JPS63258817A - 活性成分の組合せのための経皮的治療システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、エストロゲン及びゲスターゲンを組合した経
皮的な投与のための治療システム、このシステムの調製
方法及び更年期症候群の治療のために経皮的治療システ
ムへのエストロゲン及びゲスターゲンの使用に関する。

〔従来の技術〕

更年期症候群は、いわゆるエストロゲン欠乏により引き
起こされる。月経閉止後生じるすべての撤退を含む。長
い間、知られて来たエストロゲン補充は、予防的且つ治
療的に重要である。顔面潮紅、睡眠障害及び不快さに対
する有効な効果が得られる。重要な動因は、オステオポ
ローシスによる骨折、及び冠状疾患及び脳血管疾患に起
因する病的状態及び死ぬべき運命の低下である：これに
関しては、Ｐ、Ｊ、Ｋｅｌｌｅｒ、　Ｓｃｈｗｅｉｚ、
Ｒｕｎｄｓｃｈａｕ　Ｍｅｄ。

（Ｐｒａｘｉｓ）　７５．１２号（１９８６）、　３２
８ページを参照のこと。

エストロゲン、たとえば１７β−エストラジオールが経
口投与される場合、それらの吸収性は、経口投与後のそ
れらの低い水溶解性のために不十分である。肝臓による
１７β−エストラジオールの急速な代謝が、好ましくな
い副作用、中でも吐気、血栓塞栓症、等の頻繁な存在を
もたらす高い投与量を必要とする；これに関しては、Ｐ
ｈａｒｍ、Ｃｈｅｍｉｃ。

Ｅ、５ｃｈｒ６°ｄｅｒ？ｃｃ２．　　、Ｇ、Ｔｈｉｅ
ｍｅ、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９８２゜５７１ページ
を参照のこと。

ゲスターゲンと組合されていないエストロゲンによる長
期の処置においては、腫瘍の危険性を高める、子宮内膜
の肥厚化が、さらに生じるかも知れない。

アメリカ合衆国における多くの研究は、混合されたエス
トロゲン、エストラジオール又はエストラジオールバレ
レートによる処理の後、３．３〜６倍高い子宮内膜の癌
腫の発生率を予測した。高められたエストロゲンレベル
と乳癌の発生率とのつながりも、またたぶん考えられる
。

そのような危険性、特に子宮内膜癌及び乳癌並びにまた
血栓塞栓性合併症の危険性を避けるために、Ｐ、　Ｊ、
　Ｋｅｌｌｅｒ（ｌｏｃ、ｃｉｔ、　）は、エストロゲ
ン、たとえば１７β−エストラジオールの経皮的投与、
特に、前記成分を含む経皮的治療システムの使用、及び
ゲスターゲンによる処理の補足を推薦する。

しかしながら、現在までに、組合された経口製剤のみが
そのような組合された投与のために利用できた。従って
、エストロゲン及びゲスターゲンを含む経皮的混合製剤
、特にそのような活性成分の組合せを含む経皮的治療シ
ステムの必要性が存在する。

ＤＩＥ　−Ａ−３２０５２５８は、膏薬の形での治療シ
ステムを記載し、これによってエストラジオールが、経
皮的吸収を高める物質、たとえばエタノールの助けによ
り経皮的に適用され得る。そのようなシステムの利点は
、肝臓の“第一の通過（ｆｉｒｓｔｐａｓｓ）”効果が
避けられ、その結果、この形の投与により、比較的多量
の活性成分の代謝が生じないので、エストラジオールの
低投与量にある。

今までのところ、天然及び合成のゲスターゲンの投与の
ために適切な経皮的治療システムは利用できない。従っ
て、ＤＢ　−Ａ−３２０５２５８に記載のビークツへた
とえばエタノールゲルを用いる場合でさえ、皮膚を通過
する天然のゲスターゲン誘導体、すなわちプロゲステロ
ンの量は、許容できるサイズの経皮的治療システムを使
用する場合、適切な治療効果を達成するためには不十分
である。

適切なビークルを用いる場合、合成ゲスターゲン、たと
えばノルエチステロンアセテートの流れが、従来のサイ
ズ（約５〜２５ｃｎ？）の経皮システムを用いる治療効
果のために十分であり、その結果、治療効果のために必
要なゲスターゲンの最少量が経皮的に適用され得ること
は驚くべきことである。　　　゛ この驚くべき発見により、ゲスターゲンと共に混合され
るエストロゲン、たとえば１７β−エストラジオールを
含む適切な経皮的治療システムを調製する本発明の基礎
となる目的を達成することができる。

本発明は： （１）活性成分配合物の構成成分に対して不浸透性であ
る密閉外層、 （２）活性成分配合物の必須構成成分を含むレザバー、
及び場合によっては膜、 （３）接着層及び （４）前記接着層上の剥離保護層から成る、エストロゲ
ン及びゲスターゲンの経皮的投与のための多層の治療シ
ステムに関し、該活性成分配合物がエストロゲン誘導体
及び合成ゲスターゲン誘導体、並びに経皮の吸収性を高
める物質（浸透エンハンサ−）を含むことを特徴とする
。

エストロゲン及び合成ゲスターゲンの経皮的投与のため
の本発明の治療システムは、好ましくは、投与を受ける
皮膚の領域と少なくとも同じ大きさの領域であり、そし
て処理の全期間にわたってそのシステムを堅く固定する
ために必要とされるものと少なくとも同じ大きさである
底面を有する膏薬の形で存在する。その底面は、皮膚に
よって吸収されるべき活性成分配合物（活性成分及び経
皮の吸収性を高めるための物質、この後“浸透エンハン
サ−”と称する）の活性構成成分の十分な量のために十
分大きくあるべきである。理論的には、広い領域の皮膚
がその膏薬を受けるために利用できるが、心良さの理由
上、その膏剤の底面の最大表面積は約２００ｃａｆであ
る。

膏薬は、いずれかの幾何学的形状のも、のであることが
でき、たとえば卵形、楕円形、円形、長方形（場合によ
っては円形のかどを有し）、長楕円形又は１又は２個の
円形のタブを有する長方形であり得る。他の形状もまた
可能である。

外層（１）は、レザバー（２）中に含まれる配合物の構
成成分に対して不浸透性であるべきである材料又はその
材料の組合せから成る。それは、保護層及び支持層とし
て働く。その外層を製造するためには、高圧又は低圧ポ
リマー、たとえばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ
塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート又は酢酸セル
ロース又は酢酸ビニル／塩化ビニルのコポリマー及びそ
れらの組合せ、特にそれらの複合箔を使用することが可
能である。膏薬が適用される体の一部の形状に適合する
、不浸透性で柔軟な外層が好ましい。

レザバー（２）は、外層（１）と接着層（３）との間に
配置され、そして活性成分配合物の必須構成成分、たと
えば活性成分及び浸透エンハンサ−１又は浸透エンハン
サ−のみを含む。さらに、レザバーは、多孔性又は浸透
性膜の形成のためにポリマー材料を含むことができる。

レザバー（２）は、たとえば皮膚と強く接触する液体、
半固体又は固体の活性成分配合物を含むことができる。

そのような配置はそれ自体既知であり、そしてたとえば
イギリス特許第２．０２１．９５（１号明細書に記載さ
れている。外層（１）の面積は、レザバー（２）によっ
て占められる面積よりも大きく、そして従って外層はレ
ザバー以上に突出し、その外層（１）の突出部分は、接
着層（３）を供給され、そして皮膚に接着する。剥離保
護層（４）は、接着層（３）及びレザバー（２）上に位
置する。

レザバー（２）はまた、接着層（３）と強く接触するこ
とができる。この場合、活性成分の組合せは、レザバー
（２）及び接着層（３）の両者中に存在することができ
る。そのような配置は、アメリカ特許第４．５９７．９
６１号明細書に記載されている。外層（１）はまた、レ
ザバー（２）によって占められる面積よりも広い面積で
存在し、そして後者以上に突出する。接着層（３）は、
レザバー（２）及び外層（１）の突出部分の両者を覆う
。

剥離保護層（４）は、接着層の上に位置する。

レザバー（２）はまた、活性成分配合物又はその構成成
分が均質に分散される液体ポリマー材料を含むことがで
きる。そのようなポリマー材料は、たとえばシリコーン
ゴム（シリコーン）、たとえばシロキサン鎖中のあらゆ
るシリコーン原子が２個の同一の又は異なったアルキル
、たとえばメチル又はエチル、アリール、たとえばフエ
ニノペアルケニル、たとえばビニル又はアリル、アルキ
ルアリール、たとえばトリル又はキシリル、又はアラル
キノペたとえばベンジル基によって置換され、そしてあ
らゆる末端のシリコーン原子が３個の前記有機性基によ
って置換されている線状オルガノシロキサンである。こ
れらのシリコーンの製造法は、アメリカ特許第２．５４
１．１３７号、第２．７２３．９６６号、第２．８６３
．８４６号、第２．８９０．１８８号、第２．９２７．
’９０７号、第３．００２．９５１号及び第３．０３５
．０１６号明細書に記載されている。

液体ポリマー材料及び活性成分配合物の他に、レザバー
（２）は、また他の液体、たとえばグリセロール又はプ
ロピレングリコール及びまた水を含み、そしてアメリカ
特許第４．２９１．０１５号明細書に記載されている開
放特性を有する。

レザバー（２）の内容物は、好ましくは、浸透エンハン
サ−を含む実際の活性成分配合物、エストロゲン及び合
成ゲスターゲンの活性成分の組合せ、及び場合によって
はさらにアジュバント、たとえばゲル化剤から成る。

さらに、レザバー（２）は、活性成分の組合せ及び浸透
エンハンサ−に対して、必要とされる。浸透性を有する
浸透層を付与され得る。この層は、システムから皮膚へ
の浸透エンハンサ−及び場合によっては活性成分の組合
せの開放速度を調節し、そしてまた、制御又は調節膜と
呼ばれる。

浸透性層を生成するために本発明の治療システムに使用
され得る材料は、それ自体既知である。

そのような膜材料は均質であり（拡散膜）又はマクロ構
造である。（多孔性膜）後者は、ポリマー材料の骨格及
び連続ボイド並びにその中に分散された気孔を有するス
ポンジの様な構造体の形で存在することができる。開放
速度を調節する膜材料は、均一構造の等方性材料又は不
均一構造の異方性材料から成ることができる。そのよう
な材料は市販されており、そしてたとえば、ＲｌＥ、Ｋ
ｅｓｔｉｎｇ。

５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｍｅｍｂｒａｎ
ｅｓ、　ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉｌｌ。

（：ｈａｐｔｅｒ　４及び５．１９７１．　Ｊ、Ｄ、Ｆ
ｅｒｒｙ、　［ＩＩｔｒａｆｉｌｔ−ｒａｔｉｏｎ　Ｍ
ｅｍｂｒａｎｅｓ、　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ
　、第１８巻、３７３ページ、１９８４により記載され
ているような種々の方法で製造され得る。

５〜９５体積％の空隙率及び約１．　ＯＸ　１０−９ｍ
〜１．　ＯＸ　１０−’ｍの有効な気孔直径を有する膜
材料が、特に好ましい。、より特別には、約５．０×１
０−”ｍ以下の気孔直径及び分子拡散を有する膜材料が
適切である。最良の結果のためには、基準は、活性成分
の組合せの最適な開放速度を確保する既知の膜材料及び
既知の形状により、従来技術の既知態様に従って製造さ
れるべきである。特に、膜材料は、活性成分の組合せ及
び使用される浸透エンハンサ−に対して化学的に耐性で
あるべきである。

消耗的なものとして見なされるべきでない適切な膜材料
のリストを、下記に挙げる： ポリカーボネート、たとえばポリマー鎖中にカーボネー
ト基を含み、そしてたとえばジヒドロキシ芳香族化合物
とホスゲンとを反応せしめることによって調製され得る
炭酸誘導体の線状ポリエステル（そのような材料は、商
標Ｌｅｘａｎ＠としてＧｅｎｅｒａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｉ
ｃから得られる）；ポリ塩化ビニル、たとえば商標Ｇｅ
ｏｎ”　１２１としてＧｏｏｄｒｉｃｈから得られるＰ
ＶＣ；ポリへキサメチレンアジブアミド型のポリアミド
、又は−船名“Ｎｙｌｏｎ”として知られているポリア
ミド（特に、適切な材料は商標Ｎｏｍｅｘ＠としてＤｕ
Ｐｏｎｔから売られている）； アクリル酸コポリマー、たとえば商標名Ｄｙｎｅｌ＠と
じて売られ、そしてポリ塩化ビニル約６０％及びアクリ
ロニトリル４０％から成るもの、及びスチレン／アクリ
ル酸のコポリマー及び同様のもの；その線状鎖中にジフ
ェニルスルホン基を有するポリスルホン（そのようなポ
リマーはＰ−１７００としてｔｌｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉ
ｄｅから売られている）；ハロゲン化されたポリマー、
たとえば商標Ｋｙｎａｒ’としてＰｅｎｎＷａｌｔから
売られているポリビニリデンフルオリド；商標Ｔｅｄｌ
ａｒｌｅとして［］ｕＰＯｎｔから得られるポリビニル
フロリド及び商標Ａｃ１ａｒ＠としてＡ１１ｉｅｄ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌから得られるポリフルオロハロカーボン
； 商標Ｐｅｎｔｏｎ”としてＨｅｒｃｕｌｅｓから売られ
ているポリクロロエーテル、及び他の類似する熱可塑性
ポリマー； アセタールポリマー、たとえば商標Ｄｅｌｒｉｎ’とし
てＤｕＰｏｎｔから売られているポリホルムアルデヒド
ポリマー、及び同様のもの； アクリル酸樹脂、たとえばポリメチルメタクリレート、
ポリ−ｎ−ブチルメタクリレート及び同様のもの； ポリエチレン及びエチレンと酢酸ビニル又はアクリレー
トとのコポリマー。

他のポリマー、たとえばポリウレタン、ポリイミド、ポ
リベンゾイミダゾール、ポリ酢酸ビニル、芳香族及び脂
肪族ポリエチレン、セルロースニス・テノペタトエハ三
酢酸セルロース、セルロース、Ｃｏ１１ｅｄｉｏｎ’　
　（窒素１１％を含む硝酸セルロース）、エポキシ樹脂
、ポリオレフィン、たとえばポリエチレン／ポリプロピ
レン、多孔性ゴム、ポリビニルポリピロリドン、架橋さ
れたポリビニルアルコール、ビニルピロリドンとビニル
アルコールとのコポリマー、アメリカ特許第３．５４９
．０１６号及び第３、５４６．１４２号明細書に記載さ
れているような２種のイオン的に会合されたポリマーか
ら成る高分子電解質構造体、ポリスチレン誘導体、たと
えばポリスチレンナトリウムスルホネート又はポリビニ
ルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ポリヒド
ロキシエチルメタクリレート、ポリイソブチルビニルエ
ーテル及び類似するポリマーもまた使用され得る。前記
ポリマーの基礎を形成する種々の量のモノマーの重合に
より得られる他のコポリマーもまた、浸透エンハンサ−
の開放速度を決定する膜材料を製造するために使用され
得る。

浸透膜を用いる場合、いくつかの配置が可能である：活
性成分配合物は、外層（１）とその膜の層との間に配置
される。この配置においては、外層及びその膜は、任意
にいくつかの区画に分けられ得る容積を形成する。ある
態様においては、外層（１）及び膜の層が、縁でお互い
連結され、たとえば融着又は接着される。これらの態様
において、活性成分の組合せ及び浸透エンハンサ−は、
同じレザバー中に維持される。これらの態様は、活性成
分配合物が液体又は半固体である場合、好ましい。

ドイツ公開公報第３２０５２５８号に記載されている態
様に従って、浸透エンハンサ−１たとえばエタノール及
び場合によってはゲル化剤、たとえばゼラチンにより外
層（１）及びその膜によって形成される容積を満たし、
そしてその膜の反対側に活性成分配合物を適用すること
もまた可能である。

この場合、その膜は、エンハンサ−の拡散速度のみを調
節するであろう。活性成分の組合せは、膜と接着層（４
）との間の別々の層及び任意に又は独占的に接着層（４
）中に配置され得る。

さらに、レザバー（２）はいくつかの区画に分けられ得
る。この区画への分割は、液体活性成分配合物のために
適切であり、そして平らにして保存され得ない膏薬の結
果としてキャビティ又は折り目が形成される場合、低い
点で沈降し、そして濃度が高まることを妨げる。区画へ
の分割は、レザバ一層が３０Ｃ！＋！以上の面積を占め
る場合、特に好都合である。それらの区画は所望により
分配され得る。たとえば膏薬の中間点から延張する仕切
のラジアル配列、又は垂直又は水平の境界、又は斜めの
線、等が可能である。

特に仕切材料又はシール用シームによる区画への分割は
、熱溶接によりもたらされ得る。この方法においては、
外層（１）の材料が、膜層の材料に融着される。

皮膚科学に使用され得る接着剤は、接着層（３）のｒ；
めに適切である。適切な接着剤は、たとえばアクリル酸
自体又はメタクリル酸樹脂の接着配合物、たとえばアル
コール、たとえばｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、
イソペンタノール、２−メチルブタノール、１−メチル
ブタノーノ収１−メチルペンタノール、２−メチルペン
タノール又は３−メチルペンタノール、２−エチルブタ
ノーノペイソオクタノール、ｎ−デカノール又はｎ　−
ドデカノールによりエステル化されるアクリル酸又はメ
タクリル酸のポリマー、又はこれらのアクリル酸又はメ
タクリル酸エステルとエチレン基を含むモノマー、たと
えばアクリル酸自体、メタクリル酸、アクリルアミド、
メタクリルアミド、Ｎ−アルコキシメタクリルアミド、
Ｎ−アルコキシメチルメタクリルアミド、Ｎ　−ｔｅｒ
ｔ、　　−ブチルアミド、イタコン酸、酢酸ビニル、Ｎ
−枝分れアルキルマレイン酸アミド（ここで枝分れのア
ルキル基は１０〜２４個の炭素原子を有する）、グリー
ｆｚロールジアクリレート又はそれらの混合物を含むモ
ノマーとのコポリマー、天然又は合成ゴム、たとえばス
チレンブタジェン、プチルエーテノペネオプレン、ポリ
イソブチレン、ポリブタジェン、及びポリイソプレン、
ポリ酢酸ビニル、尿素ホルムアルデヒド樹脂、レソルシ
ノールホルムアルデヒド樹脂、セルロース誘導体、タト
エハエチルセルロース、メチルセルロース、ニトロセル
ロース、酢酸セルロースブチレート及びカルボキシメチ
ルセルロース、及び又は天然ガム、たとえばグアー、ア
ラビアゴム、ペクチン、スターチ、デキストリン、アル
ブミン、ゼラチン、カゼイン、等である。

増粘剤及び安定剤もまた、前記接着剤に添加され得る。

接着層（３）は、膜のいくらか又はすべてに適用され得
る。膜が完全に接着層（３）により被覆される場合、皮
膚への接着剤としてのその実際の機能の他に、後者は、
浸透膜として作用することができる。所望の膜特性、た
とえば浸透エンハンサ−の拡散速度の調節は、接着層の
厚さ及び組成を変えることによって得られる。さらに、
接着層（３）は、エストロゲン及びゲスターゲンの活性
成分の組合せの全量、又は好ましくは一部を含むことが
できる。接着層中に含まれる活性成分の量は、特に、治
療システムによって調節される連続開放が、所望の治療
レベルで始まる前、初期サージング量を投与するために
使用され得る。

膜はまた、部分的に及び／又は不連続的に、接着層（３
）によって被覆され得る。縁での被覆は、たとえば環状
の円周被覆を可能にする。その膜はまた、たとえば長斜
方形パターンででも被覆され得る。その膜は、外側の縁
で接着材料の連続バンドにより、たとえば環状の形で、
及び内表面上を不連続バンドにより、たとえば長斜方形
パーンで被覆され得る。

保護層（４）は、適用する前、除かれる。それは、レザ
バ一層（２）の構成成分に対して不浸透性である材料か
ら成る。外層（１）を製造するために使用されたものと
同じ材料、及びまた金属箔、たとえば薄いアルミ箔を使
用することが可能である。有機ポリマーは、適切な表面
処理、・たとえばシリコーン処理により、接着層（３）
が剥離され得るようにされる。

本発明の経皮的治療システム、特にレザバー（２）中に
含まれる活性成分配合物は、皮膚を通してエストロゲン
及び合成ゲスターゲンの活性成分の組合せの流れを高め
る経皮的吸収性（浸透エンハンサ−）を増強するアジニ
バント剤を含み、その結果、多量の活性成分が単位適用
領域当り及び単゛位時間当りの皮膚によって吸収され得
る。浸透エンハンサ−は、膜システム中の浸透膜層を通
して活性成分の流れをさらに促進することができる。特
に、適切な浸透エンハンサ−の使用は、治療レベルを維
持するために単位時間当り必要とされる活性成分の投与
量の皮膚を通しての投与をもたらす。適切な浸透エンハ
ンサ−は、活性成分（この吸収が高められる）が有する
流れよりも皮膚を通して高い流れを有し、そして他の医
薬的に許容されるアジユバントと共に混合され得る。

適切す？’Ｘ　透エンハンサ−（流れエンハンサ−）は
、好ましくは４〜１２個の炭素原子を有する一価の、飽
和又は不飽和脂肪族、脂環式又は芳香族アルコーノペた
とえばｎ−ヘキサノール又はシクロヘキサノール、５〜
１２個の炭素原子を有する脂肪族、脂環式又は芳香族炭
化水素、たとえばヘキサン、シクロヘキサンイソプロピ
ルベンゼン及び同様のもの、４〜１０個の炭素原子を有
する脂環式又は芳香族アルデヒド及びケトン、たとえば
シクロヘキサノン、アセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジー低級ア
ルキルアセトアミド、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド又はＮ、Ｎ−ジエチルアセトアミド、ＣＩ。〜Ｃ
２゜−アルカノイルアミド、たとえばＮ、Ｎ−ジメチル
ラウロイルアミド、１−ｎＣｌ　Ｏ””　Ｃ２０−アル
キルアゾ−シクロへブタン−２−オネ、たとえば１−ｎ
−ドデシルアゾ−シクロへブタン−２−オネ（Ａｚｏｎ
ｅ・、　Ｎｅ１ｓｏｎ）　、又はＮ−２−ヒドロキシエ
チルアセトアミド、及び既知のビークル及び／又は浸透
エンハンサ−１たとえば脂肪族、脂環式及び芳香族エス
テル、Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキルスルホキシド、不飽和
油、ハロゲン化された又はニトロ化された脂肪族又は脂
環式炭化水素、サリチレート、ポリアルキレングリコー
ルシリケート及びそれらの混合物である。

０２〜Ｃ４−アルケノーノへたとえばイソプロパツール
又はイソブタノール及び特に、エタノールが、浸透エン
ハンサ−として特に好ましい。

治療効果を達成するために必要とされる治療システム中
に存在する活性成分の量は、多くの因子、すなわち、そ
の中でも、最少必須投与量、膜材料（流れを決定する）
及び接着層の透過性、及び膏薬が皮膚又は粘膜に固定さ
れるであろう期間に依存する。活性成分は、１日以上の
期間にわたって開放されるので、事実、膏薬中に存在す
る活性成分の最大量に対する上限は存在しない。活性成
分の最少量は、活性成分の十分な量が一定の期間にわた
って所望の開放速度を維持するために膏薬中に存在すべ
きである必要条件により決定される。

本発明の治療システムは、エストロゲン及び合成ゲスタ
ーゲンの活性成分の組合せを含む二用語“エストロゲン
”とは、天然の１７β−エストラジオール及び半合成エ
ストロゲン誘導体、たとえば天然のエストロゲンのエス
テル、たとえばエストラジオール−１７−エナンテート
、エストラジオール−１７−バレレート、エストラジオ
ール−３−ベンゾエート、エストラジオール−１７−ウ
ンゾセノエート、エストラジオール−１６，１７−ジヘ
ミスクシネート又はエストラジオール−１７−シビオネ
ート、１７−アルキル化エストロゲン、たとえばエチニ
ルエストラジオール、エチニルエストラジオール−３−
イソプロピルスルホネート、キネストロール、メストラ
ノール又はメチルエストラジオール、及びエストロゲン
活性を有する非ステロイド化合物、たとえばジエチルス
チルベストロール、ジエンストロール、クロミツエン、
クロロトリアニセン又はシクロフェニルを含んで成る。

用語“合成ゲスターゲン”とは、天然のブロケステロン
、シトロプロゲステロン又はメドロゲステロンの誘導体
、たとえば１７α−ヒドロキシプロゲステロン誘導体、
たとえば酢酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メトロキ
シプロゲステロン、酢酸メゲストローノ収酢酸りロルマ
ジノン、ジヒドロキシプロゲステロン−１６，１７−ア
セドフエノニド又は酢酸シブロチロン、１７α−ヒドロ
キシ−１９−プロゲステロン誘導体、たとえばゲストノ
ロンカプロエート、及び特に１９−ノルテストステロン
誘導体、たとえばノルエチステロン、ノルエチステロン
−１７−エナンタート、ノルエチステロン−１７−アセ
テート、ノルエチステロン、エテノジオール−３，１フ
ージアセテート、リネストレノール、キンデスタノー１
フーア′セテート、ノルゲストリエノン、ノルゲストレ
ル、レボノルゲステレノペヒドロキシブロゲステロンカ
プロエート、アリルエストレノール又はメチルエストレ
ノロンを含んで成る。

エストロゲン及び合成ゲスターゲンの活性成分の組合せ
は、エストロゲン成分として、好ましくは１７β−エス
トラジオール又はエストロゲン接合体、たとえば１７β
−エストラジオール及びエストラジオール−１７−バレ
レート、及び合成ゲスターゲン成分として、好ましくは
ノルテストステロン誘導体、たとえばノルゲストレール
又はノルエチステロン−１７−アセテートを含ム。

その活性成分の組合せは、特に１７β−エストラジオー
ル及びノルエチステロン−１７−アセテートから成る。

本発明の治療システム中に存在する活性成分の組合せは
、それがエストロゲン及びゲスターゲンの皮膚投与を可
能にする利点を有する。この投与形は、特に経皮的及び
経口投与の組合せと比較して投与の態様のその単純さの
おかげで、及び肝臓の“第一の通過”効果とその回避の
おかげで好都合であり、その結果、これまで習慣上存在
する経口投与の場合よりも低い投与量が使用され得る。

本発明の治療システムは、たとえばおよそ０．２〜２０
ｍｇの１７β−エストラジオール及びおよそ０、５〜６
０ｍｇのノルエチステロン−１７−アセテートを含む。

好ましい投与量形は、およそ２．０〜５、０　ｍｇの１
７β−エストラジオール及びおよそ５．０〜３０ｍｇの
ノルエチステロン−１７−アセテートを含む。これらの
量は、膏薬が数日間、経過される場合でさえ、およそ０
．２　ｍｇのノルエチステロン−１フーアセテート及び
およそ０．０５ｍｇの１７β−エストラジオールの毎日
の最少治療量の開放及び吸収を確かにするために十分で
ある。

５アジユバントは活性成分の組合せに添加され得る。適
切なアジ二バントは、水、等張塩化ナトリー　ラム水溶
液、水又は塩化ナトリウム溶液中、デキストロース、低
分子量の脂肪酸との液体グリセリル）　ＩＪエステル、
低級アルカノール、天然油、たとえばトウモロコシ油、
ナンキンマメ油、ゴマ油、ヒマシ油又は酸化エチレン及
び同様のものとのその縮合生成物、炭化水素、たとえば
医薬品目の鉱物油、シリコーン、乳化剤、たとえば脂肪
酸のモノグリセリド又はジグリセリド、リン脂質酸誘導
体、たとえばレシチン又はセファリン、ポリアルキレン
グリコール、たとえばポリエチレングリコール、膨潤剤
、九とえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルポリピロリドン、等が
添加され、そしてさらに分散剤又は乳化剤、たとえばレ
シチンが添加され得る水性相、ポリオキシエチレン及び
同様のものである。さらにアジユバントは、添加剤、た
とえば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等を含む。

Ｃ２〜Ｃ１−アルカノール、たとえばエタノールが浸透
エンハンサ−として使用されるなら、ゲル化剤、たとえ
ばゼラチン又は膨潤剤、たとえばセルロースエーテル、
たとえばヒドロキシプロピルセルロースが、好ましくは
活性成分配合物にアジュバントとして添加される。

本発明は、好ましくは： （１）活性成分配合物の構成成分に対して不浸透性であ
る密閉外層、 （２）活性成分配合物の必須構成成分を含むレザバー、
及び場合によっては膜、 （３）接着層及び （４）前記接着層上の剥離保護層から成る、エストロゲ
ン及びゲスターゲンの経皮的投与のための多層化された
治療システムに関し、前記活性成分配合物がエストロゲ
ン誘導体及び合成ゲスターゲン誘導体並びに経皮の吸収
性を高める物質としてエタノールを含むことを特徴とす
る。

本発明は、特に： （１）活性成分配合物の構成成分に対して不浸透性であ
る密閉外層、 （２）活性成分配合物の必須構成成分を含むレザバー、
及び場合によっては膜、 （３）接着層及び （４）前記接着層上の剥離保護層から成る、エストロゲ
ン及びゲスターゲンの経皮的投与のために膏薬の形での
多層化された治療システムに関し、前記活性成分配合物
が１７β−エストラジオール及びノルエチステロン−１
７−アセテート並ヒに経皮の吸収性を高める物質として
エタノールを含むことを特徴とする。

本発明の経皮的治療システムは、次のようにしてそれ自
体既知の方法で調製される：接着層（３）が、基層（剥
離保護層（４））、たとえば箔又はフィルムに適用され
る。活性成分レザバーの構成成分、たとえば膜層及び活
性成分配合物がまた、その基層に適用され得、そして不
浸透性外層が上部に配置され得る。次に、膏薬が、原型
から打抜かれる。レザバーは、場合によっては、追加の
接着剤により外層に結合される。レザバーはまた、膜層
又は接着層に熱溶接され得る。液体充填システムにおい
て、膜層は接着層（３）に適用され、そして活性成分配
合物はその膜層上に配置される。

調製方法は、アメリカ特許第３．７９７．４９４号明細
書、好ましくはＤＢ−Ａ−２６０４７１８及び吐−Ａ−
３２０５２５８及びアメリカ特許第４．０３１．８９４
号及び第４、２６２．００３号明細書又はＨｏＡｓｃｈ
ｅ、　Ｓｃｈｗｅｉｚ、Ｒｕｎｄｓ−ｃｈａｕ　ｌｅｄ
、（Ｐｒａｘｉｓ）　７４．　第１１号、２５７〜２６
０　（１９８５）による出版物に記載されているが、し
かし本発明のこれらの方法の使用は、これらの出版物に
記載の経皮的治療システムに限定されない。ＤＥ−Ａ−
３２０５２５８に記載の好ましい経皮的治療システムは
、０．３〜１５躍／時の量で副作用を回避しなから経皮
的に活性成分の組合せを開放し、そして血漿中の活性成
分含有量がおよそ一定になるように、皮膚を通してその
活性成分を供給する膏薬のようなパッチの形での治療シ
ステムである。

本発明の経皮的治療システムは、エストラジオール欠乏
症、たとえばオステオポローシス、頭痛、吐気、うつ病
、顔面潮紅、等、特に集合的に“更年期症候群”として
関係する症状によって引き起こされるすべての状態の治
療におけるエストロゲン及び合成ゲスターゲンの活性成
分の組合せの投与のために適切である。

本発明の経皮的治療システムは、さらに、更年期症候群
の臨床的な間欠性治療のために適切であり、ここでたと
えば活性成分として１７β−エストラジオールを含む経
皮的治療システム、たとえばＥｓｔｒａｄｅｒｍ’　−
ＴＴＳシステム（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）が２週間、好
ましくは３週間適用され、そして、次に、１７β−エス
トラジオール及びノルエチステロン−１７−アセテート
の活性成分の組合せを含む本発明の経皮的治療システム
が２週間又は好ましくは１週間使用される。次にこの治
療は周期的にくり返えされる。

次の例は本発明を例示するものであって、請求の範囲を
限定するものではない。

例１： １７β−エストラジオール及び酢酸ノルエチステロンの
組合された投与のための膏薬の形での経皮的治療システ
ムを次のようにして調製する：エストラジオール及び酢
酸ノルエチステロンの９５％エタノール溶液を９５％エ
タノール１．０００重量部中、ノルエチステロン−１７
−アセテート０゜０４３０重量部及びエストラジオール
０．０１３４重量部を混合することによって調製する。

その溶液を、攪拌しながらヒドロキシプロピルセルロー
ス（分子量１．０００．０００、にＩｕｃｅｌ’　）　
０．０１８８重量部の添加によりゲル化する。

次に、接触性接着剤を、ポリイソブチレン（分子ｉｔ、
　２００．２００）　、ポリイソブチレン（分子量３５
、０００）及び軽質鉱物油を１．　Ｏ：　１．２７　：
２．２１８の重量比で混合することによって調製する。

この混合物を、軽質ガソリン中に溶解し、３５％溶液を
得、そしてこの接触性接着剤溶液のおよそ５０−の厚さ
の層を、シリコーン処理されたポリエチレンテレフタレ
ートの７５Ｊ−の厚さの箔（開放ライナー）上に注ぎ、
そして室温で乾燥せしめる。エチレンビニルアセテート
コポリマー（ＥＶＡ、９％酢酸ビニル）の５０−の厚さ
のフィルムの形での調節膜を、前記の得られた二層ベー
スの接触性接着剤層に積層する。三層から成るその得ら
れたラミネートを１５Ｘ１１ｃａｆの断片に切断する。

ゲル化されたエストラジオール／ノルエチステロンアセ
テート／エタノールの混合物の４部分（それぞれ４００
ｍｇ）を、規則的な間隔でそれぞれの断片のＥＶＡコポ
リマー側に適用し、そして裏打ちのためには、アルミニ
ウム被覆され得る、ポリエチレンテレフタレートの６３
．５Ｊ！ｍの厚さのフィルム及びＥＶＡにヒートシール
され得る被覆を、前記ゲル上に配置する。裏打ち箔を、
２７ｋｇ下で１３０℃でそれぞれの断片の外側の縁でＥ
ＶＡコポリマーに密封する。

完成された膏薬を、４　ｃｍの直径のパンチを用いてラ
ミネートから打抜く。

例２： ａ）ニ　ビトロ試験が、前記膏薬からエストラジオール
及びノルエチステロンアセテートの開放を測定するため
に行なわれる。このためには、Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋａ
ｒａｎ、など、　、Ａｍ、　Ｉｎ５ｔ、Ｃｈｅｍ、　ｔ
ｉｎｇ、　Ｊ、　。

２２、８２８　（１９７６）の基本方法を使用する。受
容体液体中におけるノルエチステロンアセテート及びエ
ストラジオールの濃度を、クロマトグラフィー（ｌ（Ｐ
ＬＣ）により測定する。

ｂ）結果： ノルエチステロンアセテート： エストラジオール： 例３： プロゲステロン及び合成プロゲステロン誘導体の流れを
、次のようにしてイン　ビトロで測定する： Ｔ、Ｊ、Ｆｒａｎｚ、　Ｊ、Ｉｎｖｅｓｔ、Ｄｅｒｍａ
ｔｏｌ、６４，１９０〜１９５（１９７５）の拡散細胞
の供与体区画において、例１の適切なゲスターゲン又は
経皮的な治療システムの飽和エタノール溶液を、供与体
区画と受容体区画との間に広がる豚の皮膚（約２ｃｄ）
に直接接触させる。２４時間後、受容体区画からの受容
体水溶液のアリコートを、適切なプロゲステロン誘導体
の含有量について試験し、そしてこれから、ｎ／ｃｒｌ
・時での流れを計算する。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（１）活性成分配合物の構成成分に対して不浸透性
   である密閉外層、 （２）活性成分配合物の必須構成成分を含むレザバー、
   及び場合によっては膜、 （３）接着層及び （４）前記接着層上の剥離保護層から成る、エストロゲ
   ン及びゲスターゲンの組合された経皮的投与のための治
   療システムであって、 エストロゲン誘導体及び合成ゲスターゲン誘導体、並び
   に経皮の吸収性を高める物質を含むことを特徴とする治
   療システム。 ２、前記活性成分配合物がエストロゲン誘導体及び合成
   ゲスターゲン誘導体、並びに経皮の吸収性を高める物質
   としてエタノールを含むことを特徴とする請求項１記載
   の治療システム。 ３、前記活性成分配合物が１７β−エストラジオール及
   びノルエチステロン−１７−アセテート、並びに経皮の
   吸収性を高める物質としてエタノールを含むことを特徴
   とする請求項１記載の治療システム。 ４、例１に記載された治療システム。 ５、エストロゲン及びゲスターゲンの経皮的投与のため
   に請求項１記載の治療システムを調製する方法であって
   、前記治療システムの構成成分が剥離保護層（４）に連
   続して適用され、そして場合によっては互いに接着され
   ていることを特徴とする方法。 ６、更年期症候群の治療に使用するための請求項１記載
   の治療システム。 ７、請求項１記載の経皮的治療システムの調製のための
   エストロゲン誘導体及び合成ゲスターゲン誘導体の使用
   。