JPH0144166B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、薬理活性を有する薬剤を長期にわた
つて、制御された速度で放出する薬剤徐放性製剤
に関する。 薬剤を投与して所期の治療効果を達成するに
は、疾患部又は循環系に長期間にわたつて薬剤を
有効濃度以上に維持することが望ましく、このた
め、従来より薬剤を制御された速度で放出する徐
放性製剤が種々提案されている。代表的には、特
公昭54−16566号公報に記載されているように、
外側表面をなす裏打ち部材と、皮膚又は粘膜との
接着面をなす感圧性接着剤層と、これら裏打ち部
材及び接着剤層との間の薬剤を含有する薬剤貯蔵
層とからなる積層体である。貯蔵層は、薬剤を透
過させて、その放出速度を制御する樹脂層と、こ
のような樹脂層中に例えば、単に分散され、或い
はマイクロカプセルとして分散された薬剤とから
なり、薬剤は貯蔵層から接着剤層を拡散して、制
御された速度で表面から徐放され、接着面におけ
る皮膚若しくは粘膜から体内に吸収される。場合
によつては、貯蔵層と接着剤層との間に、薬剤の
拡散速度が貯蔵層よりも小さい制御層を介在させ
ることがある。 しかし、このような徐放性製剤においても、
尚、長期間にわたつて薬剤が実質的に一定の薬剤
で放出する徐放性が十分満足すべきものではな
く、更に、薬剤の種類に応じてその放出速度を
種々変化させて制御することが困難であつて、放
出速度が限定されることが多い。 本発明は上記した問題を解決するためになされ
たものであつて、長期間にわたつて薬剤を実質的
に一定の速度で放出して、適用面から体内に吸収
される薬剤の血中濃度を実質的に一定に保つ徐放
性にすぐれ、更に、薬剤の放出薬剤を広い範囲で
制御することができる徐放性製剤を提供すること
を目的とする。 本発明の徐放性製剤は、裏打ち部材と、この裏
打ち部材の一面上に薬剤不透過性隔壁にて囲まれ
て形成され、薬剤が充填された少なくとも２つの
薬剤貯蔵室と、各薬剤貯蔵室の開口を封止する薬
剤透過層とからなり、この薬剤透過層が厚み勾配
を有することを特徴とするものである。 以下に実施例を示す図面に基づいて本発明を説
明する。 裏打ち部材１は非可撓性又は可撓性いずれであ
つてもよいが、徐放性製剤の多くが皮膚や粘膜上
に接着されて適用されるので、好ましくは可撓性
の薬剤不透過性のシート材料であつて、好ましい
具体例として、酢酸セルロース、エチルセルロー
ス、セロハン、ポリエチレンテレフタレート、可
塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリアミ
ド、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン等の樹脂
シート若しくはフイルム、アルミニウム箔等の金
属箔、及びこれらの２以上の積層体を挙げること
ができる。 本発明の徐放性製剤においては、この裏打ち部
材１の一表面上に、薬剤不透過性隔壁２にて囲ま
れて薬剤貯蔵室３が形成され、各室には薬剤４が
充填されている。 このような薬剤貯蔵室は、例えば、裏打ち部材
上に、厚み方向に垂直な貫通孔を有する多孔質フ
イルムを積層し、又はアエノトロピツクゲル状物
やハニカム構造物を積層することによつて構成す
ることができ、この上に薬剤を塗布すれば、その
貫通孔に薬剤を充填することができる。 薬剤貯蔵室を構成する薬剤不透過性隔壁は、制
限されるものではないが、通常、樹脂から形成さ
れ、このような樹脂としては、前記した裏打ち部
材を構成する樹脂のほか、例えば、ポリプロピレ
ン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビ
ニル、塩化ビニル−エチレン共重合体、ポリスル
ホン、ポリフエニレンオキサイド、ポリカーボネ
ート、芳香族ポリアミド、ポリアセタール、ポリ
フルオロエチレン等を挙げることができる。 本発明において用いる薬剤は、皮膚や粘膜から
体内に吸収されて、所期の薬理効果を発現する薬
剤であれば、特に制限されるものではないが、例
えば、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等の
抗狭心症剤、アトロピン、スコポラミン等の抗痙
攣剤、ペニシリン、テトラサイクリン、クロロテ
トラサイクリン、オキシテトラサイクリン、スル
ホンアマイド等の抗生物質、バルビタール、フエ
ノバルビタール、ペントバルビタール、α−プロ
モイゾバレリル尿素、コデイン等の鎮痛催眠剤、
インドメサシン、メフエナム酸、ジクロフエナツ
ク、アルクロフエナツク、フエニルブタゾン等の
消炎鎮痛剤、クロロプロマジン、チオリダジン、
デイアセパム、レセルピン、ハロペリドール等の
精神安定剤、３−（２−アミノブチル）インドー
ルアセテート等の精神活力剤、プレドニゾロン、
ハイドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニ
ド、トリアムシノロンアセトニド、メチルテスト
ステロン、メゲステロールアセテート、フルオキ
シムステロン、エステロン、エストラジオール、
エチニルエステトラジオール、17α−ヒドロキシ
プロゲステロンアセテート、19−ノルプロゲステ
ロン、メドロキシプロゲステロンアセテート等の
ステロイドホルモン、アセチルサリチル酸、サリ
チルアマイド、サリチル酸ナトリウム等の解熱剤
等を含む。尚、これらの薬剤が皮膚又は粘膜から
吸収され難いときは、薬学的に許容される溶液と
されてよく、また、必要に応じて薬学的に許容さ
れる誘導体とされてもよい。 上記のような薬剤貯蔵室の開口端には薬剤の放
出を制御するために、薬剤透過性層５が被覆され
ている。この薬剤透過性層を構成する樹脂は、薬
剤透過性を有すれば、特に制限されないが、必要
とする薬剤透過性を考慮して、例えば、ポリジメ
チルシロキサンのようなシリコーン樹脂、ポリヒ
ドロキシルエチル（メタ）アクリレート、ポリメ
チルアクリレート、ポリブチルアクリレート等の
ようなポリ（メタ）アクリル酸エステル、ポリア
クリル酸、その塩、ポリビニルアルコール、ポリ
酢酸ビニル、ポリエチレンワツクス、ポリエチレ
ンオキサイド、ポリビニルピロリドン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ポリアミド、
ポリウレタン、ポリイソブチレン、スチレン−ブ
タジエンゴム、エチレン−酢化炭素共重合体、コ
ラーゲン、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカン
トゴム等の合成又は天然の樹脂やゴムが好ましく
用いられる。 また、前記した薬剤貯蔵室において、薬剤は上
記のような薬剤透過性樹脂と共に含有されていて
もよい。樹脂中に薬剤が含有される態様は特に制
限されない。例えば、樹脂と薬剤とを溶融混合し
たものでもよく、また、薬剤は粉末又は液状で樹
脂層中に均一に分散されたものでもよい。更に、
薬剤はマイクロカプセルとして樹脂層中に分散さ
れていてもよい。 更に、薬剤貯蔵室における薬剤の拡散速度を調
整するために、薬剤貯蔵室に上記した樹脂と適宜
の溶剤との混合物に薬剤を含有させて充填しても
よい。溶剤は、用いる薬剤の種類や薬剤の放出速
度に応じて適宜に選ばれるが、例えば、鉱油、シ
リコーン油のほか、ジエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール等の
グリコール類、オリーブ油、スクアレン、ラノリ
ン等の油脂類等が好ましく用いられる。 本発明の徐放性製剤においては、薬剤貯蔵室の
開口端を封止する薬剤透過性層５が厚み勾配を有
する。ここに、薬剤透過層が厚み勾配を有すると
は、必ずしも薬剤貯蔵室ごとに対応してその厚み
が異なることを意味せず、個々の薬剤貯蔵室と独
立して、薬剤透過層がその面においてある部分で
は厚く、ある部分では薄いような場合も含む。通
常、一定の方向に向かつて厚みが連続的又は不連
続的に減少又は増大すればよい。従つて、一例と
して、薬剤透過性層５は、図示したように、皮膚
等への貼着面側において厚み勾配を有してもよ
く、或いは図示しないが、薬剤貯蔵室３側におい
て厚み勾配を有してもよい。 薬剤はこの薬剤透過層を拡散して、粘着面であ
る皮膚、粘膜等に吸収されるが、上記のように薬
剤透過層が厚み勾配を有することにより、薬剤は
透過層の薄い貯蔵室から多量に放出され、一方、
透過層の厚い貯蔵室からは少量しか放出されない
ので、全体として制御された速度で長期間にわた
つて放出させることができる。因に、薬剤透過層
の厚みを数十Åから数千μｍの範囲に変えること
により、その層を透過する薬剤の速度を１〜10⁶
の範囲で制御することができる。 本発明の徐放性製剤は、必要に応じて、薬剤透
過層の上に、皮膚又は粘膜に製剤を貼着して適用
するために、減圧性接着剤層（図示せず）が設け
られる。この接着剤は、皮膚学及び粘膜学的に許
容され、且つ、用いる薬剤を透過させるものであ
れば任意であるが、具体的には、例えば、アクリ
ル樹脂系やシリコーン樹脂系の接着剤のほか、天
然ゴム、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリイ
ソブチレン、ポリブタジエン等のゴム系接着剤、
ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル等のビニ
ル系接着剤、エチルセルロース、メチルセルロー
ス等のセルロース系接着剤が用いられる。必要に
応じて、この接着剤層の上には、シリコーン樹脂
を塗布した樹脂フイルム等、適宜の剥離シート
（図示せず）が貼着される。 以上のように、本発明の徐放性製剤によれば、
薬剤貯蔵室内の薬剤は、その放出速度が薬剤透過
層の厚みによつて制御され、しかも厚みが勾配を
有するので、薬剤は全体として制御された速度で
長期間にわたつて放出され、体内血中濃度をほぼ
一定に保つ。また、厚み及びその勾配を種々に設
計することによつて、放出速度及び期間を調整す
ることができる。 以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明はこれら実施例により何ら限定されるもので
はない。 実施例 １ 30％硝酸イソソルビド−乳糖混合物10重量部、
ポリエチレングリコール（分子量400）１重量部
及びヒドロキシエチルアクリレート−エチルアク
リレート（重量比３／１）共重合体89重量部をメ
タノール−アセトン混合溶剤に溶解して均一な溶
液とし、これを厚み方向に平均孔径２mmの貫通孔
を有する厚み0.2mmのポリエチレンからなるハニ
カムシートに塗布し、その貫通孔内に薬剤を充填
した後、その片面をアルミニウム−ポリエチレン
テレフタレートフイルム複合フイルムにてヒート
シールした。 別に、剥離シート上に加熱硬化型ポリジメチル
シロキサンエラストマーを、５mm幅ごとに帯状に
段階的に10μｍずつその厚みを変えて塗布し、乾
燥し、厚みが10〜200μｍにわたつて変化する薬
剤透過層を形成し、これを上記のハニカムの他面
に積層接着した後、剥離シートを剥離して、本発
明の徐放性製剤を得た。 長辺方向に薬剤透過層が厚み勾配を有するよう
に、上記製剤を10cm×２cmの長方形に裁断し、体
重3.5Kgのウサギの脱毛した背部に貼付して、硝
酸イソソルビドの血中濃度を測定した。結合を表
に示す。尚、血中濃度の測定方法は次の通りであ
る。製剤を上記のように貼付した後、所定時間ご
とに３mlずつ採血し、血漿を分離した後、４mlの
ヘキサンで抽出した。次に、これを不活性ガス中
で蒸発乾固し、100μの酢酸エチルに溶解し、
ECD−ガスクロマトグラフイーにて測定した。

【表】 実施例 ２ ポリエチレン100重量部と炭酸カルシウム50重
量部とを溶融混合し、プレスして厚み0.25mmのフ
イルムを得、このフイルムを２軸延伸して、空隙
率30％、厚み方向に平均孔径62μｍの貫通孔を有
する厚み0.22mmの多孔質フイルムを得た。 別に、インドメサシン４重量部と２−エチルヘ
キシルアクリレート−アクリル酸（重量比95／／
５）共重合体96重量部を酢酸エチルに溶解して溶
液とし、これを上記フイルム上に塗布乾燥して、
フイルムの貫通孔内に薬剤をフイルム１cm²当り
0.2mg充填した。この後、このフイルムの片面に
アルミニウム−ポリエチレンテレフタレート複合
フイルムをヒートシールした。 別に、剥離シート上にポリメタクリル酸オクチ
ルの酢酸ブチル溶液を塗布乾燥して、厚み勾配
20μｍ／cmで10〜200μｍの厚みのシートを得、こ
れを上記薬剤充填フイルムの薬剤貯蔵室開口側に
積層接着した後、剥離シートを剥離して、本発明
の徐放性製剤を得た。 これを直径10cmに裁断し、薬剤透過層を皮膚に
接触させて、アルミニウム箔側から粘着テープで
固定すると、インドメサシン徐放性製剤として用
いることができる。

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の徐放性製剤の一実施例を示す断
面図である。 １……裏打ち部材、２……薬剤不透過性隔壁、
３……薬剤貯蔵室、４……薬剤、５……薬剤透過
層。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 裏打ち部材と、この裏打ち部材の一面上に薬
   剤不透過性隔壁にて囲まれて形成され、薬剤が充
   填された少なくとも２つの薬剤貯蔵室と、各薬剤
   貯蔵室の開口を封止する薬剤透過層とからなり、
   この薬剤透過層が厚み勾配を有することを特徴と
   する徐放性製剤。