DK174616B1 - Transdermale terapeutiske systemer til kombinationer af aktive stoffer - Google Patents
Transdermale terapeutiske systemer til kombinationer af aktive stoffer Download PDFInfo
- Publication number
- DK174616B1 DK174616B1 DK198801796A DK179688A DK174616B1 DK 174616 B1 DK174616 B1 DK 174616B1 DK 198801796 A DK198801796 A DK 198801796A DK 179688 A DK179688 A DK 179688A DK 174616 B1 DK174616 B1 DK 174616B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- membrane
- combination
- layer
- therapeutic system
- transdermal
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 41
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 45
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 22
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims description 18
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 15
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 38
- 239000000463 material Substances 0.000 description 29
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 20
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 17
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 13
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 5
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 3
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical group Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 2
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229960003575 estradiol acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002620 polyvinyl fluoride Polymers 0.000 description 2
- 150000003145 progesterone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RQFMPXMLRRPOJH-ORADRBJOSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RQFMPXMLRRPOJH-ORADRBJOSA-N 0.000 description 1
- BQCIDUSAKPWEOX-UHFFFAOYSA-N 1,1-Difluoroethene Chemical compound FC(F)=C BQCIDUSAKPWEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGXAGETVRDOQFP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1C=O DGXAGETVRDOQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-butanol Chemical compound CCC(CC)CO TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CXURGFRDGROIKG-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(chloromethyl)oxetane Chemical compound ClCC1(CCl)COC1 CXURGFRDGROIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWDBEAQIHAEVLV-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCO BWDBEAQIHAEVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004439 Aclar® Polymers 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 229920004943 Delrin® Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920002466 Dynel Polymers 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920006385 Geon Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920006370 Kynar Polymers 0.000 description 1
- 229920004142 LEXAN™ Polymers 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000004418 Lexan Substances 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical class COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001181114 Neta Species 0.000 description 1
- 229920000784 Nomex Polymers 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229920002302 Nylon 6,6 Polymers 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002174 Styrene-butadiene Substances 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol Chemical compound CCO.CC(O)=O CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N butadiene-styrene rubber Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1 MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940074117 estraderm Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- QXLPXWSKPNOQLE-UHFFFAOYSA-N methylpentynol Chemical compound CCC(C)(O)C#C QXLPXWSKPNOQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004763 nomex Substances 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005375 organosiloxane group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002480 polybenzimidazole Polymers 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920006216 polyvinyl aromatic Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011115 styrene butadiene Substances 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i DK 174616 B1
Den foreliggende opfindelse angår et terapeutisk system til transdermal kombineret applikation af 176-østradiol sammen med norethisteron-17-acetat, en fremgangsmåde til fremstilling af dette system og anvendelse af denne kombination af 5 aktive stoffer .i transdermale terapeutiske systemer til behandling af det.klimakteriske syndrom.
' Det klimakteriske syndrom omfatter alle de abstinenssymp tomer, der indtræder efter menopausen, og som er betinget 10 af den såkaldte østrogenmangel. Østrogensubstitution, som har været kendt i lang tid, er profylaktisk og terapeutisk betydningsfuld. Hedestigninger, søvnløshed og dysphori påvirkes i gunstig retning. En væsentlig faktor er nedsættelsen af morbiditet og mortalitet på grund af 15 frakturer, der skyldes osteoporosis, samt coronære og cerebrovaskulære sygdomme, jf. i denne forbindelse P. J. Keller, Schweiz. Rundschau Med. (Praxis) 75, nr. 12 (1986), s. 328.
20 Ved oral indgift af østrogener, f.eks. 17/3-østradiol, er resorptionen utilstrækkelig på grund af deres dårlige vandopløselighed efter oral applikation. Den hurtige roeta-bolisation af 17/3-østradiol gennem leveren nødvendiggør en høj dosering, hvilket fører til hyppig optræden af 25 uønskede bivirkninger, bl.a. nausea, thromboembolisme etc., jf. i denne forbindelse Pharm. Chemie, E. Schrøder et al., G. Thierae, Stuttgart 1982, s. 571.
Ved langtidsbehandling med østrogener, som ikke er 30 kombineret med gestagener, kan der desuden forekomme endometriumhyperplasi, som forøger risikoen for tumorer. 1 talrige undersøgelser i USA postuleres en 3,3-6 gange højere forekomst af endometriumcarcinoma efter behandling 35 med konjugerede østrogener, østradiol eller østradiol- vaierat. Ligeledes antages der, at være en sammehæng mellem forhøjet østrogenspejl og forekomsten af mammacarcinomer.
2 DK 174616 B1
For at undgå sådanne risici, især endometrie- og mammacar-cinomer, samt thromboembolitiske komplikationer anbefaler P. J. Keller (loc. cit.) transdermal behandling med østrogener, såsom 176-østradiol, især anvendelsen af transdermale 5 terapeutiske systemer med dette aktive stof og supplering af denne behandling med gestagener. Til sådanne kombinerede anvendelser har der imidlertid indtil nu kun være orale kombinationspræparater til rådighed, f.eks. som foreslået i europæisk offentliggørelsesskrift nr. 136.011 til kontracep-10 tive kombinationspræparater. Der er derfor behov for transdermale kombinationspræparater indeholdende østrogener og gestagener, især transdermale terapeutiske systemer med en kombination af disse aktive stoffer.
15 I europæisk offentliggørelsesskrift nr. 196.769 beskrives transdermale systemer, der kan indeholde kontraceptive kombinationer af aktive stoffer, såsom levonorgestrel/østradiol.
De aktive stoffer eller kombinationer deraf foreligger i mikrodispergeret form i en polymer matrix.
20 I DE-A nr. 3.205.258 beskrives terapeutiske membransystemer i form af plastre, hvorved østradiol kan appliceres trans-dermalt ved anvendelse af ethanol som middel til at forøge den perkutane absorption. Fordelen ved sådanne systemer 25 ligger i den lavere dosering af østradiol, hvorved man undgår virkningen af den såkaldte "first pass" gennem leveren, således at metabolisation af relativt store mængder aktivt stof ikke forekommer ved denne applikationsform.
30 Til applikation af naturlige og syntetiske gestagener har der indtil nu ikke været anvendelige transdermale terapeutiske systemer til rådighed. Således er gennemstrømningsmængden af det naturlige gestagenderivat progesteron, som diffunderer gennem huden, ikke 3 5 tilstrækkelig, selvom der anvendes det i DE-A nr. 3.205.258 beskrevne hjælpestof, f.eks. ethanolgel, til at 3 DK 174616 B1 opnå en tilfredsstillende terapeutisk virkning ved anvendelse af transdermale terapeutiske systemer med en acceptabel størrelse.
5 Det har overraskende vist sig, at gennemstrømningsmængden af det syntetiske.gestagen norethisteronacetat er tilstrækkelig, når der anvendes en geleret lavere alkanol, såsom ethanol, til en terapeutisk virkning ved transdermale systemer med normal størrelse (ca. 5-25 cm^) , således at mini-10 mumsmængderne af gestagen, der nødvendige for en terapeutisk virkning, kan tilføres transdermalt.
Denne overraskende erkendelse kan anvendes til den foreliggende opfindelses formål, som består i at 15 tilvejebringe et egnet transdermalt terapeutisk system indeholdende 17S-østradiol, kombineret med norethisteron-17-acetat.
Den foreliggende opfindelse angår et transdermalt terapeutisk 20 flerlagssystem bestående af: (1) et lukket dæklag, (2) et reservoir, der indeholder et østrogenderivat i kom-25 bination med et syntetisk gestagenderivat og et middel, som fremmer den perkutane absorption, (3) et klæbemiddel og 30 (4) et aftageligt beskyttelseslag på klæbelaget, som er ejendommeligt ved, at reservoiret (2) indeholder 17ft-østradiol i kombination med norethisteron-17-acetat, en C2-C4-alkanol som middel, der fremmer den perkutane absorp-35 tion, og en permeabel membran.
4 DK 174616 B1
Det terapeutiske system ifølge opfindelsen til transdermal applikation af 17fi-østradiol og norethisteron-17-acetat har fortrinsvis form som et plaster med en grundflade, som er mindst så stor som den hudflade, hvorpå det skal 5 applikeres, og mindst så stor som det er nødvendigt, for at plasteret sidder fast i hele behandlingsperioden. Grundfladen skal være så stor, at tilstrækkelige mængder af de aktive bestanddele i formuleringen (aktivt stof og middel, som fremmer den perkutane absorption, herefter 10 benævnt penetrationsforbedringsmiddel) kan optages gennem huden. Selv om der teoretisk set er store hudflader til rådighed til applikation af plasteret, udgør plasterets maksimale grundflade af behagelighedshensyn ca. 200 cm2.
15 Plasteret kan have en hvilken som helst geometrisk form, f.eks. oval, eliptisk, cirkulær, rektangulær, eventuelt med afrundede hjørner, rektangulært med en eller to afrundede flige. Andre former er også mulige.
20 Dæklaget (1) består af et materiale eller en kombination af materialer, som skal være uigennemtrængelig for bestanddelene i den i reservoiret (2) indeholdte formulering. Det anvendes som beskyttelses- og understøtningslag.
Til fremstilling af dæklag kan der anvendes høj- eller 25 lavtrykspolymerer, såsom polyethylen, polypropylen, poly-vinylchlorid, polyethylenterephthalat eller også celluloseacetat eller vinylacetat-vinylchlorid-copolymerer og kombinationer, især kompositfolier deraf. Foretrukket er et uigennemtrængeligt, fleksibelt dæklag, som er tilpasset 30 formen på det pågældende sted på kroppen, hvorpå plasteret skal anbringes.
Reservoiret (2) befinder sig mellem dæklaget (1) og klæbelaget (3) og indeholder væsentlige bestanddele af 35 formuleringen, f.eks. de aktive stoffer med penetrationsforbedringsmidlet eller penetrationsforbedringsmidlet alene. Desuden kan reservoiret indeholde polymere materialer til dannelse af en porøs eller permeabel membran.
5 DK 174616 B1
Reservoiret (2) kan også indeholde flydende polymert materiale, hvori formuleringen med aktivt stof eller bestanddelene deraf er fordelt homogent. Sådanne polymere materialer er f.eks. silikonekautsjuk (silikone), 5 f.eks. lineære organosiloxaner, hvori hvert siliciumatom i siloxankæden er substitueret med to ens eller forskellige alkyl-, f.eks. methyl- eller ethyl-, aryl-, f.eks. phenyl-, alkenyl-, f.eks. vinyl- eller allyl-, alkylaryl-, f.eks. tolyl- eller xylyl-, eller aralkyl-, f.eks. benzyl-grupper, og hvert terminalt siliciumatom er substitueret med tre af de nævnte organiske grupper. Fremstillingen af disse silikoner er beskrevet i uS-patentskrift nr. 2.541.137, nr. 2.723.966, nr. 2.863.846, nr. 2.890.188, nr. 2.927.907, nr. 3.002.951 og nr. 3.035.016.
15
Reservoiret (2) kan foruden det flydende polymere materiale og formuleringen med aktivt stof indeholde andre væsker, såsom glycerol eller propylenglycol, samt vand, og have de afgivelsesegenskaber, som er beskrevet i 20 US-patentskrift nr. 4.291.015.
Indholdet af reservoiret (2) består fortrinsvis udelukkende af penetrationsforbedringsmidlet, især ethanol, kombinationen af 17S-østradiol med norethisteron-17-acetat og even-25 tuelt yderligere hjælpestoffer, f.eks. geleringsmidler.
Reservoiret (2) kan desuden være forsynet med et gennemtrængeligt lag, som har den nødvendige permeabilitet for kombinationen af de aktive stoffer og penetrations-30 forbedringsmidlet. Dette lag styrer afgivelseshastighederne af penetrationsforbedringsmidlet og eventuelt kombinationen af de aktive stoffer fra systemet til huden og kaldes også for kontrol- eller reguleringsmembran.
35 De til de omhandlede terapeutiske systemer anvendelige materialer til fremstilling af det gennemtrængelige lag er 6 DK 174616 B1 kendte. Sådanne membranmaterialer kan være homogene (diffusionsmembraner) eller makrostrukturerede (porøse membraner). Sidstnævnte kan have form som en svamp med en hullet struktur af et polymert materiale med indbyrdes 5 forbundne mellemrum og porer fordelt deri. Membranmaterialer, som regulerer afgivelseshastigheden, kan bestå af isotropt materiale med en homogen struktur eller af . anisotropt materiale med en ikke-homogen struktur. Sådanne materialer kan fås i almindelig handel og kan fremstilles 10 på forskellig måde, f.eks. som beskrevet af R.E. Resting, Synthetic Polymer Membranes, McGraw Hill, kapitel 4 og 5, 1971, J.D. Ferry, Ultrafiltration Membranes, Chemical Review, bind 18, s. 373, 1984.
15 Membranmaterialer med fra 5 til 95 volumen-% hulrum og en effektiv porestørrelse på fra ca. 1,0 x 10“9 m til 1,0 x 10-4 m er særligt anvendelige. Først og fremmest anvendes membranmaterialer med porestørrelser, der er mindre end ca. 5,0 x 10-9 m, og en molekylær diffusion. Angående 20 optimale resultater henvises til den kendte teknik og de kendte udførelsesformer med kendte membranmaterialer og kendt udformning, som sikrer en optimal afgivelseshastighed for kombinationen af de aktive stoffer. Især skal membranmaterialet være kemisk resistent over for kombina-25 tionen af de aktive stoffer og det anvendte penetrationsforbedringsmiddel . 1 det følgende anføres en række anvendelige membranmaterialer. Denne liste skal dog ikke opfattes udtømmende: 30
Polycarbonater, f.eks. lineære polyestere af kulsyrederivater, som indeholder carbonatgrupper i polymerkæden, og f.eks. kan fremstilles ved omsætning af dihydroxyaromater med phosgen. Sådanne materialer forhandles under 35 varemærket "LEXAN"® (General Electric).
DK 174616 B1 7
Polyvinylchlorider, f.eks. det PVC, som forhandles under varemærket "GEON"® 121 (Goodrich).
Polyamider af typen polyhexamethylenadipamid eller sådanne 5 polyamider, som. er kendt under den generiske betegnelse "nylon". Et særligt anvendeligt materiale fås under varemærket "NOMEX"® (DuPont).
Acrylsyrecopolymerer, f.eks. sådanne, som sælges under 10 varemærket "DYNEL"®, og som består af ca. 60% polyvinylchlorid og ca. 40% acrylonitril, samt styren-acrylsyrecopolymerer og lignende.
Polysulfoner med diphenylsul fon-grupper i den lineære 15 kæde. Sådanne polymerer sælges under betegnelsen P-1700 (Union Carbide).
Halogenerede polymerer, såsom polyvinylidenfluorider, som f.eks. sælges under varemærket "KYNAR"® (Pennwalt), 20 polyvinylfluorider, som forhandles under varemærket "tedlar"® (DuPont), samt polyfluorhalogencarbonhydrid, som forhandles under varemærket "ACLAR"® (Allied Chemical).
Polychlorethere, som forhandles under varemærket "PENTON"® 25 (Hercules), samt andre lignende termoplastiske polymerer.
Acetalpolymerer, såsom polyformaldehyd-polymerer, som sælges under varemærket "DELRIN"® (DuPont), og lignende.
30 Acrylsyreresinater, såsom polymethylmethacrylat, poly-n-butyl-methacrylat og lignende.
Polyethylen og copolymerer af ethylen f.eks. med vinylacetat eller acrylater.
35 DK 174616 B1 8
Andre polymerer, såsom polyurethaner, polyimider, poiy-benzimidazoler, polyvinylacetat, aromatiske og aliphati-ske polyethere, celluloseestere, f.eks. cellulosetriace-tat, cellulose, "Colledion"® (cellulosenitrat med 11% 5 nitrogen), epoxyresinater, polyolefiner, f.eks. polyeth-y len-polypropyl en,- porøst gummi, polyvinylpolypyrrolidon, tværbundet polyvinylalkohol, copolymerisater af vinylpyr-rolidon og vinylalkoholer, polyelektrolytstrukturer, som består af to ionisk associerede polymerer, jf. US-patent-10 skrift nr. 3.549.016 og nr. 3.546.142, polystyrenderivater, såsom polystyrennatriumsulfonater eller polyvinyl-benzyltrimethylammoniumchlorider, polyhydroxyethylmethyl-acrylater, polyisobutylvinylethere og lignende polymerer kan ligeledes anvendes. Andre copolymerer, som fås ved 15 copolymerisation af forskellige mængder af de monomerer, som ligger til grund for de nævnte polymerer, kan ligeledes anvendes til fremstilling af det membranmateriale, som bestemmer penetrationsforbedringsmidlets afgivelseshastighed.
20
Den gennemtrængelige membram kan være anbragt på forskellig måde: Formuleringen med aktivt stof befinder sig mellem dæklaget (1) og membranlaget. I denne udførelsesform danner dæklaget og membranen et volumen, som eventuelt kan være 25 underopdelt i flere kamre. Dæklaget (1) og membranlaget kan i visse udførelsesformer være forbundet med hinanden langs kanten, f.eks. sammensvejst eller sammenklæbet. I disse udførelsesformer er kombinationen af de aktive stoffer og penetrationsforbedringsmidlet indeholdt i det samme reser-30 voir. Disse udførelsesformer foretrækkes, når formuleringen med aktivt stof er flydende eller halvfast.
Det er også muligt i overensstemmelse med udførelsesformen, som er beskrevet i DE-offentliggørelsesskrift nr.
35 3.205.258, at fylde det volumen, som dannes af dæklaget (1) og membranen, med penetrationsforbedringsmidlet alene, 9 DK 174616 B1 f.eks. ethanol, og eventuelt med et geleringsmiddel, såsom gelatine, og at anbringe kombinationen af aktive stoffer på den anden side af membranen. På denne måde ville membranen kun styre forstærkningsmidlets diffusionshastighed. Kom-5 binationen af aktive stoffer kan foreligge i et adskilt lag mellem membranen og klæbelaget (4) og eventuelt eller udelukkende i klæbelaget (4).
Reservoiret (2) kan desuden være opdelt i flere kamre.
10 Denne opdeling er anvendelig ved flydende formuleringer med aktivt stof og forhindrer, at disse synker ned og ophober sig på det dybeste punkt i systemet, hvis der dannes hulrum eller folder som et resultat af, at plasteret ikke opbevares plant. En opdeling er særlig 15 fordelagtig, hvis reservoirlaget har et areal på mere end 30 cm2, inddelingen af kamre kan være vilkårlig. Der er således mulighed for f.eks. en radial udformning af forbindelsesstykker fra centrum af plasteret, vertikale, horisontale afgrænsninger, skrå linier etc.
20
Opdelingen i kamre, især ved hjælp af forbindelsesstykker eller forseglingssønune, kan foretages ved varme-svejsning. Derved sammensvejses materialet i dæklaget (1) med materialet i membranlaget.
25
Til klæbelaget (3) anvendes de inden for dermatologien anvendelige klæbematerialer. Egnede klæbematerialer er eksempelvis klæbeformuleringer af acrylsyre- eller methacrylsyreharpikser, f.eks. polymerer af acrylsyre 30 eller methacrylsyre forestret med alkoholer, såsom n-butanol, n-pentanol, isopentanol, 2-methylbutanol, 1- methylbutanol, 1-, 2- eller methylpentanol, 2- ethylbutanol, isooctanol, n-decanol eller n-dodecanol, eller copolymerisater af disse acrylsyre- eller methacryl- 35 syreestere med ethyl engruppehol dige monomerer, såsom acrylsyre selv, methacrylsyre, acrylamid, methacrylamid, N-alkoxymethacrylamid, N-alkoxymethylmethacry1amid, 10 DK 174616 B1 N-tert-butylamid, itaconsyre, vinylacetat, N-forgrenet alkylmaleinsyreamid, hvori de forgrenede alkylgrupper har 10-24 carbonatomer, glycoldiacrylater eller blandinger deraf, naturligt eller syntetisk kautsjuk, såsom styren-5 butadien, butylether, neopren, polyisobutylen, polybuta-dien og polyisopren, polyvinylacetat, urinstof-formalde-hyd-resinater, resorcinol-formaldehyd-resinater, cellulosederivater, såsom ethylcellulose, methylcellulose, nitrocellulose, celluloseacetatbutyrat og carboxymethylcello lulose samt naturlige klæbestoffer, såsom guar, acacia, pektin, stivelse, dextrin, albumin, gelatine, kasein etc.
Til de nævnte klæbestoffer kan sættes fortykkelsesmidler og stabilisatorer.
15 Klæbelaget (3) kan være påført hele eller dele af membranen. Ved fuldstændig dækning af membranen med klæbelaget (3) kan dette foruden den egentlige funktion som hæftemiddel på huden også virke som gennemtrængelig membran. De ønskede membranegenskaber, f.eks. regulering 20 af penetrationsforbedringsmidlets diffusionshastighed, kan opnås ved variation af tykkelsen og sammensætningen af klæbelaget. Klæbelaget (4) kan desuden indeholde den samlede mængde eller fortrinsvis en delmængde af kombinationen af østrogener og gestagener. Mængden af aktive 25 stoffer, som er indeholdt i klæbelaget, kan især anvendes til at indgive en initialstøddosis, før den kontinuerlige afgivelse, som reguleres af det terapeutiske system, begynder på det ønskede terapeutiske niveau.
30 Membranen kan desuden være delvis og/eller diskontinuerligt dækket med klæbelaget (3). Der kan anvendes en randformig dækning, f.eks. en rund perifer dækning. Membranen kan også være dækket i mønsterform, f.eks. i rhombeform. Membranen kan være dækket på den ydre kant med 35 et kontinuerligt bånd af klæbemateriale, f.eks. i ringform, og på den indvendige overflade med diskontinuerlige bånd, f.eks. med et rhombeformet mønster.
11 DK 174616 B1
Beskyttelseslaget (4) fjernes før applikation. Det består af materialer, som er uigennemtrængelige for bestanddelene i reservoirlaget (2). Hertil anvendes de samme materialer, som kan anvendes til fremstilling af dæklaget (1), samt 5 metalfolier, f.eks. tyndt aluminiumsfolie. Organiske polymerer gøres aftagelige ved egnet overfladebehandling, f.eks. silikonebehandling, af klæbelaget (3).
Formuleringen med aktivt stof, som er indeholdt i det 10 transdermale terapeutiske system ifølge opfindelsen, især i reservoiret (2), indeholder som hjælpestof en C2-C4~alka-nol, som fremmer perkutan absorption {penetrationsforbedringsmiddel) , som forøger gennemstrømningshastigheden af kombinationen af aktive stoffer gennem huden, således at der 15 gennem huden absorberes en større mængde aktive stoffer, beregnet på applikationarealet og på tidsenheden. Penetrationsforbedringsmidlet kan desuden fremme gennemstrømningen af aktive stoffer gennem det gennemtrængelige membranlag i membransystemet. Især fører anvendelsen af ethanol til ind-20 gift igennem huden af den dosis aktive stoffer pr. tidsenhed, som kræves for at opretholde det terapeutiske niveau.
Som penetrationsf orbedringsmiddel er C (2-4)-alkanoler, f.eks. isopropanol eller isobutanol, samt først og fremmest ethanol, 2 5 egnede.
Den mængde aktivt stof, som er til stede i det terapeutiske system til opnåelse af en terapeutisk virkning, afhænger af mange faktorer: bl.a. af den 30 nødvendige mindste dosismængde, permeabiliteten i det membranmateriale, der bestemmer gennemstrømningshastigheden, og klæbelaget samt tidsrummet, hvori plasteret er fastgjort på huden eller slimhinderne. Da afgivelsen af det aktive stof skal strække over et tidsrum, der er 35 længere end en dag, findes der egentlig ingen maksimums- DK 174616 B1 12 grænse med hensyn til den mængde aktivt stof, der er indeholdt i plasteret. Den minimale mængde aktive stof bestemmes af behovet, idet der skal være en tilstrækkelig mængde aktivt stof i plasteret for at opretholde den 5 ønskede afgivelsesrate i det fastsatte tidsrum.
Kombinationen af de aktive stoffer i reservoiret (2) består af 17S-østradiol og norethisteron-17-acatat.
10 Kombinationen af de aktive stoffer, der er til stede i det terapeutiske system ifølge opfindelsen, har den fordel, at det tillader en kombineret dermal applikation af østrogener og gestagener. Denne applikationsform er fordelagtig især på grund af dens nemme applikationsmåde i forhold til 15 en kombination af transdermal og oral applikation samt på grund af undgåelsen af den såkaldte lever-(first pass)-effekt, således at der kan anvendes lavere doser end i tilfældet med peroral indgift, som hidtil har været anvendt.
20
Det terapeutiske system ifølge opfindelsen indeholder f.eks. fra ca. 0,2 til ca. 20 mg 170-østradiol og fra ca.
0,5 til 60 mg norethisteron-17-acetat. De foretrukne indgiftsformer indeholder fra ca. 2,0 til ca. 5,0 mg 25 17β-estradiol og fra ca. 5,0 til ca. 30 mg norethisteron- 17-acetat. Disse mængder er tilstrækkelige til at sikre afgivelsen og absorptionen af den minimale daglige terapeutiske mængde på ca. 0,05 mg 17S-østradiol og ca.
0,2 mg norethisteron-17-acetat, selv når plasteret bæres i 30 adskillige dage.
Der kan tilsættes hjælpestoffer til kombinationen af de aktive stoffer. Anvendelige hjælpestoffer er vand, isotoniske vandige natriumchloridopløsninger, dextrose i 35 vand eller natriumchloridopløsning, flydende glyceryl- triestere med lavmolekylære fedtsyrer, lavalkanoler, naturlige olier, såsom majsolie, jordnøddeolie, sesamolie, ricinusolie samt deres kondensationsprodukter med 13 DK 174616 B1 ethylenoxid og lignende, carbonhydrider, såsom mineralolie af farmaceutisk kvalitet, silikone, emulgatorer, såsom mono- eller diglycerider af fedtsyrer, phosphatidsyre-derivater, såsom lecithin eller kephalin, 5 polyalkylenglycQler, såsom polyethylenglycol, vandige faser tilsat et kvældningsmiddel, såsom natriumcarboxy-methylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon etc., hvortil der kan sættes andre dispergeringsmidler eller emulgatorer, såsom lecithin, polyoxyethylen og lignende.
10 Hjælpestofferne kan yderligere indeholde tilsætningsmidler, såsom konserveringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgatorer, etc.
Ved anvendelse af C(2-4)-alkanoler, såsom ethanol, som 15 penetrationsforbedringsmiddel tilsættes som hjælpestoffer fortrinsvis geleringsmidler, såsom gelatine, eller kvældningsmidler, såsom celluloseethere, f.eks. hydroxy-propylcellulose, til formuleringen med aktivt stof.
20 De omhandlede transdermale terapeutiske systemer fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved, at man anbringer klæbelaget (3) på et basisunderlag (aftageligt beskyttelseslag (4)), f.eks. folie eller film. På basisgrundlaget kan man også anbringe bestanddelene i 25 reservoiret (2) med aktive stoffer, f.eks. membranlaget og formuleringen med aktivt stof, hvorpå man kan anbringe det uigennemtrængelige dæklag (1). Dernæst udstanses plasteret af masteren. Eventuelt bindes reservoiret til dæklaget med yderligere klæbestof. Reservoiret kan ligeledes varmsvejses 30 med membranlaget eller med klæbelaget. I væskefyldte systemer anbringes membranlaget på klæbelaget (3), og formuleringen med aktivt stof anbringes på membranen.
Fremstillingsfremgangsmåderne er beskrevet i US-patent-35 skrift nr. 3.797.494, fortrinsvis i DE-A nr. 2.604.718 og nr. 3.205.258 og i US-patentskrift nr. 4.031.894 og nr.
4.262.003 eller i.publikationen af H. Asche i Schweiz.
DK 174616 B1 14
Rundschau Med. (Praxis) J&, nr. 11, 257-260 (1985), men anvendelsen ifølge opfindelsen er ikke begrænset til de i disse publikationer beskrevne transdermale terapeutiske systemer. Det foretrukne transdermale terapeutiske system 5 ifølge DE-A nr. .3.205.258 er et terapeutisk system i form af et plasteragtigt overtræk, som frigiver kombinationen af de aktive stoffer transdermalt uden bivirkninger i en mængde på fra 0,3 til 15 jtg/h og afgiver kombinationen af de aktive stoffer gennem huden, således at indholdet af 10 aktivt stof i plasmaet forbliver omtrent konstant.
Det omhandlede transdermale terapeutiske system kan anvendes til applikation af en kombination af 17£-østradiol og norethisteron-17-acetat ved behanding af samtlige syg-15 domstilstande, som skyldes østradiolmangel, f.eks. osteopo-rose, hovedpine, kvalme, depressioner, hedestigninger etc., især sygdomsbilleder, som kan sammenfattes under overbegrebet "klimaterisk syndrom".
20 Det omhandlede transdermale terapeutiske system kan desuden anvendes til regelmæssig intermitterende behandling af det klimakteriske syndrom ved, at man f.eks. i to eller fortrinsvis tre uger applikerer transdermale terapeutiske systemer med 17/3-estradiol som aktivt stof, 25 f.eks. systemet "ESTRADERM"®-TTS (Ciba-Geigy), og dernæst anvender det omhandlede transdermale terapeutiske system med kombinationen af de aktive stoffer 17/3-estradiol og norethisteron-17-acetat i to eller fortrinsvis en uge. Behandlingen gentages dernæst regelmæssigt.
30
Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
Eksempel 1
Et transdermalt terapeutisk system i form af et plaster til kombineret indgift af 17/3- ostradiol og norethisteron- 35 DK 174616 B1 15 acetat fremstilles på følgende måde:
En opløsning af østradiol og norethisteronacetat i 95%'s ethanol fremstilles ved at blande 0,0430 vægtdele 5 norethisteron-l?-acetat og 0,0134 vægtdele oestradiol i 1,000 vægtdel 95%'s ethanol. Opløsningen geleres ved tilsætning af 0,0188 dele hydroxypropylcellulose (molvægt 1.000.000, "KLUCEL"®) under omrøring.
Dernæst fremstilles et kontaktklæbemiddel ved at blande 10 polyisobutylen (molvægt 1.200.000), polyisobutylen (molvægt 35.000) og en let mineralolie i vægtforholdet 1,0:1,27:2,218. Man opløser denne blanding i letbenzin, således at der dannes en 35%'s opløsning. Et ca. 50 μια tykt lag af dette kontaktklæbeopløsning hældes på en 75 μτα 15 tyk folie af silikonebehandlet polyethylenterephthalat (release liner), og det tørres ved stuetemperatur. På kontaktklæbemiddellaget af det dannede tolagsbasisunderlag lamineres kontrolmembranen i form af en 50 μπι tyk film af ethylenvinylacetat-copolymer (EVA, 9% vinylacetat).
20 Det dannede trelagslaminat skæres i stykker på 15 x 11 cm^. Fire dele på hver 400 mg af den gelerede oestra-diol-norethisteronacetat-ethanol-blanding placeres med ensartet afstand på EVA-copolymersiden af hvert stykke, og som bagside lægges over gelen en 63,5 μπι tyk film af even-25 tuelt aluminiseret polyethylenterephthalat, som kan varmeforsegles til EVA. Bagsidefolien forsegles til EVA-copolymeren langs yderkanten af hvert stykke ved 130eC under 27 kg. De færdige plastre udstanses af laminatet med en form med en diameter på 4 cm.
30 Eksempel 2 a) Der gennemføres in vitro-undersøgeIser for at bestemme afgivelsen af østradiol og norethisteronacetat fra de ovenfor beskrevne plastre. Til dette formål anvendes den grundlæggende fremgangsmåde ifølge Chandrasekaran et 35 al., DK 174616 B1 16
Am. Inst. Chem. Eng. J., 23, 828 (1976). Koncentrationen af norethisteronacetat og oestradiol i receptorvæsken bestemmes ved kromatografi (HPLC).
5 b) Resultater:. .
Norethisteronacetat:
Afgivelseshastighed Samlet afgivelsesmængde 10 _f jtg/cm^ time 1__f jig/cm^ ]_ 0-24 timer 24 - 48 timer 0-96 timer 2,9 3,7 182 15 østradiol:
Afgivelseshastighed Samlet afgivelsesmængde _Γ Mg/cm2 time 1_Γ μς/οτα2 1_ 20 0-24 timer 24 - 48 timer 0-96 timer 0,17 0,23 12 25 Eksempel 3
Gennemstrømningshastigheden af norethisteronacetat i sammenligning med andre syntetiske progesteronderivater måles in vitro, som følger: 30 I donordelen af en diffusionscelle ifølge T.J. Franz, J. Invest. Dermatol. 64, 190-195 (1975) bringes en mættet ethanolisk opløsning af de pågældende gestagener eller det transdermale terapeutiske system ifølge eksempel 1 i 35 direkte kontakt med svinehuden (ca. 2 cm^), der er udspændt mellem donor- og acceptordelen. Efter 24 timer undersøges en alikvot af den vandige acceptoropløsning fra acceptordelen for indholdet af det pågældende progesteron- DK 174616 B1 17 derivat, og på dette grundlag udregnes gennemstrømningshastigheden i jig/cm^ x time.
i—! DK 174616 B1 18 & S o o o .X 2 · <Τ ιΛ 00 <T rt ί S >—i CO co r-» cm C S _ Λ
<u <u Λ A
> ^ “s Λ Ό 1» « S. >i a Z in <u
β> E
nn -.-t
H ' 4J Ό· t—I
i i * CO
•η h ~ i; 2i
0 O) E O (O
n s a « " “ +j <u ε ° ° •H 4J O) 2p > in w ^ >i J< '—1 c μ <u
•H
1 “ »—«--
C <D
O S
•Η *·-ί
JJ Af «J
ca ω cn ί! ^ J ^ ni -r4 C · CM i—i CM r-* § H 3 " O O O O -cr S a ίί u coooo — Λ o s- ^ t3 ^ γ-h 2f 3 rH a ^- a 3 o '—' ί=Γ +j·
fH
TJ
S 1Λ
S CM O
w -o ™ o 04 “ ™ •rH vi ° ° in c o ns λ; t) __ n »» ej*1 •H tjl « ^ <e Ji--^7;- o ^ S. > 0^0 - in
S1.5 ^ cn i o I
2 ΰ rt i m I I m g 2 w o - m r- p « o o o - o o ^ »-i CM *
__ O
JJ
cd jj 0> o
<0 JJ
G Cd
O JJ
U Φ
ω ® ϋ -H
* c « c Τ’
^ o a> —i o 5J
a c u ao <y u IS
g o ω o μ <u S
X u jj w jj jj 3 οι « α. m w c tj jj -η >, <u -η .3
X to .c x 00 js E
(Η oi jj o u jj g ij 00 ai u o <u ,¾
«; o μ -o z u H
S u o a» 1 o 3 g cu k s; 3 z 5
Claims (4)
1. Transdermalt terapeutisk flerlagssystem bestående af 5 (1) et lukket dæklag, (2) et reservoir, der indeholder et østrogenderivat i kombination med et syntetisk gestagenderivat og et middel, som 10 fremmer den perkutane absorption, (3) et klæbemiddel og (4) et aftageligt beskyttelseslag på klæbelaget, 15 kendetegnet ved, at reservoiret (2) indeholder 17S-østradiol i kombination med norethisteron-17-acetat, en C2-C4-alkanol som middel, der fremmer den perkutane absorption, og en permeabel membran. 20
2. Transdermalt terapeutisk flerlagssystem ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reservoiret (2) indeholder ethanol som middel, der forbedrer den perkutane absorption. 25
3. Fremgangsmåde til fremstilling af terapeutiske systemer ifølge krav 1 til transdermal applikation af østrogener og gestagener, kendetegnet ved, at man på det aftagelige beskyttelseslag (4) anbringer bestanddelene 30. det terapeutiske system efter hinanden og eventuelt sammensvejser dem.
4. Terapeutisk system ifølge krav 1 til anvendelse ved behandling af det klimakteriske syndom. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH125987 | 1987-04-02 | ||
| CH1259/87A CH674618A5 (da) | 1987-04-02 | 1987-04-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK179688D0 DK179688D0 (da) | 1988-03-30 |
| DK179688A DK179688A (da) | 1988-10-03 |
| DK174616B1 true DK174616B1 (da) | 2003-07-21 |
Family
ID=4206204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198801796A DK174616B1 (da) | 1987-04-02 | 1988-03-30 | Transdermale terapeutiske systemer til kombinationer af aktive stoffer |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4913905A (da) |
| EP (1) | EP0285563B1 (da) |
| JP (1) | JPH0651623B2 (da) |
| KR (1) | KR960009648B1 (da) |
| AT (2) | ATE75402T1 (da) |
| AU (1) | AU612360B2 (da) |
| BE (1) | BE1000696A5 (da) |
| CA (1) | CA1300021C (da) |
| CH (1) | CH674618A5 (da) |
| DE (2) | DE3870504D1 (da) |
| DK (1) | DK174616B1 (da) |
| ES (2) | ES2032221T3 (da) |
| FR (1) | FR2613233A1 (da) |
| GB (1) | GB2208147B (da) |
| GR (2) | GR880100213A (da) |
| IE (1) | IE61114B1 (da) |
| IL (1) | IL85847A (da) |
| IT (1) | IT1219896B (da) |
| LU (1) | LU87184A1 (da) |
| NL (1) | NL8800836A (da) |
| NZ (1) | NZ224115A (da) |
| PH (1) | PH24549A (da) |
| PT (1) | PT87125B (da) |
| SE (1) | SE8801185L (da) |
| ZA (1) | ZA882326B (da) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5560922A (en) * | 1986-05-30 | 1996-10-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process |
| US5023084A (en) * | 1986-12-29 | 1991-06-11 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| US5077054A (en) * | 1987-03-09 | 1991-12-31 | Alza Corporation | Prevention of contact allergy by coadministration of a corticosteroid with a sensitizing drug |
| US5171576A (en) * | 1987-03-09 | 1992-12-15 | Alza Corporation | Prevention of contact allergy by coadministration of a corticosteroid with a sensitizing drug |
| CH674618A5 (da) * | 1987-04-02 | 1990-06-29 | Ciba Geigy Ag | |
| DE3738620A1 (de) * | 1987-11-13 | 1989-05-24 | Luderschmidt Christoph | Verwendung von ethisterone zur topischen behandlung von akne oder androgenetischer alopezie |
| HUT52382A (en) * | 1988-03-14 | 1990-07-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising as active ingredient unsubstituted progestin in 19-position and estrogen in the given case |
| JPH02149514A (ja) * | 1988-04-06 | 1990-06-08 | Nitto Denko Corp | 医薬部材 |
| ES2062093T3 (es) * | 1988-08-02 | 1994-12-16 | Ciba Geigy Ag | Emplasto de varias capas. |
| WO1990004397A1 (de) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden |
| US4973468A (en) * | 1989-03-22 | 1990-11-27 | Cygnus Research Corporation | Skin permeation enhancer compositions |
| US5059426A (en) * | 1989-03-22 | 1991-10-22 | Cygnus Therapeutic Systems | Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith |
| US5053227A (en) * | 1989-03-22 | 1991-10-01 | Cygnus Therapeutic Systems | Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith |
| US5788983A (en) * | 1989-04-03 | 1998-08-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes |
| DE3933460A1 (de) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster |
| JP2849937B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1999-01-27 | 日東電工株式会社 | 医療用貼付剤 |
| AU633733B2 (en) * | 1990-05-17 | 1993-02-04 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Percutaneous preparation containing estradiol |
| DE69125855T2 (de) * | 1990-06-01 | 1997-07-31 | The Population Council, New York, N.Y. | Therapeutisch wirksame, örtliche anwendung von st1435 |
| US5320850A (en) * | 1990-10-29 | 1994-06-14 | Alza Corporation | Transdermal delivery of the gestogen ST-1435 and devices therefor |
| PT99338A (pt) * | 1990-10-29 | 1992-10-30 | Alza Corp | Processo para a preparacao de composicoes de farmacos anticoncepcionais administradas transdermicamente contendo uma mistura dum estrogeno e gestodeno e dispositivos para a sua administracao transdermica |
| US5198223A (en) * | 1990-10-29 | 1993-03-30 | Alza Corporation | Transdermal formulations, methods and devices |
| US5314694A (en) * | 1990-10-29 | 1994-05-24 | Alza Corporation | Transdermal formulations, methods and devices |
| US5122382A (en) * | 1990-10-29 | 1992-06-16 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations, methods and devices |
| TW213418B (da) * | 1991-05-02 | 1993-09-21 | Kuko Seiyaku Kk | |
| US5518734A (en) * | 1991-09-25 | 1996-05-21 | Beta Pharmaceuticals Co. | Transdermal delivery system for estradiol and process for manufacturing said device |
| US5705185A (en) * | 1991-09-25 | 1998-01-06 | Beta Pharmaceuticals Co. | Transdermal delivery of estradiol and process for manufacturing said device |
| US5229130A (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-20 | Cygnus Therapeutics Systems | Vegetable oil-based skin permeation enhancer compositions, and associated methods and systems |
| US5405614A (en) * | 1992-04-08 | 1995-04-11 | International Medical Associates, Inc. | Electronic transdermal drug delivery system |
| US5756117A (en) * | 1992-04-08 | 1998-05-26 | International Medical Asscociates, Inc. | Multidose transdermal drug delivery system |
| US5900250A (en) * | 1992-05-13 | 1999-05-04 | Alza Corporation | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin |
| US5827245A (en) * | 1992-07-16 | 1998-10-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system comprising the active subtance 17-β-Estradiol (Anhydrous) |
| DE4230588C1 (de) * | 1992-09-12 | 1993-10-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Dexpanthenol-haltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Steroidhormonen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| WO1994022432A1 (en) * | 1993-04-07 | 1994-10-13 | Rexham Industries Corp. | Method of coating microporous membranes and resulting products |
| DE59405277D1 (de) * | 1993-04-20 | 1998-03-26 | Hexal Ag | Wirkstoffplaster |
| DE4336557C2 (de) * | 1993-05-06 | 1997-07-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| EP0721348B1 (en) * | 1993-09-29 | 1999-09-01 | Alza Corporation | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer |
| DE4333595A1 (de) * | 1993-10-01 | 1995-04-06 | Labtec Gmbh | Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Arzneimitteln auf die Haut |
| DE4400770C1 (de) * | 1994-01-13 | 1995-02-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| AU5971294A (en) * | 1994-01-27 | 1995-08-15 | Schering Aktiengesellschaft | Agent, intended for transdermal administration, containing 14alpha,17alpha-ethanoestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta -diol |
| US5547681A (en) * | 1994-07-14 | 1996-08-20 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Dermal patch |
| US5612382A (en) * | 1994-07-15 | 1997-03-18 | Frances B. Fike | Composition for percutaneous absorption of pharmaceutically active ingredients |
| JPH0827003A (ja) * | 1994-07-22 | 1996-01-30 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収製剤 |
| JP3576608B2 (ja) * | 1994-11-15 | 2004-10-13 | 日東電工株式会社 | 貼付剤および貼付製剤 |
| DE19500662C2 (de) * | 1995-01-12 | 2001-04-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges Pflaster und seine Verwendung |
| US5780050A (en) * | 1995-07-20 | 1998-07-14 | Theratech, Inc. | Drug delivery compositions for improved stability of steroids |
| DE19526864A1 (de) * | 1995-07-22 | 1997-01-23 | Labtec Gmbh | Hormonpflaster |
| DE19548332A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-07-10 | Rotta Res Bv | Hormonpflaster |
| US5730721A (en) * | 1996-01-25 | 1998-03-24 | Vesture Corporation | Medical applicator and method |
| ES2177962T3 (es) * | 1996-03-25 | 2002-12-16 | Lohmann Therapie Syst Lts | Sistema de administracion transdermica de reducido espesor de aplicacion y elevada flexibilidad, y proceso de fabricacion del mismo. |
| IT1283102B1 (it) * | 1996-06-06 | 1998-04-07 | Permatec Nv | Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele |
| GB9615350D0 (en) * | 1996-07-22 | 1996-09-04 | Resource Medical Limited | Hormone replacement therapy |
| DE19654468C1 (de) * | 1996-12-27 | 1998-01-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE19701949A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| KR100215027B1 (ko) * | 1997-01-27 | 1999-08-16 | 성재갑 | 스테로이드계 약물의 경피흡수투여용 조성물 및 이를 포함하는 경피흡수투여용 제형 |
| US6056972A (en) * | 1997-02-26 | 2000-05-02 | Dimera, Llc | Method for reducing coronary artery reactivity |
| US5968919A (en) * | 1997-10-16 | 1999-10-19 | Macrochem Corporation | Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin |
| DE19820151A1 (de) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Candesartan |
| FR2779062A1 (fr) * | 1998-06-02 | 1999-12-03 | Investigations Therapeutiques | Preparation sous forme galenique simple visant a limiter les effets induits durant la menopause et posterieurement et traitement avec cette preparation |
| DE19834006A1 (de) * | 1998-07-29 | 2000-02-24 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Hormonen |
| DE19834007C1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-24 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Hormonen und seine Verwendung |
| WO2000033812A2 (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Elan Corporation, Plc | Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs |
| EP1191927B1 (de) * | 1999-07-02 | 2003-03-12 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Mikroreservoirsystem auf basis von polysiloxanen und ambiphilen lösemitteln |
| KR101144026B1 (ko) | 2002-08-09 | 2012-05-09 | 후소 야쿠힝 고교 가부시끼가이샤 | 여성 호르몬 함유 부착제 |
| EP1594483B1 (de) | 2003-02-21 | 2006-07-19 | Schering AG | Uv-stabiles transdermales pflaster |
| US8668925B2 (en) | 2003-12-12 | 2014-03-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers |
| US20050202073A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Mylan Technologies, Inc. | Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery |
| EP1616551A1 (fr) | 2004-07-13 | 2006-01-18 | L'oreal | Procédé de traitement cosmétique pour prévenir ou retarder les signes du vieillissement cutané |
| FR2878745B1 (fr) | 2004-12-07 | 2007-03-09 | Oreal | Dispositif transungeal |
| US20060147423A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-07-06 | Jean-Yves Legendre | Transungual device |
| US20060188558A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Mylan Technologies, Inc. | Transdermal systems having control delivery system |
| FR2884143B1 (fr) * | 2005-04-08 | 2007-06-22 | Millet Innovation Sa | Timbre dermique rechargeable |
| US8962013B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-02-24 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Multi-layered transdermal system with triazine UV absorber |
| US20070259029A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Mcentire Edward Enns | Water-dispersible patch containing an active agent for dermal delivery |
| FR2909552B1 (fr) | 2006-12-12 | 2009-11-20 | Oreal | Utilisation cosmetique de l'acide anisique pour favoriser la desquamation |
| DE102010040299A1 (de) | 2010-09-06 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner) |
| CN103189064B (zh) | 2010-09-06 | 2015-08-12 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 具有高药物释放的低剂量透皮贴剂 |
| AU2014374107B2 (en) | 2013-12-31 | 2020-02-06 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Process for forming a shaped film product |
| AU2014374104B2 (en) * | 2013-12-31 | 2020-02-20 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Process for forming a multi layered shaped film |
| IT201800009265A1 (it) * | 2018-10-09 | 2020-04-09 | Koblenz Spa | Assieme di porta scorrevole |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL74665C (da) | 1949-04-07 | |||
| US2863846A (en) | 1950-05-04 | 1958-12-09 | Dow Corning | Organo silyl-silica filled siloxane elastomers and process for producing same |
| US2890188A (en) | 1951-12-17 | 1959-06-09 | Dow Corning | Siloxane elastomers compounded with hydroxylated silanes |
| NL91756C (da) | 1953-11-19 | |||
| US2927907A (en) | 1957-01-07 | 1960-03-08 | Dow Corning | Siloxane elastomers |
| US3035016A (en) | 1959-03-16 | 1962-05-15 | Dow Corning | Acyloxy siloxanes and a method of using the |
| US3002951A (en) | 1959-04-27 | 1961-10-03 | Dow Corning | Method of polymerizing cyclic diorganosiloxanes |
| NL134681C (da) | 1966-04-26 | |||
| US3546142A (en) | 1967-01-19 | 1970-12-08 | Amicon Corp | Polyelectrolyte structures |
| US3797494A (en) | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
| US3968245A (en) * | 1973-10-12 | 1976-07-06 | Alza Corporation | Sympathomimetic topical and percutaneous administration with halogenated promoters |
| DE2432925C3 (de) * | 1974-07-05 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Folienförmige Arzneimittel |
| AR207805A1 (es) | 1975-02-06 | 1976-10-29 | Alza Corp | Substrato apropiado para formar apositos para la dispensacion continua de escopolamina base por via transdermica |
| US4262003A (en) | 1975-12-08 | 1981-04-14 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for administering scopolamine transdermally |
| US4031894A (en) | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
| US4438139A (en) * | 1979-08-14 | 1984-03-20 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing estrogens |
| US4291015A (en) | 1979-08-14 | 1981-09-22 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator |
| US4379454A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
| US4826831A (en) | 1983-08-05 | 1989-05-02 | Pre Jay Holdings Limited | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
| CA1248450A (en) * | 1984-04-05 | 1989-01-10 | Kazuo Kigasawa | Soft patch |
| US4624665A (en) * | 1984-10-01 | 1986-11-25 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
| US4810499A (en) * | 1984-10-01 | 1989-03-07 | Biotek, Inc. | Transdermal drug delivery system and method |
| US4834978A (en) * | 1984-10-01 | 1989-05-30 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
| US4597961A (en) | 1985-01-23 | 1986-07-01 | Etscorn Frank T | Transcutaneous application of nicotine |
| EP0196769B1 (en) | 1985-02-25 | 1992-07-08 | Rutgers, The State University of New Jersey | A novel transdermal pharmaceutical absorption dosage unit |
| US4883669A (en) * | 1985-02-25 | 1989-11-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration |
| IE61236B1 (en) * | 1986-07-15 | 1994-10-19 | American Home Prod | Combination dosage form for pre-menopausal women |
| CN1021196C (zh) * | 1986-12-29 | 1993-06-16 | 新泽西州州立大学(鲁杰斯) | 透皮雌激素/孕激素药剂单元、系统及方法 |
| US4906169A (en) * | 1986-12-29 | 1990-03-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| US4788062A (en) * | 1987-02-26 | 1988-11-29 | Alza Corporation | Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof |
| US4816258A (en) * | 1987-02-26 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations |
| CH674618A5 (da) * | 1987-04-02 | 1990-06-29 | Ciba Geigy Ag | |
| US4820720A (en) * | 1987-08-24 | 1989-04-11 | Alza Corporation | Transdermal drug composition with dual permeation enhancers |
| US4764379A (en) * | 1987-08-24 | 1988-08-16 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device with dual permeation enhancers |
| US4942158A (en) * | 1988-10-13 | 1990-07-17 | Eastman Kodak | Transdermal steroid penetrant compositions and methods utilizing isopropanol and isobutanol |
-
1987
- 1987-04-02 CH CH1259/87A patent/CH674618A5/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-03-24 ES ES198888810191T patent/ES2032221T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 EP EP88810191A patent/EP0285563B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 IL IL85847A patent/IL85847A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 DE DE8888810191T patent/DE3870504D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 AT AT88810191T patent/ATE75402T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 US US07/172,883 patent/US4913905A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-29 PH PH36707A patent/PH24549A/en unknown
- 1988-03-29 GB GB8807399A patent/GB2208147B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-30 DK DK198801796A patent/DK174616B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-30 ES ES8801003A patent/ES2010745A6/es not_active Expired
- 1988-03-30 LU LU87184A patent/LU87184A1/de unknown
- 1988-03-30 DE DE3810896A patent/DE3810896A1/de not_active Withdrawn
- 1988-03-30 SE SE8801185A patent/SE8801185L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-03-30 IT IT47798/88A patent/IT1219896B/it active
- 1988-03-30 PT PT87125A patent/PT87125B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 CA CA000563098A patent/CA1300021C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-31 NL NL8800836A patent/NL8800836A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-03-31 NZ NZ224115A patent/NZ224115A/en unknown
- 1988-03-31 FR FR8804288A patent/FR2613233A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-03-31 ZA ZA882326A patent/ZA882326B/xx unknown
- 1988-03-31 GR GR880100213A patent/GR880100213A/el unknown
- 1988-03-31 IE IE98488A patent/IE61114B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-01 BE BE8800383A patent/BE1000696A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-04-01 KR KR88003656A patent/KR960009648B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-04-01 JP JP63078309A patent/JPH0651623B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-05 AT AT0087488A patent/AT393624B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-29 AU AU15323/88A patent/AU612360B2/en not_active Expired
-
1991
- 1991-02-22 US US07/660,226 patent/US5128124A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-26 GR GR920400685T patent/GR3005038T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174616B1 (da) | Transdermale terapeutiske systemer til kombinationer af aktive stoffer | |
| US5032403A (en) | Multilayer plaster | |
| JP2571563B2 (ja) | 経皮パツチ | |
| KR100392435B1 (ko) | 성스테로이드를함유하는경피치료시스템 | |
| US20060188558A1 (en) | Transdermal systems having control delivery system | |
| BRPI0814697B1 (pt) | Dispositivo de liberação de fârmacos | |
| IE60109B1 (en) | Transdermal monolith systems | |
| CA2020557A1 (en) | Topically administrable pharmaceutical preparations | |
| JP2002029965A (ja) | 親水性または塩の形態よりなる薬物を含有する経皮投与用製剤 | |
| PT100502A (pt) | Composicoes farmaceuticas para aumentar a capacidade de permeacao na pele utilizando monolinoleato de glicerol | |
| ES2210168T3 (es) | Dispositivo transdermico de lasofoxileno. | |
| AU638034B2 (en) | Topical formulations | |
| JPH09508911A (ja) | デソゲストレルを含有する経皮適用剤 | |
| CZ171198A3 (cs) | Plošně stabilisovaný farmaceutický přípravek k použití na pokožku | |
| JPH046169B2 (da) | ||
| JP2003534271A (ja) | 活性物質の結晶化が減少された性質を有する経皮治療システム | |
| KR950003696B1 (ko) | 침투 증강제가 포함된 경피용 니트로글리세린 패취 | |
| JPS5984820A (ja) | 薬剤徐放性製剤 | |
| JPS5984814A (ja) | 薬剤徐放性製剤 | |
| JPS5984818A (ja) | 薬剤徐放性製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |