JP2007528392A - 薬物送達を修飾するための、多層接着剤マトリックスを含有する経皮系 - Google Patents

Abstract

経皮薬物含有投与ユニットは：経皮送達しようとする薬物に対して実質的に不浸透性である支持層；第一のポリマー接着剤マトリックスであって、支持層に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物の第一の送達プロフィールを有する、前記の第一のポリマー接着剤マトリックス；第二のポリマー接着剤マトリックスであって、前記の第一のポリマー接着剤マトリックスに接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物の第二の送達プロフィールを有し、ここで前記の第二の送達プロフィールが前記の第一の送達プロフィールとは異なる、前記の第二のポリマー接着剤マトリックス；及び第二のポリマー接着剤マトリックスに接触している、剥離ライナーを含む。第一のポリマー接着剤マトリックスは、第二のポリマー接着剤マトリックスより、より迅速に又はよりゆっくりと、薬物を放出することも可能である。2つのマトリックスの選択を通じて、皮膚を通じた薬物の送達プロフィールを選択的に修飾し、そして制御することも可能である。

Description

発明の背景：
本発明は、薬物などの剤を、皮膚を通じて送達するための、経皮、感圧接着剤送達系に関する。より具体的には、本発明は、多層接着剤マトリックスを含む系に関する。

長期に渡って制御された方式で特定の薬物を送達する、よく知られた方法は、薬物を含有する感圧接着剤などの経皮組成物の使用を通じる。既知の送達系は、ポリマーマトリックス及び／又は感圧接着剤配合物などのキャリアーに、所望の薬物を取り込むことを含む。こうした送達系が直面する問題には、経皮吸収の速度及び期間に関する制御が不十分であることが含まれ、そして望ましい薬物の放出の制御及び送達ユニットの有効性を最大限にする試みの中で、多様な組成物が開発されてきた。

いくつかの商業的に有用な経皮送達系が産生されてきたが、さらなる改善が追求されている。

発明の概要：
本発明にしたがって、経皮薬物含有投与ユニットは：
a）経皮送達しようとする薬物に対して実質的に不浸透性である支持層；
b）第一のポリマー接着剤マトリックスであって、支持層の少なくとも一部に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物の第一の初期送達プロフィールを有する、前記の第一のポリマー接着剤マトリックス；
c）第二のポリマー接着剤マトリックスであって、前記の第一のポリマー接着剤マトリックスの少なくとも一部に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物の第二の送達プロフィールを有し、ここで前記の第二の送達プロフィールが前記の第一の送達プロフィールとは異なる、前記の第二のポリマー接着剤マトリックス；及び
d）第二のポリマー接着剤マトリックスの少なくとも一部に接触している、取り外し可能な剥離ライナー（release liner）
を含む。

本発明はさらに、薬物を経皮投与する必要がある個体に、薬物を経皮投与する方法であって：
a）経皮送達しようとする薬物に対して実質的に不浸透性である支持層；
b）第一のポリマー接着剤マトリックスであって、支持層の少なくとも一部に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物の第一の初期送達プロフィールを有する、前記の第一のポリマー接着剤マトリックス；及び
c）第二のポリマー接着剤マトリックスであって、前記の第一のポリマー接着剤マトリックスの少なくとも一部に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物の第二の送達プロフィールを有し、ここで前記の第二の送達プロフィールが前記の第一の送達プロフィールとは異なる、前記の第二のポリマー接着剤マトリックス
を含む、経皮投与ユニットを、個体の皮膚に適用することを含む、前記方法を含む。

第一のポリマー接着剤マトリックスは、第二のポリマー接着剤マトリックスより、より迅速に又はよりゆっくりと、薬物を放出することも可能である。2つのマトリックスの選択を通じて、単一の接着剤マトリックスしか含まない送達デバイスでは不可能な度合いまで、皮膚を通じた薬物の送達プロフィールを選択的に修飾し、そして制御することも可能である。

望ましい場合、組成物は、架橋剤、可塑剤、粘着付与剤（tackifier）、充填剤、酸化防止剤及び賦形剤又は浸透促進剤を含めて、感圧接着剤での使用が知られている他の成分をさらに含有するか又は使用することも可能である。
発明の詳細な説明：

本発明は、皮膚を通じた薬物の送達に適した皮膚組成物に関する。該組成物は、望ましい薬物送達プロフィールを提供するよう選択し、そして層状にすることも可能な、2以上の異なる接着剤マトリックスのユニークな組み合わせを通じて、薬物の非常に制御された送達を可能にする。

具体的には、本発明の組成物は：
a）経皮送達しようとする薬物に対して実質的に不浸透性である支持層；
b）第一のポリマー接着剤マトリックスであって、支持層の少なくとも一部に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物の第一の送達プロフィールを有する、前記の第一のポリマー接着剤マトリックス；
c）第二のポリマー接着剤マトリックスであって、前記の第一のポリマー接着剤マトリックスの一部に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物の第二の送達プロフィールを有する、前記の第二のポリマー接着剤マトリックス；及び
d）第二のポリマー接着剤マトリックスの少なくとも一部に接触している、取り外し可能な剥離ライナー
を含む。

2つのマトリックス組成物中の第一及び第二のポリマー接着剤マトリックスをまた、それぞれ、アンカー接着剤層及び皮膚接触接着剤層とも称する。各層からの薬物送達速度に有意な相違があるように、これらを選択する。さらに、2つの層の各々において、薬物又は所望の賦形剤の可溶性、混和性又は安定性などの1以上の他の物理的特性であって、組成物からの、そして組成物を装着する個人の皮膚を通じた薬物の送達にさらに影響を及ぼしうる、前記の物理的特性に、有意な相違があるように、2つの接着剤を選択することもまた可能である。本明細書において、「有意な相違」は、2つの接着剤マトリックス又は層の間の、少なくとも約10％〜100％、好ましくは少なくとも約15％〜60％の薬物送達の相違を意味する。単純に、2つの接着剤マトリックスの選択を通じて、又は各層の相対的な厚さの選択と組み合わせた、各マトリックスに対する接着剤の選択を通じて、薬物送達速度の望ましい2層間の相違を達成することも可能である。

最初の薬物送達速度が、第一のマトリックス又はアンカー層からよりも、第二のマトリックス又は皮膚接触層からのほうが速いように、第一及び第二の接着剤マトリックスを選択することも可能である。こうした例では、最初に、装着者の皮膚を通じて送達される薬物のバースト又はスパークがあり、次いで、薬物はよりゆっくりとそしてより安定して放出される。あるいは、最初の薬物送達速度が、第二のマトリックス又は皮膚接触層からよりも、第一のマトリックス又はアンカー層からのほうが速いように、接着剤マトリックスを選択することも可能である。こうした系は、2つの層の厚さに応じて、送達プロフィールのチューニングを可能にする。具体的には、皮膚に接触している、よりゆっくりと送達する接着剤層は、皮膚を通じた送達を制御し、そしてより速く送達する接着剤層が薬物を迅速に送達する傾向を調節する。こうした例では、マトリックスの厚さ及び組成、並びに薬物濃度に応じて、適用後の特定の時間におそらく送達の「バースト」を伴う、連続薬物送達があるであろう。例えば、バーストは、皮膚接触層が有しうるいかなる律速特性も克服するほど大きな駆動力を有するアンカー層による、薬物及び構成要素の放出によって説明可能である。こうした放出パターンは、例えば、サーカディアンリズムを模倣して、体に薬物を送達する際に有用である（例えばテストステロン）。

接着剤マトリックスからの放出速度を、機能上の寿命の経過に渡って変化させることも可能である。これはしばしば、装着者の皮膚表面からの水又は他の構成要素の吸入によって引き起こされる。あるいは、皮膚接触マトリックス内に、枯渇性浸透遅延剤を取り込むか、又は皮膚接触マトリックスに固形薬物結晶を装填して、皮膚を通じた薬物の最初の送達を損なうことも可能である。

本発明の1つの態様において、組成物は、2より多い接着剤マトリックス、例えば3又は4又は5の接着剤マトリックスを含む。例えば、組成物は、支持層と接触している接着剤マトリックス、及び剥離ライナー層と接触している接着剤マトリックスの間に挟まれた、1以上のさらなる接着剤マトリックスを含むことも可能である。3以上のマトリックスを含む利点は、異なる層を使用することを通じて、あるいは異なる層に異なる賦形剤を添加して送達速度を変化させるか又は制御することによって、送達速度を制御する能力が増加することである。他の利点には、化学的安定性の増加、プロセシング、美容上の又は物理的な（装着の改善）利点が含まれる。組成物中に、2より多い接着剤マトリックスがある場合、マトリックスの1つからの薬物送達の初速度は、他のマトリックスの少なくとも1つからの送達初速度とは異なる。1つの態様において、各マトリックスにおける薬物送達の初速度は互いのマトリックスのものと異なる。

本発明の組成物又はユニット投与型（unit dosage forms）中で用いる接着剤は、手触りが粘着性であるかねばねばするものであり、そして典型的には、穏やかな圧を適用すると、皮膚などの基面に接着するものである。したがって、これらはしばしば、感圧接着剤と呼ばれる。

選択する2つの材料が、有意に異なる薬物送達速度を有する限り、経皮送達デバイスで従来用いられる感圧接着剤のいずれから、各接着剤マトリックス層の選択を行うことも可能である。1つの好ましい態様において、一方のマトリックスはアクリル接着剤を含み、そして他方のマトリックスはシリコーン接着剤を含む。この組み合わせにおいて、アクリル接着剤は、比較的緩慢な送達特性を有し；シリコーン接着剤は、より迅速な送達特性を有する。第二の好ましい態様において、一方のマトリックスはアクリル接着剤を含み、そして他方はポリイソブチレン接着剤を含む。この態様では、やはり、アクリル接着剤は、比較的緩慢な送達特性を有し；ポリイソブチレン接着剤は、薬物をより迅速に送達する。

組成物が3つの接着剤マトリックスを含む場合、例えば、2つのシリコーン接着剤層に挟まれたアクリル接着剤層、又は2つのアクリル接着剤層の間のシリコーン接着剤層を含むことも可能である。あるいは、シリコーン、ポリイソブチレン、及びアクリル接着剤多層系のように、各層が異なるポリマーを有することも可能である。各層の接着剤の選択は、最終組成物の所望の送達プロフィールによって決定されるであろう。

適切なシリコーン接着剤には、シリコーンポリマー及び樹脂から作成される感圧接着剤が含まれる。ポリマー対樹脂比を変化させて、異なるレベルの粘着性を達成することも可能である。商業的に入手可能な有用なシリコーン接着剤の具体例には、Dow Corningが製造する、標準的なBIOPSA（登録商標）シリーズ（7−4400、7−4500及び7−4600シリーズ）及びアミン適合性（エンドキャップ化）BIOPSA（登録商標）シリーズ（7−4100、7−4200及び7−4300シリーズ）が含まれる。好ましい接着剤には、BIO−PSA（登録商標）7−4202、BIO−PSA（登録商標）7−4301、BIO−PSA（登録商標）7−4302、BIO−PSA（登録商標）7−4501、BIO−PSA（登録商標）7−4502及びBIO−PSA（登録商標）7−4602が含まれる。

適切なポリイソブチレン接着剤は、感圧性であり、そして適切な粘着性を有するものである。ポリイソブチレンは、高分子量及び低分子量ポリイソブチレンの混合物を含むことも可能である。具体的には、高分子量ポリイソブチレンは、少なくとも1,000,000の分子量を持つものである。低分子量ポリイソブチレンは、少なくとも100であるが、1,000,000未満の分子量を持つものである。望ましくは、高分子量ポリイソブチレンは、総ポリイソブチレンの重量約20〜80％の間、好ましくは約40％〜50％の間、最も好ましくは約45％を構成し、そして低分子量ポリイソブチレンは、総ポリイソブチレンの重量約80％〜20％の間、好ましくは約50％〜60％の間、最も好ましくは約55％を構成する。有用なポリイソブチレンの具体例は、n−ヘプタン中およそ25％固形で、45％の高分子量ポリマー（〜1,250,000）及び55％の低分子量ポリマー（〜44,000）を含むものである。

有用なアクリルポリマーには、アクリル酸の多様なホモポリマー、コポリマー、ターポリマー等が含まれる。これらには、アクリル酸アルキル又はメタクリル酸アルキルのコポリマーが含まれる。ポリアクリレートには、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸N−ブチル、メタクリル酸n−ブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸2−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸2−エチルヘキシル、メタクリル酸2−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、及びメタクリル酸トリデシルが含まれる。有用なアクリル接着剤には、DURO−TAK（登録商標）87−2194などの架橋カルボキシル官能性アクリル接着剤、DURO−TAK（登録商標）87−2051などの非架橋カルボキシル官能性接着剤、DURO−TAK（登録商標）87−2516などの架橋ヒドロキシル官能性接着剤、DURO−TAK（登録商標）87−2287などの非架橋ヒドロキシル官能性接着剤、DURO−TAK（登録商標）87−5298などのグラフト化接着剤、及びDURO−TAK（登録商標）87−4098などの非官能性接着剤が含まれる。好ましいアクリル接着剤には、National Starch and Chemical Co.が製造する、DURO−TAK（登録商標）87−2194などの架橋カルボキシル官能性アクリル接着剤が含まれる。

前述の接着剤に加えて、本発明にしたがって、組成物中で有用な他の接着剤には、熱溶解性、水性又は溶媒型いずれであってもよい、他のアクリレート、ゴム又はシリコーン圧接着剤が含まれる。

2以上の接着剤層に加えて、本発明にしたがった組成物は、支持層及び剥離ライナーを含み、これらは各々、経皮パッチ組成物に従来用いられる材料を含むことも可能である。支持用に選択される材料は、柔軟であり、薬物に対して不浸透性であり、そして所望の場合、着色されるか又はラベルされることも可能なものである。支持材は、投与ユニットのサポート及び保護性被膜を提供する。適切な支持材料には、感圧接着剤とともに使用するため、当該技術分野に知られるものが含まれる。例えば、支持材は、ポリオレフィン、ポリエステル、多層EVAフィルム及びポリエステル、ポリウレタン又はその組み合わせを含むことも可能である。好ましい支持材料は、Mylan Technologies, Inc.が製造するポリオレフィン、MEDIFLEX（登録商標）1000である。

剥離ライナーは、組成物から取り外されそして廃棄されて、皮膚接触接着剤層が曝露され、この接着剤層が、患者に組成物を適用する手段として機能し、そして薬物が患者に送達される際に、この層を薬物が通過する。適切な剥離ライナーには、感圧接着剤組成物で使用するため、当該技術分野に知られるものが含まれる。例えば剥離ライナーは、フルオロシリコーンでコーティングされたポリエステル又はシリコーンでコーティングされたポリエステルを含むことも可能である。好ましい剥離ライナーは、各々、Mylan Technologies, Inc.が製造する、MEDIRELEASE（登録商標）2500、MEDIRELEASE（登録商標）2249及びMEDIRELEASE（登録商標）MR2226、又は3M Pharmaceuticals／D.D.S.が製造するScotchpak（登録商標）1022である。しかし、剥離ライナーは、他の材料を含むことも可能であり、紙又は紙含有層、あるいはラミネート、多様な熱可塑性物質、ポリエステルフィルム、ホイルライナー等が含まれる。

投与ユニット型を調製したら、経皮治療に適用されるまで貯蔵するため、これらを適切なパッケージング中に入れる。

本発明の組成物は、剥離ライナーが取り除かれ、そして組成物が皮膚に適用されたならば、低い剥離発生率を持って、含有される薬物の所望の量を分配するのに十分な期間、適所に留まることが可能であるような、十分な接着性を所持する。

本発明の組成物は、まず、投与ユニットの各層用に別個の接着剤ブレンドを調製し、次いで、各々、選択した感圧接着剤と適切な溶媒を混合することによって作製されている、少なくとも1つのブレンドに、選択した薬物を溶解するか又は懸濁することによって作製可能である。アンカー層をまず、剥離ライナー上にコーティングし、乾燥させ、そして次いで、最小残渣溶媒レベルを生じる温度及び滞留時間（ライン速度）などの、あらかじめ決定したパラメーターにしたがって、所望の支持フィルムに積層する（laminate）。次いで、皮膚接触層を別の剥離ライナー上にコーティングし、そして乾燥させる。アンカー層から剥離ライナーを取り外して、そして皮膚接触層の接着剤側をアンカー層の接着剤側に積層して、アンカー層が、支持層及び皮膚接触層の間にあるようにする。薬物がまず、2つの接着剤層の一方にしか懸濁されないか又は溶解されない場合、薬物は、長時間かけて、共通の平衡が達成されるまで、他方の接着剤層に入って平衡状態になる。例えば、他方の接着剤層が薬物に有害である溶媒を用いて調製されるが、溶媒がプロセシング（コーティング及び乾燥）中に蒸発する場合、薬物を、まず、2つの接着剤層の一方にのみ懸濁するか又は分散させて、組成物を調製することが望ましいこともありうる。

2より多い層を提供しようとする場合、第三の（中央）層を、剥離ライナー上に、液体としてコーティングし、乾燥させ、乾燥皮膚接触層の接着剤側、又は剥離ライナーが取り外された乾燥アンカー層のいずれかに積層し、次いで、投与ユニットの2つの部分を上述のように互いに積層する。

接着剤ブレンドを調製する際、使用するのに適した溶媒には、アセトン、ヘプタン、酢酸エチル、イソプロパノール、エタノール、ヘキサン、トルエン、キシレン、2,4−ペンタンジオン、メタノール及び水が含まれる。

本発明にしたがって経皮送達投与ユニットを産生するか又は達成する代替法は、当業者に明らかでありうるし、そしてこうした代替法もまた、本発明の範囲内に属する。例えば、接着剤ブレンドを、剥離ライナーでなく、支持フィルム上にコーティングすることも可能である。あるいは、溶媒を用いることなく、例えば接着剤を融点まで加熱する（熱溶解性接着剤）ことによって、接着剤コーティングを生成することも可能である。この技術を用いると、接着剤の乾燥は不要であり、冷却のみ行えばよい。

基面上に連続液体コーティングを適用する多くのコーティング技術があり、グラビア・ロール、リバース・ロール、流下薄膜、インクジェット等の使用が含まれる。これらはすべて、一般の当業者に周知であり、そして溶媒和ブレンドから感圧接着剤層を生成するのに使用可能である。あるいは、連続コーティングとして又は印刷（断続的）パターンとしてのいずれかで、基面上に、加圧下で、接着剤ブレンドを金型を通して押し出す、射出によって、薄い接着剤コーティングを達成することも可能である。

本発明の組成物のアンカー及び皮膚接触層の厚さは、組成物から送達しようとする薬物の量及び望ましい装着期間などの要因に応じて、多様であることも可能である。しかし、一般的に、皮膚接触層は、約5〜150gsmの間、好ましくは約25〜50gsmの間の厚さを有する。アンカー層は、一般的に、約5〜150gsmの間、好ましくは約25〜100gsmの間の厚さを有する。一般の当業者による日常的な実験として、変動を決定することも可能である。

本発明の組成物は、広い範囲の薬物の経皮送達に適している。用語「薬物」は、生物に送達されて、所望の有益な効果を生じる、療法的、予防的及び／又は薬理学的又は生理学的に有益な活性物質、又はその混合物を含むような、最も広い解釈を有するように意図される。より具体的には、療法的、診断的、又は予防的のいずれであっても、局所又は全身性の薬理学的応答を生じうる、いかなる薬物も、本発明の意図の範囲内である。やはり本発明の範囲内に含まれるのは、昆虫忌避剤、日焼け止め、美容剤などの生物活性剤である。疾患又は他の状態を治癒させるか、診断するか、又は治療するのに十分な量で、薬物を提供することも可能である。この定義には、限定されるわけではないが、以下が含まれる：
1．心臓血管薬物、例えばニトログリセリン、プロプラノロール、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、プロカインアミド、クロニジン及び他のもの、
2．アンドロゲン性ステロイド、例えばテストステロン、メチルテストステロン及びフルオキシメステロン、
3．エストロゲン、例えばコンジュゲート化エストロゲン、エステル化エストロゲン、エトロピペート（etropipate）、17−βエストラジオール、吉草酸17−βエストラジオール、エキリン、メストラノール、エストロン、エストリオール及びジエチルスチルベストロール、
4．黄体ホルモン剤、例えばプロゲステロン、19−ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、メレンゲストロール・クロラジノン（chloradinone）、エチステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、ジメチステロン、エチニルエストレノール（ethinylestrenol）、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、及び二酢酸エチノジオール、
5．鎮静剤、催眠剤、鎮痛剤、麻酔剤、及び抗不安剤を含む、中枢神経系に作用する薬物；例えばサリチル酸誘導体、アヘン剤、オピオイド等；抱水クロラール、ベンゾジアゼピン、ナロキソン、ハロペリドール、ペントバルビトール、フェノバルビトール、セコバルビタール、コデイン、リドカイン、ジブカイン、ベンゾカイン、フェンタニル、フェンタニル類似体及びニコチンなど、
6．ビタミン、必須アミノ酸及び必須脂肪を含む、栄養剤、
7．ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ハルシノニド、メチルプレドニゾロン、フルロコルチゾン（flurocortisone）、コルチコステロン、パラメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、サリチル酸、サリチル酸メチル、スリンダク、メフェナム酸、ピロキシカム、インドニシロン（indonisilone）及びトルメチンを含む、抗炎症剤、
8．抗ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミン、トリプロリジン、クロルシクリジン、プロメタジン、シクリジン、クロルプレナリン、テルレナジン（terrenadine）、フェニルプロパノールアミン、及びクロルフェニラミン、
9．縮瞳剤、例えばピロカルピン、
10．皮膚病剤、例えばビタミンA及びE、
11．アトロピン、メタンテリン、パプベリン（papverine）、シンメドリン（cinnmedrine）及びメトスコポラミンを含む、鎮痙剤、
12．抗うつ剤、例えばイソカルボキサジド、フェネルジン、イミプラミン、アミトリプチリン、トリメプラミン、ドゼピン（dozepin）、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン及びマプロチリン、
13．抗癌薬物、
14．抗糖尿病剤、例えばインスリン、
15．タモキシフェン又はHCGを含む、抗エストロゲン剤又はホルモン剤、
16．抗生物質、抗細菌剤及び抗ウイルス剤を含む抗感染剤、例えばテトラサイクリン、クロラムフェニコール、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメラジン、スルホキサゾール、イドクスウリジン、及びエリスロマイシン、
17．抗アレルギー剤、例えばアンタゾリン、メタピリレン、及びピリラミン、
18．アスピリン及びサリチルアミドを含む、解熱剤、
19．ジヒドロエルゴタミン及びピゾチリンを含む、抗偏頭痛剤、
20．レセルピン、クロルプロマジン、及び抗不安ベンゾジアゼピンを含む、精神安定剤、並びに
21．ハロペリドール・ロキサピン、モリンドン、チオチキセン、ピモジド、リスペリドン、フマル酸クエチアピン、オランザピン、及び／フェノチアジン誘導体を含む、抗精神病剤。

当業者は、経皮系を用いた送達に適した他の薬物を容易に決定可能である。さらに、経皮投与に適した、薬物の薬理学的に許容しうる誘導体、例えばエーテル、エステル、アミド、アセタール、塩等が使用可能である。

好ましい態様において、本発明の組成物は、エストラジオール、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンの組み合わせ、あるいはエストラジオール及びレボノルゲストレル又は他のプロゲスチンの組み合わせを含む。こうしたパッチは、ホルモン補充療法として、更年期後の女性に指示される。経皮吸収可能な、エストラジオールの1以上の生物活性及び生物適合性誘導体を、エストラジオールの代わりに、又はエストラジオールと組み合わせて使用することも可能である。エストラジオールの誘導体には、エストラジオールの13−又は7−モノエステル及びジエステルが含まれ、エストラジオール−3,17−ジアセテート；エストラジオール−17−アセテート；エストラジオール−3,17−バレレート；エストラジオール−3−バレレート；エストラジオール−17−バレレート；3−モノ−、17−モノ−及び3,17−ジピリベート・エステル；3−モノ−、17−モノ−、及び3,17−ジプロピオン酸エステル；対応するヘプタン酸及び安息香酸エステル；エタノール・エストラジオール；エストロン；並びに他のエストロゲン性ステロイド及び経皮吸収可能な誘導体が含まれる。

他の適切なプロゲスチンには、プロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、二酢酸エチノジオール等が含まれる。

エストラジオールを投与ユニット中の単独の活性薬物として用いる場合、各単位は、典型的には、約0.1％〜約4.0％（w／w）のエストラジオールを含む。エストラジオールを、ノルエチンドロン又はレボノルゲストレル又は他のプロゲスチンのいずれかと組み合わせて提供する場合、各投与ユニットは、典型的には、約0.1％〜約4.0％（w／w）のエストラジオール及び約0.1％〜約20％のプロゲスチンを含む。これらの範囲は、指針としてのみ意図され；提供される薬物の実際の量は、皮膚接触及びアンカー層に対する接着剤の選択、特定の期間内に患者に経皮送達するのが望ましい薬物の量、及び薬物が、投与ユニット又はパッチを装着する個人の皮膚を通じて浸透可能な速度に依存する。

本発明の1つの特定の態様において、経皮投与ユニットは、約25gsm（グラム／m²）のシリコーン皮膚接触層、及び約75gsmのアクリレート・アンカー層を含み、そして約1.4％（w／w）エストラジオールを含有する。第二の特定の態様において、経皮投与ユニットは、約50gsmのシリコーン皮膚接触層及び約75gsmのアクリレート・アンカー層を含み、そして約1.4％のエストラジオールを含有する。第三の特定の態様において、経皮投与ユニットは、各々、約1.4％のエストラジオールを含有する、約25gsmのシリコーン皮膚接触層及び約100gsmのアクリレート・アンカー層を含む。

第四の特定の態様において、経皮投与ユニットは、1.0％（w／w）エストラジオールを含有する約50gsmのポリイソブチレン皮膚接触層、及びアクリレート接着剤中に、約1.4％（w／w）エストラジオールを含有する、50gsmのアンカー層を含む。

本発明の組成物中に取り込まれる薬物の量は、目的の薬物又は薬物の組み合わせ、所望の療法効果、並びに組成物が薬物を放出し、そして療法を提供するであろう時間枠に応じて多様である。皮膚を通じた薬物の通過が、しばしば律速工程であるため、選択する薬物の量及び接着剤からの放出速度は、典型的には、延長された期間に渡って薬物の送達を提供するように選択され、ここで、系における薬物の最小量は、組成物が療法を提供しようとする期間中、皮膚を通過するであろう速度に基づく。組成物中の薬物の量は、典型的には、送達デバイスの重量の約0.05％〜約40％で多様であることも可能であり、そして好ましくは、重量の約0.1％〜約20％の範囲内であり、最も好ましくは、重量の約0.1％〜約4.0％の範囲内である。

患者への所望の薬物の経皮投与と適合する、他の成分と混合して、目的の薬物（単数又は複数）を提供することも可能である。こうした他の成分には、架橋剤、可塑剤、粘着付与剤、充填剤、酸化防止剤、分散剤及び賦形剤、例えばプロピレングリコールが含まれる。

本発明はさらに、以下の実施例によって例示されるが、実施例を限定と解釈してはならない。
（実施例1）
2層送達デバイスの調製

薬物を少なくとも1つのブレンド中に溶解するか又は懸濁して、完成した系の各層用に、別個の接着ブレンドを作成する。溶媒、接着剤、及び場合によって賦形剤の組み合わせ中で、薬物を懸濁するか又は溶解することによって、ブレンドを作製する。各ブレンド用の所望の構成要素の残りを、プレミックス中に分散させることも可能であるし、又は薬物と一緒に接着剤ブレンドに直接添加することも可能である。すべての構成要素をそれぞれのブレンド中に一緒に添加したならば、均一になるまで、圧縮空気駆動式ミキサーを用いて、ブレンドを別個に混合する。各構成要素ブレンドの例となる量に関しては、以下の表1を参照されたい：

完全に混合した後、アンカー層ブレンドを、明示した厚さで、適切な剥離ライナー上にコーティングして、所望のgsmを得る。強制換気オーブン中で、ラミネートを41℃で4分間、次いで77℃で4分間乾燥させ、次いで、所望の支持フィルムに積層する。アンカー層ラミネートを調製するのに用いたのと同じ条件を用いて、皮膚接触層ブレンドを、別個の剥離ライナー上にコーティングし、そして乾燥させる。

完成した製品を組み立てるため、アンカー層剥離ライナーを取り外し、そして乾燥した皮膚接触層の接着剤側を、アンカー層の接着剤側に積層する。
（実施例2）

実施例1の解説にしたがって、経皮送達デバイスを作製した。各デバイスは、総量0.1〜4.0％（w／w）の薬物を含有した。各送達デバイスのアンカー接着剤マトリックスは、アクリル性の感圧接着剤であり、そして最初に、0.1％〜4.0％の薬物及び0〜5.0％（w／w）の間のポビドンを含有した。各送達デバイスの皮膚接触マトリックスは、シリコーンの感圧接着剤を含み、そして最初に、0.1％〜4.0％の薬物、0〜5％（w／w）の間のポビドン及び0〜5％の粘着付与剤／可塑剤を含有した。各デバイスのシリコーン接触層は、5〜100gsmの厚さを有し、そしてアンカー層は5〜150gsmの厚さを有した。1つの態様において、デバイスは、アクリル接着剤層及び皮膚接触層の各々に、1.4％のエストラジオール、アクリル接着剤層及び皮膚接触層の各々に、3.4％のポビドンを含み、そして皮膚接触層は、粘着付与剤／可塑剤として、5％の360医療用液体（100cSt）を含んだ。
（実施例3）

実施例1の解説にしたがって、経皮送達デバイスを作製した。各デバイスは、総量0.1〜4.0％（w／w）の薬物を含有した。各送達デバイスのアンカー接着剤マトリックスは、アクリル性の感圧接着剤であり、そして最初に、1.4％の薬物及び0〜5.0％（w／w）の間のポビドンを含有した。アンカー層はまた、0〜10％（w／w）のポリエチレングリコールも含有した。各送達デバイスの皮膚接触マトリックスは、ポリイソブチレンの感圧接着剤を含み、そして最初に、1.0％の薬物、0〜5％（w／w）のポビドン及び10〜50％の粘着付与剤／可塑剤を含有した。各デバイスにおいて、皮膚接触層は、5〜100gsmの厚さを有し、そしてアンカー層は5〜100gsmの厚さを有した。1つの態様において、デバイスは、アクリル接着剤層及び皮膚接触層の各々に、3.4％のポビドンを含み、そして皮膚接触層は、粘着付与剤／可塑剤として、30％のミネラルオイルを含んだ。
（実施例4）

実施例2の解説にしたがって、経皮デバイスを作製した。シリコーン皮膚接触層は25gsmの厚さを有し、そしてアンカー層は75gsmの厚さを有した。
（実施例5）

実施例2の解説にしたがって、経皮デバイスを作製した。シリコーン皮膚接触層は50gsmの厚さを有し、そしてアンカー層は75gsmの厚さを有した。
（実施例6）

実施例3の解説にしたがって、経皮送達デバイスを作製した。ポリイソブチレン皮膚接触層は50gsmの厚さを有し、そしてアクリレート・アンカー層は50gsmの厚さを有した。
（実施例7）

実施例2及び3の各々の解説にしたがって、経皮送達デバイスを作製した。各デバイス中、薬物は、エストラジオール、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンの組み合わせ、又はエストラジオール及びレボノルゲストレルの組み合わせであった。
（実施例8）

実施例2の解説にしたがって、経皮送達デバイスを作製した。各デバイス中、シリコーン接着剤は、BIO−PSA（登録商標）7−4202、7−4301、7−4302、7−4501、7−4502又は7−4602であった。
（実施例9）

実施例3の解説にしたがって、経皮送達デバイスを作製した。各デバイスにおいて、ポリイソブチレン接着剤は、少なくとも1,000,000の分子量のポリイソブチレンを20〜80％、そして100〜1,000,000の間の分子量のポリイソブチレンを80〜20％含んだ。
（実施例10）

実施例9の解説にしたがって、経皮送達デバイスを作製した。各デバイスにおいて、ポリイソブチレン接着剤は、少なくとも1,000,000の分子量のポリイソブチレンを45％、そして100〜1,000,000の間の分子量のポリイソブチレンを55％含んだ。
（実施例11）

実施例2の解説にしたがって、経皮送達デバイスを作製した。50gsmの皮膚接触層は、医療等級のシリコーン感圧接着剤BIO−PSA（登録商標）7−4502中、1.4％のエストラジオール半水和物、3.4％のポビドン及び5％の360医療用液体（100cSt）を含有した。75gsmのアンカー層は、医療等級のアクリレート感圧接着剤、DURO−TAK（登録商標）87−2194中、1.4％のエストラジオール半水和物及び3.4％のポビドンを含有した。支持材は、ポリオレフィン（MEDIFLEX（登録商標）1000）からなった。剥離ライナーは、フルオロシリコーンでコーティングしたポリエステル（MEDIRELEASE（登録商標）2500又はScotchpak（登録商標）1022）であった。すべてのパーセンテージは、w／wである。

送達系は30cm²のサイズを有し、エストラジオールの送達スパイクを生じ、そしてin vitroでおよそ0.1mg／日を送達した。
（実施例12）

実施例3の解説にしたがって、経皮送達デバイスを作製した。50gsmの皮膚接触層は、医療等級のポリイソブチレン感圧接着剤中、1.0％のエストラジオール半水和物、3.4％のポビドン及び30％のミネラルオイルを含有した。50gsmのアンカー層は、医療等級のアクリレート感圧接着剤、DURO−TAK（登録商標）87−2194中、1.37％のエストラジオール半水和物、8.0％のプロピレングリコール及び3.4％のポビドンを含有した。支持材は、ポリオレフィン（MEDIFLEX（登録商標）1000）からなった。剥離ライナーは、シリコーン化ポリエステル（MEDIRELEASE（登録商標）2249）であった。すべてのパーセンテージは、w／wに基づく。

送達デバイスは30cm²のサイズを有し、エストラジオールの送達スパイクを生じ、そしてin vitroで0.1mg／日を送達した。
（実施例13）

実施例1の解説にしたがって、経皮送達デバイスを作製した。アンカー層マトリックスは、50gsmのDURO−TAK（登録商標）87−2194を含み、これに50gsmのポリイソブチレン皮膚接触層マトリックスを積層した。アンカー層マトリックスは、1.37％のエストラジオール半水和物、4.0％のプロピレングリコール、3.4％のポビドン及び1.13％のコロイド性二酸化ケイ素を含有した。皮膚接触層マトリックスは、ポリイソブチレン接着剤中に、1.37％のエストラジオール半水和物、3.4％のポビドン、4.0％のプロピレングリコール、1.13％のコロイド性二酸化ケイ素、及び30％のミネラルオイルを含有した。支持材は、MEDIFLEX（登録商標）1000であり、そして剥離ライナーは、MEDIRELEASE（登録商標）2226であった。
（実施例14）

実施例1の解説にしたがって、経皮送達デバイスを作製した。アンカー層マトリックスは、75gsmのDURO−TAK（登録商標）87−2194を含み、これに50gsmのBIO−PSA（登録商標）7−4502の皮膚接触層マトリックスを積層した。アンカー層マトリックスは、1.37％のエストラジオール半水和物及び3.4％のポビドンを含有した。皮膚接触層マトリックスは、1.37％のエストラジオール半水和物、3.4％のポビドン、及び5％の360医療用液体（100cSt）を含有した。支持材は、MEDIFLEX（登録商標）1000であり、そして剥離ライナーは、MEDIRELEASE（登録商標）2500であった。
（実施例15）

皮膚接触層からの薬物送達速度が、アンカー層からの送達速度より遅い、送達デバイスを作製した。二層及び本質的単層の経皮送達プロフィールは、二層が、迅速送達（シリコーン）マトリックスと同じ、規格化された速度で、しかし緩慢送達（アクリル性）マトリックスに特徴的な安定した速度で、皮膚を通じて薬物を送達することを示す。

1.25％エストラジオール、5％ポリビニルピロリドン、4％オレイン酸、及びBIO−PSA（登録商標）7−4502シリコーン接着剤を含有する均質な乾燥接着剤層が生成されるように、シリコーン接着剤ブレンドをコーティングすることによって、迅速送達接着剤フィルムを調製した。ブレンドを、3M ScotchPak（登録商標）1022剥離ライナー上にコーティングし、そして41℃で4分間、そして77℃で4分間乾燥させて、平方メートルあたりおよそ100グラム（gsm）の接着剤フィルムを生成した。

1.25％エストラジオール、5％ポリビニルピロリドン、4％オレイン酸、及びNational Starch and Chemical Co.のDURO−TAK（登録商標）87−2516アクリル接着剤を含有する均質な乾燥接着剤層が生成されるように、アクリル接着剤ブレンドをコーティングすることによって、緩慢送達接着剤フィルムを調製した。ブレンドを、MEDIRELEASE（登録商標）2249剥離ライナー上にコーティングし、そして40℃で4分間、そして77℃で4分間乾燥させて、それぞれ、およそ25及び100gsmの2つの乾燥接着剤フィルムを生成した。

100gsmの迅速送達シリコーン接着剤フィルム又は100gsmの緩慢送達アクリル接着剤フィルムのいずれかを、3M CoTran 9722支持フィルムに積層することによって、2つの薬物送達系を調製した。

最初に、迅速送達シリコーン接着剤フィルムを、剥離ライナーから3M CoTran 9722支持フィルムに移すことによって、第三の薬物送達系を調製した。25gsmの緩慢送達アクリル接着剤フィルムを、迅速送達シリコーン接着剤フィルムの最上部に積層した。完成した系は、支持フィルム、100gsmシリコーン接着剤層、25gsmアクリル接着剤層及び剥離ライナーからなった。すべての系を平衡化させた後、ヒト皮膚を通じたin vitro送達に関して、これらを試験した。以下の表は、試験した3つの系を要約する：

2つの層を一緒に積層することによって、生じた経皮系は、迅速送達マトリックスと同じ、規格化された速度で、しかし緩慢送達マトリックスに特徴的な安定した連続速度で、皮膚を通じて、薬剤を送達した。図1及び図2を参照されたい。

図1は、本発明にしたがった二層マトリックスを含めた、3つのマトリックスの経皮流動（送達速度）を示すグラフである。 図2は、図1の3つのマトリックスの累積送達を示すグラフである。

Claims (33)

1. 経皮薬物含有投与ユニットであって：
   a）経皮送達しようとする薬物に対して実質的に不浸透性である支持層；
   b）第一のポリマー接着剤マトリックスであって、支持層に少なくとも部分的に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物送達の第一の初速度を有する、前記の第一のポリマー接着剤マトリックス；
   c）第二のポリマー接着剤マトリックスであって、前記の第一のポリマー接着剤マトリックスに少なくとも部分的に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物送達の第二の初速度を有し、ここで前記の第二の初速度が前記の第一の初速度とは異なる、前記の第二のポリマー接着剤マトリックス；及び
   d）第二のポリマー接着剤マトリックスに少なくとも部分的に接触している、剥離ライナー
   を含む、前記投与ユニット。
2. 前記の第一のポリマー接着剤マトリックスが、前記の第二のポリマー接着剤マトリックスよりゆっくりと前記薬物を送達する、請求項1の経皮薬物含有投与ユニット。
3. 前記の第二のポリマー接着剤マトリックスが、前記の第一のポリマー接着剤マトリックスよりゆっくりと前記薬物を送達する、請求項1の経皮薬物含有投与ユニット。
4. 前記の第一及び第二の接着剤マトリックスの一方が、他方の前記接着剤マトリックスより、少なくとも約10％速い、既定の量の前記薬物の送達初速度を有する、請求項1の経皮薬物含有投与ユニット。
5. 前記の第一の又は前記の第二のポリマー接着剤マトリックスが、アクリル接着剤を含む、請求項1の経皮薬物含有投与ユニット。
6. 前記の第一の接着剤マトリックスがアクリル接着剤を含み、そして前記の第二の接着剤マトリックスがシリコーン接着剤を含む、請求項1の経皮薬物含有投与ユニット。
7. 前記の第一の接着剤マトリックスがアクリル接着剤を含み、そして前記の第二の接着剤マトリックスがポリイソブチレン接着剤を含む、請求項1の経皮薬物含有投与ユニット。
8. シリコーン接着剤が標準的シリコーン接着剤又はアミン適合性シリコーン接着剤を含む、請求項6の経皮薬物含有投与ユニット。
9. 前記ポリイソブチレン接着剤が、少なくとも1,000,000の分子量を有する高分子量ポリイソブチレン、及び少なくとも約100であるが1,000,000未満の分子量を有する低分子量ポリイソブチレンの混合物を含む、請求項7の経皮薬物含有投与ユニット。
10. 前記高分子量ポリイソブチレンが、総ポリイソブチレンの重量約20％〜80％の間を構成し、そして前記低分子量ポリイソブチレンが、総ポリイソブチレンの重量約20％〜80％の間を構成する、請求項9の経皮薬物含有投与ユニット。
11. 前記アクリル接着剤が、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸N−ブチル、メタクリル酸n−ブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸2−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸2−エチルヘキシル、メタクリル酸2−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、又はメタクリル酸トリデシルのポリマーを含む、請求項6又は7の経皮薬物含有投与ユニット。
12. 前記アクリル接着剤が、架橋カルボキシル官能性アクリル接着剤、非架橋カルボキシル官能性アクリル接着剤、架橋ヒドロキシル官能性接着剤、非架橋ヒドロキシル官能性接着剤、グラフト化接着剤又は非官能性接着剤を含む、請求項6又は7の経皮薬物含有投与ユニット。
13. 前記の第一及び第二のポリマー接着剤マトリックスの間に、少なくとも1つのさらなる薬物含有ポリマー接着剤マトリックスをさらに含む、請求項1の経皮薬物含有投与ユニット。
14. 経皮薬物含有投与ユニットであって：
    a）経皮送達しようとする薬物に対して実質的に不浸透性である支持層；
    b）第一のポリマー接着剤マトリックスであって、支持層に少なくとも部分的に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物送達の第一の初速度を有する、前記の第一のポリマー接着剤マトリックス；
    c）第二のポリマー接着剤マトリックスであって、第一の接着剤マトリックスに少なくとも部分的に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物送達の第二の初速度を有する、前記の第二のポリマー接着剤マトリックス；
    d）第三のポリマー接着剤マトリックスであって、第二の接着剤マトリックスに少なくとも部分的に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物送達の第三の初速度を有する、前記の第三のポリマー接着剤マトリックス；及び
    e）第三のポリマー接着剤マトリックスに少なくとも部分的に接触している、剥離ライナー
    を含み；
    前記のマトリックスの少なくとも2つの送達の前記初速度が互いに異なる、
    前記投与ユニット。
15. 前記の第一及び第二のポリマー接着剤マトリックスの間に、少なくとも1つのさらなる薬物含有ポリマー接着剤マトリックスをさらに含む、請求項14の経皮薬物含有投与ユニット。
16. 送達の前記の第一、第二及び第三の初速度が、各々、送達の前記の他の初速度と異なる、請求項14の経皮薬物含有投与ユニット。
17. 前記の第一及び第三の接着剤マトリックス又は前記の第二の接着剤マトリックスのいずれかが、アクリル接着剤を含む、請求項14の経皮薬物含有投与ユニット。
18. アクリル接着剤を含まない前記の単数又は複数のマトリックスが、シリコーン接着剤又はポリイソブチレン接着剤を含む、請求項17の経皮薬物含有投与ユニット。
19. 1つのマトリックスがアクリル接着剤を含み、1つのマトリックスがポリイソブチレン接着剤を含み、そして1つのマトリックスがシリコーン接着剤を含む、請求項16の経皮薬物含有投与ユニット。
20. 前記薬物が、心臓血管薬物、アンドロゲン性ステロイド、エストロゲン、黄体ホルモン剤、中枢神経系に作用する薬物、栄養剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、縮瞳剤、皮膚病剤、鎮痙剤、抗うつ剤、抗癌薬物、抗糖尿病剤、抗エストロゲン剤、抗精神病剤、抗感染剤、抗アレルギー剤、解熱剤、抗偏頭痛剤又は精神安定剤を含む、請求項1、13又は14の経皮薬物含有投与ユニット。
21. 前記薬物が、エストロゲン、又はエストロゲン及びプロゲスチンの組み合わせを含む、請求項1又は14の経皮薬物含有投与ユニット。
22. 前記エストロゲンが、経皮吸収可能な、エストラジオール、あるいはそのモノエステル又はジエステルを含む、請求項21の経皮薬物含有投与ユニット。
23. 前記プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロン又はレボノルゲストレルを含む、請求項21の経皮薬物含有投与ユニット。
24. 経皮薬物含有投与ユニットであって：
    a）経皮送達しようとする薬物に対して実質的に不浸透性である支持層；
    b）支持層に少なくとも部分的に接触している、第一のポリマー接着剤マトリックス；
    c）前記の第一のポリマー接着剤マトリックスに少なくとも部分的に接触している、第二のポリマー接着剤マトリックス；及び
    d）第二のポリマー接着剤マトリックスに少なくとも部分的に接触している、剥離ライナー
    を含み、
    経皮送達しようとする薬物はまず、前記の第一及び第二の接着剤マトリックスの少なくとも1つの中に懸濁されるか又は分散され、そして前記薬物が前記の第一及び第二の接着剤マトリックスの両方の中に懸濁されるか又は分散されている場合、前記薬物はまず、前記の第二の接着剤マトリックスの送達初速度とは異なる速度で、前記の第一の接着剤マトリックスから送達される
    前記投与ユニット。
25. 約0.05％〜約40％w／wの薬物を含む、請求項1、13又は14の経皮薬物含有投与ユニット。
26. 約0.1％〜約4.0％w／wの薬物を含む、請求項25の経皮薬物含有投与ユニット。
27. 約0.1％〜約4.0％の前記エストロゲンを含む、請求項21の経皮薬物含有投与ユニット。
28. 約0.1％〜約20％のプロゲスチンをさらに含む、請求項27の経皮薬物含有投与ユニット。
29. 薬物を経皮投与する必要がある個体に、薬物を経皮投与する方法であって：
    a）経皮送達しようとする薬物に対して実質的に不浸透性である支持層；
    b）第一のポリマー接着剤マトリックスであって、支持層に少なくとも部分的に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物送達の第一の初速度を有する、前記の第一のポリマー接着剤マトリックス；及び
    c）第二のポリマー接着剤マトリックスであって、前記の第一のポリマー接着剤マトリックスに少なくとも部分的に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物送達の第二の初速度を有し、ここで前記の第二の送達速度が前記の第一の送達速度とは異なる、前記の第二のポリマー接着剤マトリックス
    を含む、経皮投与ユニットを、個体の皮膚に適用することを含む、前記方法。
30. 前記の第一及び第二のポリマー接着剤マトリックスの間に、少なくとも1つのさらなる薬物含有ポリマー接着剤マトリックスをさらに含む、請求項27の方法。
31. 薬物を経皮投与する必要がある個体に、薬物を経皮投与する方法であって：
    a）経皮送達しようとする薬物に対して実質的に不浸透性である支持層；
    b）第一のポリマー接着剤マトリックスであって、支持層に少なくとも部分的に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物送達の第一の初速度を有する、前記の第一のポリマー接着剤マトリックス；
    c）第二のポリマー接着剤マトリックスであって、第一の接着剤マトリックスに少なくとも部分的に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物送達の第二の初速度を有する、前記の第二のポリマー接着剤マトリックス；及び
    d）第三のポリマー接着剤マトリックスであって、第二の接着剤マトリックスに少なくとも部分的に接触し、該マトリックス中に分散した薬物を有し、そして薬物送達の第三の初速度を有する、前記の第三のポリマー接着剤マトリックス
    を含む、経皮投与ユニットを、個体の皮膚に適用することを含む、前記方法。
32. 送達の前記初速度の少なくとも2つが互いに異なる、請求項31の方法。
33. 送達の前記初速度が各々互いに異なる、請求項31の方法。

Images