JPS5984820A - 薬剤徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬理活性を有する薬剤を長期にわたって、制
御された速度で放出する薬剤徐放性製剤に関する。

薬剤を投与して所期の治療効果を達成するには、疾患部
又は循環系に長期間にわたって薬剤を有効濃度以上に維
持することが望ましく、このため、従来より薬剤を制御
された速度で放出する徐放性薬剤が種々提案されている
。代表的には、特公昭５４−１６５６６号公報に記載さ
れているように、外側表面をなす裏打ち部材と、皮膚又
は粘膜との接着面をなす感圧性接着剤層と、これら裏打
ち部材及び接着剤層との間の薬剤を含有する薬剤貯蔵層
とからなる積層体である。貯蔵層は、薬剤を透過させて
、その放出速度を制御する樹脂層と、このような樹脂層
中に例えば、単に分散され、或いはマイクロカプセルと
して分散された薬剤とからなり、薬剤は貯蔵層から接着
剤層を拡散して、制御された速度で表面から徐放され、
接着面における皮膚若しくは粘膜から体内に吸収される
。場合によっては、貯蔵層と接着剤層との間に、薬剤の
拡散速度が貯蔵層よりも小さい制御層を介在させること
がある。

しかし、このような徐放性製剤においても、尚、長期間
にわたって薬剤が実質的に一定の速度で放出する徐放性
が十分満足すべきものではなく、更に、薬剤の種類に応
じてその放出速度を種々変化させて制御することが困難
であって、放出速度が限定されることが多い。

本発明は上記した問題を解決するためになされたもので
あって、長期間にわたって薬剤を実質的に一定の速度で
放出して、適用面から体内に吸収される薬剤の血中濃度
を実質的に一定に保つ徐放性にすくれ、更に、薬剤の放
出速度を広い範囲で制御することができる徐放性製剤を
提供することを目的とする。

本発明の徐放性製剤は、裏打ち部材と、この裏打ち部材
の一面上に薬剤不透過性隔壁にて囲まれて形成され、薬
剤が充填された少なくとも２つの薬剤貯蔵室と、各薬剤
貯蔵室の開口を封止する薬剤透過層とからなり、この薬
剤透過層が厚み勾配を有することを特徴とするものであ
る。

以下に実施例を示す図面に基づいて本発明を説明する。

裏打ち部材１は非可撓性又は可撓性いずれであってもよ
いが、徐放性製剤の多くが皮膚や粘膜上に接着されて適
用されるので、好ましくは可撓性の薬剤不透過性のシー
ト材料であって、好ましい具体例として、酢酸セルロー
ス、エチルセルロース、セロハン、ポリエチレンテレフ
タレート、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポ
リアミド、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン等の樹脂
シート若しくはフィルム、アルミニウム箔等の金属箔、
及びこれらの２以上の積層体を挙げることができる。

本発明の徐放性製剤においては、この裏打ち部材１の一
表面上に、薬剤不透過性隔壁２にて囲まれて薬剤貯蔵室
３が形成され、各室には薬剤４が充填されている。

このような薬剤貯蔵室は、例えば、裏打ち部材上に、厚
み方向に垂直な貫通孔を有する多孔質フィルムを積層し
、又はアエノトロピツクゲル状物やハニカム構造物を積
層することによって構成することができ、この上に薬剤
を塗布すれば、その貫通孔に薬剤を充填することができ
る。

薬剤貯蔵室を構成する薬剤不透過性隔壁は、制限される
ものではないが、通常、樹脂から形成され、このような
樹脂としては、前記した裏打ち部材を構成する樹脂のほ
か、例えば、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共
重合体、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−エチレン共重合
体、ポリスルホン、ポリフェニレンオキサイド、ポリカ
ーボネート、芳香族ポリアミド、ポリアセタール、ポリ
フルオロエチレン等を挙げることができる。

本発明において用いる薬剤は、皮膚や粘膜から体内に吸
収されて、所期の薬理効果を発現する薬剤であれば、特
に制限されるものではなし）が、例えば、ニトログリセ
リン、硝酸イソソルビド等の抗狭心症剤、アトロピン、
スコポラミン等の抗痙求刑、ペニシリン、テトラサイク
リン、クロロテトラサイタリン、オキシテトラサイクリ
ン、スルホンアマイド等の抗生物質、バルビタール、’
７ｃツバルビタール、ベンドパルビタール、α−ブロモ
イソバレリル尿素、コディン等の鎮痛催眠剤、インドノ
サシン、メフェナム酸、ジクロフエナ゛ンク、アルクロ
フェナック、フェニルブタシン等の消炎鎮痛剤、クロロ
プロマシン、チオリダジン、ディアセパム、レセルピン
、ハロペリドール等の精神安定剤、３−（２−アミノブ
チル）インドールアセテート等の精神活力剤、プレドニ
ゾロン、ハイドロコルチゾン、フ）Ｉノオシノロンアセ
トニド、ドリアムシノロンアセトニド、メラーフレテス
トステロン、メゲステロールアセテート、フルオキシム
ステロン、エステロン、エストラジオール、エチニルエ
ストラジオール、１７α−ヒドロキシプロゲステロンア
セテート、１９−ノルプロゲステロン、メトロキシプロ
ゲステロンアセテート等のステロイドホルモン、アセチ
ルサリチル酸、す＋Ｊチルアマイド、号すチル酸ナトリ
ウム等の解熱斉１等を含む。尚、これらの薬剤が皮膚又
番よ粘膜力・ら吸１又され難いときは、薬学的に許容さ
れる溶液とされてよく、また、必要に応じて薬学的Ｇこ
許容される８力場体とされてもよい。

上記のような薬剤貯蔵室の開口端ｔこ番よ薬剤Ｉの方支
出を制御するために、薬剤透過性Ｎ５力く被覆されてい
る。この薬剤透過性層を構成するｔｉｔ月旨番よ、薬剤
透過性を有すれば、特に制限されなむ）カベ、ａ・要と
する薬剤透過性を考慮して、例えＧよ、ポＩＪジメチル
シロキサンのようなシリコーン樹脂、ポ’Ｊヒドロキシ
ルエチル（メタ）アクリレート、ボＩＪメチルアクリレ
ート、ポリブチルアクリレート等のようなポリ（メタ）
アクリル酸エステル、ポリアクリル酸、その塩、ポリビ
ニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンワック
ス、ポリエチレンオキザイド、ポリビニルピロリドン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ポリアミド、ポリ
ウレタン、ポリイソブチレン、スチレンーブクジエンゴ
ム、エチレン−酸化炭素共重合体、コラーゲン、ゼラチ
ン、アカシアゴム、トラガカントゴム等の合成又は天然
の樹脂やゴムが好ましく用いられる。

また、前記した薬剤貯蔵室において、薬剤は上記のよう
な薬剤透過性樹脂と共に含有されていてもよい。樹脂中
に薬剤が含有される態様は特に制限されない。例えば、
樹脂と薬剤とを熔融混合したものでもよく、また、薬剤
は粉末又は液状で樹脂層中に均一に分散されたものでも
よい。更に、薬剤はマイクロカプセルとして樹脂層中に
分散されていてもよい。

更に、薬剤貯蔵室における薬剤の拡散速度を調整するた
めに、薬剤貯蔵室に上記した樹脂と適宜の溶剤との混合
物に薬剤を含有させて充填してもよい。溶剤は、用いる
薬剤の種類や薬剤の放出速度に応じて適宜に選ばれるが
、例えば、鉱油、シリコーン油のほか、ジエチレングリ
コール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等のグリコール類、オリーブ油、スクアレン、ラノリ
ン等の油脂類等が好ましく用いられる。

本発明の徐放性製剤においては、薬剤貯蔵室の開口端を
封止する薬剤透過性層５が厚み勾配を有する。ここに、
薬剤透過層が厚み勾配を有するとは、必ずしも薬剤貯蔵
室ごとに対応じてその厚みが異なることを意味せず、個
々の薬剤貯蔵室と独立して、薬剤透過層がその面におい
である部分では厚く、ある部分では薄いような場合も含
む。通常、一定の方向に向かって厚みが連続的又は不連
続的に減少又は増大すればよい。従って、−例として、
薬剤透過性層５は、図示したように、皮膚等への貼着面
側において厚み勾配を有してもよく、或いは図示しない
が、薬剤貯蔵室３側において厚み勾配を有してもよい。

薬剤はこの薬剤透過層を拡散して、貼着面である皮膚、
粘膜等に吸収されるが、上記のように薬剤透過層が厚み
勾配を有することにより、薬剤は透過層の薄い貯蔵室か
ら多量に放出され、一方、透過層の厚い貯蔵室からは少
量しか放出されないので、全体として制御された速度で
長期間にわたって放出させることができる。因に、薬剤
透過層の厚みを数十人から数千μｍの範囲に変えること
により、この層を透過する薬剤の速度を１〜１０６の範
囲で制御すうことができる。

本発明の徐放性製剤は、必要に応じて、薬剤透過層の上
に、皮膚又は粘膜に製剤を貼着して適用するために、感
圧性接着剤層（図示せず）が設けられる。この接着剤は
、皮膚学及で粘膜学的に許容され、且つ、用いる薬剤を
透過させるものであれば任意であるが、具体的には、例
えば、アクリル樹脂系やシリコーン樹脂系の接着剤のほ
か、天然ゴム、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリイ
ソブチレン、ポリブタジェン等のゴム系接着剤、ポリビ
ニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル等のビニル系接着剤、
エチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース系
接着剤が用いられる。必要に応じて、この接着剤層の上
には、シリコーン樹脂を塗布した樹脂フィルム等、適宜
の剥離シート（図示せず）が貼着される。

以上のように、本発明の徐放性製剤によれば、薬剤貯蔵
室内の薬剤は、その放出速度が薬剤透過層の厚みによっ
て制御され、しかも厚みが勾配を有するので、薬剤は全
体として制御された速度で長期間にわたって放出され、
体内血中濃度をほぼ一定に保つ。また、厚み及びその勾
配を種々に設計することによって、放出速度及び期間を
調整することができる。

以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこ
れら実施例により何ら限定されるものではない。

実施例工 ３０％硝酸イソソルビドー乳糖混合物１０重量部、ポリ
エチレングリコール（分子量４００）１重量部及びヒド
ロキシエチルアクリレート−エチルアクリレート（重量
比３／１）共重合体８９重量部をメタノール−アセトン
混合溶剤に熔解して均一な溶液とし〜これを厚み方向に
平均孔径２１１ｍの貫通孔を有する厚み９．２　ｆｌの
ポリエチレンからなるハニカムシートに塗布し、その貫
通孔内に薬剤を充填した後、その片面をアルミニウムー
ポリエチレンテレフタレートフィルム複合フィルムにて
ヒートシールした。

別に、剥離シート上に加熱硬化型ポリジメチルシロキサ
ンエラストマーを、５１１１幅ごとに帯状に段階的に１
０μｍずつその厚みを変えて塗布し、乾燥し、厚みが１
０〜２００μｍにわたって変化する薬剤透過層を形成し
、これを上記のハニカムの他面に積層接着した後、剥離
シートを剥離して、本発明の徐放性製剤を得た。

長辺方向に薬剤透過層が厚み勾配を有するように、上記
製剤を１９ｃｍＸ２ｃｍの長方形に裁断し、体重３．５
　ｋｇのウサギの脱毛した背部に貼付して、硝酸イソソ
ルビドの血中濃度を測定した。結果を表に示す。尚、血
中濃度の測定方法は次の通りである。製剤を上記のよう
に貼付した後、所定時間ごとに３ｍｌずつ採血し、血漿
を分離した後、４ｍｌのヘキサンで抽出した。次に、こ
れを不活性ガス中で蒸発乾固し、１００μβの酢酸エチ
ルに熔解し、ＥＣＤ−ガスクロマトグラフィーにて測定
した。

実施例２ ポリエチレン１００重量部と炭酸カルシウム５０重量部
とを熔融混合し、プレスして厚み０．２５額のフィルム
を得、このフィルムを２軸延伸して、空隙率３０％、厚
み方向に平均孔径６２μｍの貫通孔を有する厚み０．２
２　ｍａｌの多孔質フィルムを得た。

別に、インドメサシン４重量部と２−エチルヘキシルア
クリレート−アクリル酸（重量比９５／１５）共重合体
９６重量部を酢酸エチルに熔解して溶液とし、これを上
記フィノリム上番こ塗布乾燥して、フィルムの貫通孔内
に薬剤をフィルム１−当り０．２■充填した。この後、
このフィルムの片面にアルミニウムーポリエチレンテレ
フクレート複合フィルムをヒートシールした。

別に、剥離シート上にポリメタクリル酸オクチルの酢酸
ブチル溶液を塗布乾燥して、厚み勾四己２０μｍ／Ｃｍ
で１０〜２００μｍの厚みのシートを得、これを上記薬
剤充填フィルムの薬剤貯蔵室開口側に積層接着した後、
剥離シートを剥離して、本発明の徐放性製剤を得た。

これを直径１０ｃｍに裁断し、薬剤透過層を皮膚に接触
させて、アルミニウム箔側から粘着テーツ。

で固定すると、インドメサシン徐放憧生製剤として用い
ることができる。

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の徐放性製剤の一実施例を示す断面図であ
る。 １・・・裏打ち部材、２・・・薬剤不透過性隔壁、３・
・・薬剤貯蔵室、４・・・薬剤、５・・・薬剤透過層。 特許出願人　積水化学工業株式会社 代表者藤　沼　基　利

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）裏打ち部材と、この裏打ち部材の一面上に薬剤不
   透過性隔壁にて囲まれて形成され、薬剤が充填された少
   なくとも２つの薬剤貯蔵室と、各薬剤貯蔵室の開口を封
   止する薬剤透過層とからなり、この薬剤透過層が厚み勾
   配を有することを特徴とする徐放性製剤。