パッチの製造方法。
  9. 【請求項９】 段階ｂ）を30℃〜40℃で実施する、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記剥離ライナー層がシリコーン処理化剥離ライナー層で
    ある、請求項８に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記薬剤がニコチンである、請求項８に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記薬剤がニコチンとメカミラミンとの組合せである、請
    求項８に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記薬剤がセレギリンである、請求項８に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記薬剤がメカミラミンのみである、請求項８に記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】 ニコチンをヒトに経皮的に同時適用せずに、メカミラミン
    の治療的有効量を経皮的に適用することを含む、ニコチン依存症のヒトを処置す
    る方法。
  16. 【請求項１６】 メカミラミン適用速度が0.02〜１mg/時間である、請求項
    １５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 メカミラミン適用速度が0.1〜0.6mg/時間である、請求項
    １５に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 第一の期間はメカミラミンの治療的有効量をニコチン依存
    症のヒトに経皮的に適用し、かかる期間はそのヒトは所望通り喫煙し、次いで第
    二の期間は前記適用を継続し、かかる期間はヒトに喫煙しないように助言するこ
    とを含む、ニコチン依存症のヒトの処置方法。
  19. 【請求項１９】 前記第一の期間が約１〜約４週間であり、前記第二の期間
    が約２〜約１２週間である、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記第一の期間が約２〜約３週間であり、前記第二の期間
    が約４〜約８週間である、請求項１８に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 ニコチン依存症の女性にニコチンの治療的有効量とメカミ
    ラミンの治療的有効量とを経皮的に同時適用することを含む、ニコチン依存症の
    女性の処置方法。
  22. 【請求項２２】 メカミラミン適用速度が0.02〜１mg/時間であり、ニコチ
    ン適用速度が0.2〜1.5mg/時間である、請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 メカミラミン適用速度が0.1〜0.6mg/時間であり、ニコチ
    ン適用速度が0.3〜0.9mg/時間である、請求項２１に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 第一の期間はニコチンの治療的有効量とメカミラミンの治
    療的有効量とをニコチン依存症の女性に経皮的に適用し、かかる期間はその女性
    は所望通り喫煙し、次いで第二の期間は前記適用を継続し、かかる期間はその女
    性に喫煙しないように助言することを含む、ニコチン依存症の女性の処置方法。
  25. 【請求項２５】 前記第一の期間が約１〜約４週間であり、前記第二の期間
    が約２〜約１２週間である、請求項２４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記第一の期間が約２〜約３週間であり、前記第二の期間
    が約４〜約８週間である、請求項２４に記載の方法。
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