PT87125B - Processo para a preparacao de sistemas terapeuticos transdermicos para administracao combinada de estrogenios e gestagenios - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SISTEMAS TERAPÊUTICOS PRANSDÉRMICOS PARA ADMINISTRAÇÃO COMBINADA D3 3STRCGÉNIOS E GESTAGÃNIG3 (1) uma camada exterior fechada, impermeável aos consti tuintes da formulação de ingredientes activos, (2) um reservatório contendo constituintes essenciais da formulação de ingredientes activos, e, eventualmente uma meribrana, (3) uma camada adesiva e (4) uma camada protectora, destacável, sobre a camada adesiva.
sistema terapêutico do inven to liberta um. derivado estrogénio em associação com um. gestagénio sintético, e um agente capaz de reforçar a absorção percutânèa.
referido processo consiste em se aplicar os constituintes do sistema terapêutico, suces sivamente, sobre a camada protectora destacável e se ligar, eventualmente, os constituintes entre si.
-3C presente invento refere-se a um sistema terapêutico para a aplicação cutânea combinada de estrogénios e gestagénios, a processos para a preparação do referido sistema e à utilização de estrogénios e gestagénios, integrados em sistemas terapêuticos cutâneos (trans-dermais), para o tratamento da síndroma climactérica.
A síndroma climactérica abrange todos os fenómenos de deprivação ou fenómenos carênciais que surgem a seguir à meno-pausa e que são causados pela carência de estrogénios. 0 tratamento de substituição es trogénia conhece-se desde há bastante tempo e tem importância no âmbito profiláctico e terapêutico.
Através deste tratamento podem ser influenciados de maneira favorável sintomas, tais co mo afrontamentos, insónias e disforia. Um factor essencial constitui a redução da taxa de morbidez e de mortalidade devida a fracturas osteoporóticas, e em consequên cia de doenças dos vasos coronários e de afecções cerebro-vasculares; vide, neste contexto, P.J. Keller, Schweiz. Rundschau Med. (Praxis) 75, N- 12 (1936), page 328.
Aquando da administração por via bucal de estrogénios, por ex., 17beta-estradiol, verifica-se uma reabsorção insuficiente, dada a exígua hidrossolubilidade a seguir a uma administração oral. A rápida metabolização do 17beta-estradiol no fígado requer uma elevada dosagem, provocando a ocorrência de efeitos secundários indesejados, tais como náuseas, tromboembolias, etc.;neste contexto, Pharm. Chemie, u. Schrõder et al., G. Thieme, Stuttgart 1982, page 571.
No âmbito de um tratamento prolongado com estrogénios, sem associação de gestagénios, poderá ainda surgir hiperplasia do endométrio, o que poderá conduzir a um risco aumentado de tumores.
Vários estudos realizados nos EUA apontam para uma incidência de 3,5 a 6 vezes maior _4
de carcinomas do endométrio a seguir ao tratamento com estrogénios conjugados, estradiol ou valerato de estradiol. Suspeita-se também de que haja alguma correlação entre níveis aumentados de estrogénios e a ocorrência de carcinomas da mama.
Para evitar estes riscos, em especial o risco da ocorrência de carcinomas do endométrio e da mama, e bem assim para evitar as complicações tromboembólicas decorrentes, propõe P.J. Keller (loc. cit.) o tratamento cutâneo (trans-dermal) com estrogénios, tal como 17beta-estradiol, e nomeadamente a aplicação de sis temas trans-dermais terapêuticos, contendo o referido composto activo, completando este tratamento com a administração de gestagénios. No entanto, para estas aplicações combinadas só existem actualmente preparados de associação orais. Assim, surge a necessidade de se dispor de preparados combinados trans-dermais contendo estrogénios e gestagénios, em especial, sistemas trans-dermais terapêuticos contendo a referida associação de compostos activos.
A DE-A-3.2G5.253 (memória descritiva alemã n2 3.205.253) apresenta sistemas terapêuticos sob a forma de pensos adesivos através dos quais se pode aplicar por via cutânea estradiol utilizando simultâneamente um agente capaz de facilitar a absorção cu tânea, tal como etanol. A vantagem desses sistemas reside numa menor dosagem de estradiol, evitando a passagem pelo fígado (o chamado efeito de 'primeira passagem hepá tica; 'first-pass effect*), de maneira que com. esta forma de aplicação não se verifica a metabolização de maiores quantidades de composto activo.
para a aplicação de gestagénios naturais e sintetizados não existiam até agora apropriados sistemas trans-dermais terapêuticos. Assim, a taxa de penetração da progesterona (um derivado natural gestagénico) através da pele não é suficiente - mesmo com utilização do veículo referido na memória descritiva n2 DE-A-3.2o5.258i por ex., etanol gelificado - para se con seguir um efeito terapêutico satisfatório mediante sistemas trans-dermais terapêuticos de dimensões adequadas.
Descobriu-se agora, surpreendentemente, de que a taxa de penetração (fluxo) de gesta-génios sintetizados, tal como acetato de nor-etisterona, com a utilização de um veículo apropriado, é suficiente para se oroduzir um efeito terapêutico através de siste2 mas terapêuticos de dimensões usuais (cerca de 5 a 25 cm de modo que as quantidades mínimas de gestagénios, neces sárias para o efeito terapêutico desejado, podem ser admi nistradas por via cutânea (trans-dermal).
Esta circunstância surpreendente pode aproveitar-se para se conseguir o objectivo subjacente ao presente invento, na medida em que se pretende preparar um sistema terapêutico trans-dermal, apropriado, contendo um estrogénio, tal como 17beta- estradiol, em associação com um gestagénio.
presente invento refere-se a sistemas terapêuticos multi-estratificados destinados à aplicação cutânea (trans-dermal) de estrogénios e gestagénios e que se compõem de:
(1) uma camada exterior fechada, impermeável aos constituintes da formulação de ingredientes activos, (2) um reservatório contendo constituintes essenciais da formulação de ingredientes activos e, eventualmente, uma menbrana, (3) uma camada adesiva e (4) uma camada protectora destacável aplicada sobre a ca mada adesiva, caracterizados por a formulação de ingredientes activos conter um derivado de gestagénico
-bsintético, bem como um agente capaz de melhorar a absorção percutânea (agente que aumenta a penetração).
De preferência, o sistema terapêutico do invento, destinado à aplicação transdérmica de estrogénios e gestagénios sintéticos, apresenta a for ma de um penso adesivo medicinal cuja superfície de base corresponde, pelo menos, à área cutânea prevista para a aplicação e à área necessária a uma aderência rígida durante todo o período de tratamento. A área de base deveráser suficientemente extensa para que a pele possa absor ver quantidades apropriadas dos compostos activos da formulação de ingredientes activos (ingrediente activo e ingentes para aumentar a absorção percutânea, a seguir denominados por agentes de penetração). Muito embora se dis ponham, teoricamente, de superfícies cutâneas muito extensas para a aplicação do penso medicinal, por razões de conforto, a área básica máxima do penso medicinal não excederá cerca de 200 cm .
A, forma geométrica do penso medicinal pode revestir qualquer configuração desejada, por ex., ela pode ser oval, elíptica, circular, rectangular, eventualmente com arestas arredondadas, alongada ou rectangular com 1 ou 2 abas arredondadas.
Os pensos medicinais adesivos po dem ter outras formas ainda.
A camada exterior (1) consta de um material ou de uma combinação de materiais, impermeáveis aos componentes da formulação contida no reservatório. Esta camada serve de camada protectora e camada de suporte. Para a preparação da camada de cobertura podem utilizar-se polímeros obtidos sob altas e baixas pressões, tais como polietileno, polipropileno, poli-(cloreto de vinilo), poli-(tereftalato de etileno), ou também acetato de celulose ou copolímeros de acetato de vinilo e cio reto de vinilo e as suas combinações, em especial folhas
laminadas compósitas destes copolímeros. Prefere-se uma camada de cobertura flexível, impermeável, e que se adag te às formas da região corporal em que assenta o penso medicinal adesivo.
G reservatório (2) encontra-se entre a camada exterior (1) e a camada adesiva (3) e contém componentes essenciais da formulação de compostos activos, por ex., os compostos activos e o agente de penetração ou apenas o agente de penetração. Além disso, o reservatório poderá conter materiais polímeros para a constituição de uma membrana porosa ou permeável.
reservatório (2) pode conter uma formulação de ingredientes activos líquidos, semi-sólida ou sólida e que, por ex., estabelece o contacto rígido com a pele. Uma disposição deste género é já conhecida e vem descrita, por ex., no requerimento de patente britânica n2 2.021.950. Neste caso, em termos de área, a camada exterior (1) é maior do que a superfície ocupada pelo reservatório (2) , isto é, a camada exterior sobressai do reservatório; a parte saliente da camada exterior (1) está munida da camada adesiva (3) e adere à pele. A camada protectora destacável (4) assenta sobre a camada adesiva (5) e o reservatório (2).
reservatório (2) pode também estar em contacto rígido com a camada adesiva (3). Assim, a associação de compostos activos poderá estar contida tanto no reservatório como na camada adesiva (5). Uma disposição deste tipo descreve-a a patente norte-americana n2 4.597.961. Também a camada exterior é maior do que a área ocupada pelo reservatório (2) e estendese pa ra além deste. A camada adesiva (3) recobre tanto o re servatório (2) como a parte saliente da camada exterior (1) . A camada protectora destacável (4) assenta sobre a camada adesiva.
reservatório (2) pode também conter materiais polímeros líquidos, nos quais a formulação activa ou os seus componentes se encontram, distribuídos de forma homogénia. Materiais polímeros deste género são, por ex., borracha de silicone (silicones), por ex., organossiloxanos lineares, em que cada átomo de silício está substituído, na cadeia de siloxano, por dois radicais, idênticos ou diferentes, e alquilo, por ex., metilo ou etilo, arilo, por ex., fenilo, alcenilo, por ex., vinilo ou alilo, alquilarilo, po ex., tolilo ou xililo, ou aralquilo, por ex., bensilo, e cada átomo de si licio terminal está substituído por 3 dos referidos radicais orgânicos.
A preparação destes silicones vem descrita nas Memórias .Descritivas das patentes norteamericanas N- 2.541.137, 2.723.966, 2.863.846, 2.890.133, 2.927.907, 3.002.951 e 3.035.C16.
Para além do material polímero líquido e da formulação de compostos activos, o reservatório (2) ainda poderá conter outros líquidos, tais como glicerol ou propileno glicol ou água, e oue possuem as propriedades ou capacidades de libertação de substâncias activas descritas na patente norte-americana nS 4.291.015· De preferência, o reservatório (2) compõe-se exclusivamente da própria formulação de subs tâncias activas, a qual contém o agente de penetração, em especial, etanol, a associação de compostos activos (estrogénio e gestagénio sintético) e, eventualmente, outros adjuvantes, por ex., agentes de gelificação.
Além disso, o reservatório (2) poderá estar dotado de uma camada permeável, cuja permea bilidade permita a passagem da associação de compostos activos e do agente de penetração. Ssta camada regula as velocidades de cedência, à pele, do agente de penetração e, eventualmente, da associação de compostos activos a partir do sistema terapêutico, pelo que se designa tam
-9bém por membrana de controlo ou de regulação.
Os materiais utilizáveis para os sistemas terapêuticos do invento, e que servem para a pre paração da camada permeável, são conhecidos per se. Estes materiais membranosos podem apresentar um estrutura homogénea (membranas de difusão) ou podem ter uma estrutura macromolecular (membranas porosas). Estas últimas membranas porosas poderão ser imaginadas como sendo formações fungiformes com estruturas básicas de material po límero, onde se encontram em dispersão os espaços vazios e poros interligados. Os materiais membranosos capazes de regularem a velocidade de libertação dos princípios activos podem ser constituídos por material isotrópico com estrutura homogénea, ou por material anisotrópico com uma estrutura não-homogénea. Estes materiais podem ser adquiridos ao comércio da especialidade e podem ser fabricados por várias maneiras, por ex., da maneira preconizada/divulgada por a.E. Kesting, Synthetic polymer Hem branes, NcGraw Hill, Capítulos 4 e 5, 1971, J.D. Eerry, Ultrafiltration Membranes, Chemical Review, Vol. 18, página 375, 1984.
Sao especialmente apropriados os materiais membranosos com 5 a 95%, em volume, de espaços vazios (cavidades) e com dimensões de poros de cerca de
-9 ' -4
1,0 x 10 m a 1,0 x 1C m. Servem especialmente bem os materiais membranosos cujos coros anresentam dimensões _C> inferiores a cerca de 5,0 x 10 ' m e adequados a uma difusão molecular, para se obterem resultados óptimos remetemos para o nível actual da técnica e para as conhecidas formas de execução com materiais membranosos conhe eidos, apresentando formas também conhecidas, e as quais garantem uma óptima velocidade de libertação da associação de substâncias activas. C material de membranas deverá ser sobretudo resistente, quimicamente, à associação de compostos activos e frente ao agente de penetração utilizado.
-10Dá-se, seguidamente, uma lista de materiais membranosos apropriados que, porém, não es gota todos os materiais existentes:
Poli-carbonatos, por ex., poli-ésteres de cadeia linear, de derivados do ácido carbónico, que contêm grupos carbonato na cadeia polímera de compostos aromáticos dihidroxilados com fosgénio. Materiais deste género podem adquirir-se da General fílectric sob a denominação (marca) Lexan^;
Poli-(cloretos de vinilo), por ex., o PCV que é fornecido pela empresa Goodrich sob a marca Geonk^^ 121;
poli-amidas do tipo da polihexametilenoadipamida ou aquelas poli-amidas que se conhecem sob a designação genérica de “Nylon. Um material especialmente apropriado é fabricado pela empresa Dupont sob a marca Nomex^.
Copolímeros do ácido acrílico, por ex., aqueles que se comercializam sob a designação : ( y Λ I comercial DynelK*L' e que sao constituídos, em cerca de 60%, por poli-cloreto de vinilo e, em 4C%, por acrilonitrilo, e bem assim copolímeros de estireno e ácido acrílico e materiais similares;
Poli-sulfonas com grupo de difenilsulfona na sua cadeia linear. Estes polímeros são comercializados pela Union Carbide sob a designação de P-1700;
Polímeros halogenados, tais como fluoretos de polivinilideno, que se vendem, por ex., sob a marca registada de Kynar^\ pela empresa pennwalt; fluoreto de polivinilo que Dupont distribui sob a desi~ f pi gnaçao comercial de Tedlark bem como poli-fluorohaletos de carbono, comercializados sob a marca registada Aclar^) por Allied Chemical;
Éteres policlorados comercializados sob a marca Renton^^ por Hercules, e ainda outros
-11polímeros termoplásticos semelhantes;
polímero de acetais, tais como os polímeros de poliformaldeído, que são comercializados por DuPont sob a marca Delrin^\ e polímeros similares.
Resinas do ácido acrílico, tal como polimetilmetacrilato, poli-n-butilmetacrilato, e compostos aparentados.
Polietileno e copolímeros do etileno, por ex., com acetato de vinilo ou acrilatos.
Podem também usar-se outros polímeros, tais como poli-uretanos, poli-imidas, polibenzimidazoles, poli-(acetato de vinilo), poli-éteres alifáticos e aromáticos, ésteres da celulose, por ex., tria f F)\ ““ cetato de celulose, celulose, ColledionVM (nitrato de celulose com 11% de azoto), resinas epoxidadas, poli-alcenos, por ex., polietileno-polipropileno, borracha porosa, polivinilpolipirrolidona, álcool polivinílico com ligações cruzadas, copolímeros de vinilpirrolidona e álcoois vinílicos, estruturas de poli-electrólitos, que compreendem dois polímeros ligados (associados) por uma ligação iónica, tal como se refere nas patentes norte-americanas n2 5.54-9.016 e 5.54-6.14-2, e ainda derivados de poli-estirenos, tais como sulfonatos de poli-estirenos sódicos ou cloretos de polivinilbenziltrimetilamónio, metacrilatos de poli-hidroxietilo, éteres poli-isobutilvinílicos e polímeros semelhantes.
Outros copolímeros, que se podem obter por copolimerização de diferentes proporções dos monómeros constitutivos dos referidos polímeros, podem igualmente utilizar-se para a preparação do material mem branoso regulador da velocidade de cedência (libertação) do agente de penetração.
Na utilização de uma membrana permeável são possíveis várias disposições espaciais. A formulação de compostos activos encontra-se a camada ex-12-
terior (1) e a camada de membrana. De acordo com este arranjo espacial, a camada exterior e a membrana formam um volume que, eventualmente, pode estar subdividido em vários compartimentos. No caso de determinadas formas de execução do sistema terapêutico, a camada exterior (1) e a camada de membrana estão unidas pela margem, por ex., mediante soldagem ou colagem. Segundo estas formas de realização do sistema, a asso ciação de compostos activos e o agente de penetração estão contidos no mesmo reservatório. Quando a formu lação de compostos activos for líquida ou semi-sólida preferem-se aquelas formas de realização do sistema.
Seguindo os preceitos da primeira publicação da patente alemã ns 3.2C5»258 para a constituição de uma forma de execução de um sistema terapêutico, pode também preencher-se apenas o volume, formado pela camada exterior (1) e pela membrana, com o agente de penetração, por ex., etanol, e, eventualmente, com um agente de gelificação, tal como gelatina, aplicando-se sobre a outra face da membrana a associação de compostos activos. Neste caso, a membrana apenas controlava a velocidade de difusão do agente de penetração. A associação ie compostos activos poderá estar presente numa camada separada, entre a nem brana e a camada adesiva (4) e, eventualmente, poderá existir exclusivamente na camada adesiva (4) .
Além disso, o reservatório (2) pode ser constituído por vários compartimentos (câmaras). Esta subdivisão está indicada para formulações de compostos activos líquidos e evita que por causa da formação de espaços vazios ou pregas decorrentes de um assentamento irregular do penso medicinal durante a armazenagem venham derramar-se, acumulando-se no ponto mais baixo do sistema terapêutico.
-15’
Uma subdivisão desta natureza será especialmente vantajosa no caso em que a camada de reservatório venha ocupar uma área superior a 30cm . A disposição espacial dos compartimentos pode obedecer a vários critérios de divisão. Assim, são possíveis estruturas em. que as partem radialmente do centro do penso ou estruturas em que predominem linhas oblíquas ou divisórias verticais ou horizontais.
A compartimentação das câmaras, em especial por meio de divisórias ou suturas ou cordões de selagem, poderá realizar-se por meio de soldadura, a quente. Nesta operação, procede-se à soldagem do material da camada exterior (1) cotu o material da camada de membranas.
/ara a camada adesiva (3) podem utilizar-se todos os materiais apropriados para os fins dermatológicos. Materiais de cola apropriados são, por ex., formulações adesivas de resinas à base de ácido acrílico ou ácido metacrílico, por ex., polímeros de áci do acrílico ou ácido metacrílico, esterifiçado com álcoois, tais como n-butanol, n-pentanol, isopentanol, 2-metilbutanol, 1-iaetilbutanol, 1-, 2- ou 3-metilpentanol, 2-etilbutanol, isooctanol, n-decanol ou n-dodecanol, ou os copolímeros destes ésteres do ácido acrílico ou do ácido metacrílico com monómeros contendo grupos etileno, tal como o próprio ácido acrílico, ácido metacrílico, acrílamida, metacrilamida, N-alcoximetacrilami da, N-alcoximetilmetacrilamida, lí-terc.-butilamida, ácido itacónico, acetato de vinilo, amida de ácido alquilmaleico N-ramificada, em que o grupo alquilo rami ficado contém 10 a 24 átomos de carbono, diacrilatos de glicol, ou as suas misturas, cauchu natural ou sintético, tal como butadieno de estireno, éter butílico, neopreno, poli-isobutileno, polibutadieno e poli-isopreno, poli-(ace tato de vinilo), resinas de ureia e formaldeido, resinas de resorcinol e formaldeido, derivados celulósicos, tais como etil-celulose,metil-celulose, nitro-celulose, aceta to-butirato de celulose e carboximetil-celulose, bem como colas naturais, tais como guar, acacia, pectina, amidos, dextrina, albumina, gelatina, caseína, etc. As inferidas colas podem ainda ser misturadas cora espessantes e estabilizantes.
À camada adesiva (3) poderá ser aplicada sobre a membrana, recobrindo esta em parte ou totalmente. No caso de uma cobertura total da membrana pela camada adesiva (.3), esta, para além da sua função intrínseca como meio aglutinante, ainda pode actuar como membrana permeável. As desejadas propriedades da membrana, por ex., regulação da velocidade de difusão do agente de penetração, podem ser conseguidas através da va riação na espessura e composição da camada adesiva.
Além disso, a camada adesiva (4) pode conter a quantidade total ou, de preferência, uma quantidade proporcional da combinação de compostos activos (estrogénios e gestagénios). Através da quantidade de compostos activos presente na camada adesiva poderá conseguir-se, inicialmente, uma libertação maciça dos compostos activos, antes de se passar para a cedência contínua, regulada pelo sistema terapêutico, a um nível terapêutico apropriado e desejado.
Além disso, a membrana poderá es tar recoberta pela camada adesiva (3), quer parcialmente, e/ou de forma descontínua. Poderá imaginar-se a existência de uma cobertura adesiva periférica, por ex., uma co bertura que segue as bordas da membrana (cobertura circular periférica). A membrana poderá também apresentar uma cobertura adesiva segundo wr determinado padrão superficial, por ex., sob a forma de losangos.
Além disso, na sua borda periférica, a membrana poderá estar revestida por uma fita con tínua de material colante, por ex., em forma circular, e, na sua face interna, ooderá ser dotada de fitas descontínuas, por ex., em forma de losangos.
-1/7Antes da aplicação retira-se a camada protectora (4). Esta camada compreende materiais impermeáveis aos componentes da camada de reservatório (2). Para este fim podem utilizar-se os mesmos materiais que foram usados para a preparação da camada exterior (1), bem como delgadas folhas metálicas, por ex., delgadas folhas de alumínio.
Através de um adequado tratamento superficial dos materiais polímeros orgânicos, por ex., mediante tratamento com silicones, consegue-se que estes polímeros possam ser destacados da camada adesiva (5)·
A formulação de substâncias acti vas contida no sistema terapêutico transdermal do invento, em especial, a contida no reservatório (2), apresenta como adjuvante um agente para aumentar a absorção per cutânea (agente de penetração), o qual aumenta o fluxo da constituição de compostos activos (estrogénios + gestagénios sintéticos) através da pele, de .modo que - em função da área de aplicação e unidade de tempo - a pele possa absorver uma maior quantidade de compostos activos. Além disso, o agente de penetração poderá acelerar a difusão dos compostos activos através da camada da membrana permeável, nos sistemas constituídos por várias membranas. Ao utilizar um apropriado agente de penetração consegue-se especialmente, aplicar por via cutânea, uma quantidade de compostos activos necessária para a manutenção das concentrações terapêuticas, por unidade de tempo. Os agentes de penetração adequados difundem através da pele a uma velocidade maior do que os compostos activos cuja absorção se pretende intensificar, podendoser combinados com outros adjuvantes, farmacêuticamente aceitáveis.
Agentes de penetração apropriados (agentes para aumentar o fluxo) são, de preferência, álcoois monovalentes, alifáticos, ciclo-alifáticos ou aromáticos, saturados ou insaturados, contendo 4 a 12
átomos de carbono, por ex., n-hexanol ou ciclohexanol, hidrocarbonetos alifáticos, ciclo-alifáticos ou aromáticos com 5 a 12 átomos de carbono, por ex., hexano, ci clohexano, isopropilbenzeno e compostos semelhantes, al deídos e cetonas ciclo-alifáticas ou aromáticas, com 4 a 10 átomos de carbono, tais como ciclohexanona, acetamida, Ν,Ν-dialquilo inferioracetamida, tal como N,N-dimetil- ou Ν,Ν-dietil-acetamida, a^-^Q-alcanoíl-amidas, por ex., Ν,Ν-dimetillauroílamida, l-n-O^-C^-alquilazacicloheptau-2-ona, por ex., l-n-dodecilazacicloheptan-2-ona (Azone^\ Nelson), ou Ν-2-hidroxietilacetamida, e ainda veículos (exoipientes) e/ou agentes de penetração conhecidos, tais como ésteres alifáticos, cicloalifáticos e aromáticos, Ν,Ν-dialquilo inferior-sulfóxido,óleos insaturados, hidrocarbonetos alifáticos, ciclo-alifáti cos halogenados ou nitratos, salicilatos, silicatos de polialcileno glicol, e as suas misturas.
Como agentes de penetração preferem-se sobretudo Cp-C^-alcanóis, por ex., isopropanol ou isobutanol e, nomeadamente, etanol.
A quantidade de compostos activos a introduzir no sistema terapêutico para se conseguir um determinado efeito terapêutico depende de numerosos factores*
Ela depende, entre outras variá veis, da necessária quantidade mínima da dose terapêuti ca, da permeabilidade do material de membrana nue condi ciona a velocidade com a cual difunde o composto activo através da pele, e bem assim depende do período durante o qual se pretende fixar o penso medicinal à pele ou às mucosas. Dado que a cedência dos compostos activos normalmente deverá prolongar-se por mais de um dia, não existe, práticamente, qualquer limite superior quanto às quantidades máximas de compostos activos contidas no pen so medicinal. A quantidade mínima de compostos activos presente será ditada pela circunstância de terem de exis tir no penso quantidades de compostos activos suficientes para manter a desejada taxa de libertação durante o período de tempo previsto.
sistema terapêutico de acordo com o invento contém uma associação activa constituída por estrogénios e gestagénios sintetizados.
A designação de 'estrogénios’abrange tanto o 17beta-estradiol natural, como também'os derivados estrogénicos semi-sintéticos, como os ésteres do estrogénio natural, por ex., 17-enantato de estradiol 17-valerato de estradiol, ^benzoato d.e estradiol, 17-un~ decilato de estradiol, 16,17-dihemi-succinato de estradiol ou 17-cipionato de estradiol, estrogénios alquilados na posição 17, por ex., etinilestradiol, etinilestra diol-3-isopropil-sulfonato, quinestrol, mestranol ou metilestradiol, bem como os compostos estrogénicos não-esteroides, por ex., dietil-estilbestrol, dienestrol, clomifen, clorotrianisina ou ciclofenilo.
A designação de ’gestagénios sin téticos' inclui derivados de progesterona, diidro-proges terona ou medrogesterona, naturais, por ex., derivados de 17alfa-hidroxiprogesterona, por ex., acetato de hidro xiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de cloromadinona, diidroxiprogeste rona-16,17-acetofenonida ou acetato de ciproterona, deri vados de 17alfa-19-progesterona, por ex., caproato de gestonorona, bem como, em especial, os derivados da 19-nortestosterona, por ex., noretisterona, 17-enantato de noretisterona, 17-acetato de noretisterona, norfetinodrel, 5,17-diacetato de etinodiol, linestrenol, 17-aceta to de quingestanol, norgestrienona, ncrgestrel, levo-nor gestrel, caproato de hidroxiprogesterona, alil-estrencl ou metil-estrenolona.
A associação activa de estrogénios e gestagénios sintéticos contém como componente estrogénico, de preferência, 17beta-estradiol ou um conju-13
gado estrogénico, por ex., 17beta-estradiol e 17-valerato de estradiol, e, como componente gestagénieo sintético, de preferência, contém um derivado de nortestcsterona, por ex., norgestrel ou 17-acetato de noretisterona.
Em primeiro lugar, a associação activa é constituída por 17beta-estradiol e 17-acetato de noretisterona.
A associação de compostos activos contida no sistema terapêutico do invento oferece a vantagem de uma aplicação cutânea combinada de estrogénios e gestagénios. Esta modalidade de aplicação é vantajosa, em especial em virtude da simplificação da aplicação em comparação com a combinação aplicada por via transdermal e oral e bem assim, a sua vantagem reside no facto de se evitar o efeito da primeira passagem hepática (first-pass-effect”), de modo que se podem aplicar menores doses do que as utilizadas até agora aquando de uma aplicação por via oral.
No sistema terapêutico do invento estão presentes, por ex., cerca de 0,2 a 2C mg de 17beta-estradiol e cerca de c,5 a. 6C mg de 17-acetato de noretisterona. Nas formas galénicas preferidas esrao con tidos cerca de 2,0 a 5*0 mg de 17beta-estradiol e cerca de 5,0 a 30 mg de 17-acetato de noretisterona.
Estas doses são suficientes para assegurar a libertação e a absorção de quantidades te rapêuticas mínimas, diárias, de cerca de 0,1 mg de 17beta-estradiol e cerca de 0,2 mg de 17-acetato de noretisterona, mesmo no caso de uma aplicação do penso medicinal durante vários dias.
Podem ainda adicionar-se adjuvan tes à associação de compostos activos. São apropriados para este fim, aditivos, tais como a água, solução isotónica, aquosa, de cloreto de sódio, dextrose dissolvida em água ou solução de cloreto de sódio, tri-ésteres de glicéridos líquidos com ácidos gordos de baixo peso molecular, alcanóis inferiores, óleos naturais, tais como óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de sésamo, bem como os seus produtos de condensação com óxido de etileno, e produtos similares, hidrocarbonetos, tal como óleo mineral de qualidade farmacêutica, silicones, emulsivos, tais como raono- ou di-glicéridos de ácidos gordos, derivados de ácido fosfatídico, tais como le citina ou cefalina, polialcileno-glicóis, tal como polie tileno glicol, fases aquosas misturadas com um agente in chante, tal como carboximetil-celulose sódica, alginato de sódio, polivinilpolipirrolidona, etc., aos quais ainda se podem juntar dispersivos ou emulsivos, tal como a lecitina, polioxietileno, e compostos similares. Além disso, os adjuvantes pedem ainda conter aditivos, tais como conservantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, etc.
Aquando da utilização de -alcanóis, tal como etanol, como agentes de penetração, adicionam-se como produtos adjuvantes sobretudo agentes de gelificação, tais como gelatina ou agentes inchantes, tal como éter de celulose, por ex., hidroxipropil-celulose.
presente invento refere-se, de preferência, a sistemas terapêuticos multiestratificados destinados à aplicação transdermal de estrogénios e gestagénios, e constituídos por:
(1) uma camada exterior fechada, impermeável aos constituintes da formulação de compostos activos, (2) um reservatório contendo componentes essenciais da formulação activa e, eventualmente, uma membrana, (3) uma camada adesiva, e
(4) uma camada protectora destacável, aplicada sobre a camada adesiva, caracterizados por a formulação activa conter um derivado estrogénico em combinação com um derivado gestagénico sintético, e etanol como agente capaz de aumentar a absorção percutânea.
Em especial, o presente invento refere-se a sistemas terapêuticos multi-estratificados sob a forma de pensos para a aplicação transdérmica de estrogénios e gestagénios, constituídos por:
(1) uma camada exterior fechada, impermeável aos constituintes da formulação de compostos activos, (2) um reservatório contendo componentes essenciais da formulação activa e uma camada de membrana permeável, (3) uma camada adesiva,e (4) uma camada protectora destacável, sobre a camada adesiva, caracterizados nor a formulação activa con ter 17beta-estradiol em combinação com 17-acetato de noretisterona, e etanol como agente capaz de aumentar a absorção percutânea.
Os sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com o presente invento podem ser pre parados de maneira conhecida per se. Assim po ex., eles podem ser preparados, aplicando a camada de material co lante (3) sobre uma base (camada protectora destacável (4)), por ex., uma folha ou uma película, podem também aplicar-se sobre a base os componentes do reservatório
de compostos activos, por ex., a camada de membrana e a formulação activa, colocando-se em cima desta a camada exterior impermeável. Em seguida, procede-se à excisão do penso, mediante punção a partir da base. Eventualmente, o reservatório poderá ser ligado à camada exterior adicionando mais material de cola. De igual modo, o reservatório pode ser unido por meio de soldadura, a quente, à camada de membrana ou à camada adesiva. No ca so de sistemas líquidos, aplica-se a membrana sobre a camada adesiva (4), colocando-se a formulação activa so bre a membrana.
Cs processos de preparação vêm descritos na patente norte-americana n2 3.797.494, de preferência, a preparação segue os preceitos delineados na DE-A-26 04 ?18 e DE-A-32 05 258 ou as memórias descritivas norte-americanas n2 4.051.894 e 4.262.005 ou na publicação de H. Asche, na Schweiz. Sundschau Hed. (praxis) 74, NSll, 257-260 (1985), no entanto, sublinha -se de que a utilização de acordo com o presente invento não se limita aos sistemas terapêuticos transdermais descritos naquelas publicações. 0 sistema terapêutico transdérmico preferido de acordo com. a DE-À-32 05 238 constitui um sistema terapêutico sob a forma de um penso tipo emplastro, que liberta a associação de compostos activos por via cutânea, sem provocar quaisquer efei tos secundários, numa concentração de C,3 a 15 g/h, de modo que a concentração de compostos activos no plasma se mantém mais ou menos constante.
sistema terapêutico transdermal do invento está indicado para a aplicação da associação estrogénica e gestagénica no tratamento de todas os estados patológicos causados por uma carência em estradiol, por ex., osteoporose, cefaleias, náuseas, depressões, afrontamentos, etc., e, em especial, no caso de quadros patológicos que se podem, resumir sob a designação genérica de síndroma climactérica.
Além disso, o sistema terapêuti co transdermal do invento serve para o tratamento, em ciclos intermitentes, da síndroma climactérica, de acor do com este esquema terapêutico, aplica-se, por ex., du rante um período de 2 ou, de preferência, 3 semanas, sis temas terapêuticos transderraais contendo l?beta-estradiol como substância activa, por ex., o sistema Estraderm®-TTS (Ciba-Qeigy) e, em seguida, recorre-se à aplicação, durante 2 semanas ou, de preferência, 1 semana, do sistema terapêutico transdermal do invento, contendo a combinação activa de 17beta-estradiol e 17-acetato de noretisterona. Seguidamente, repete-se este tratamento de forma cíclica. Sem limitar o alcance inventivo, os seguintes exemplos irão explicitar em mais pormenor o presente invento.
Exemplo 1 prepara-se da maneira seguinte um sistema terapêutico transdermal sob a forma de um penso medicinal destinado à aplicação combinada de 17beta-estradiol e 17-acetato de noretisterona:
Prepara-se uma solução de estradiol e de acetato de noretisterona, em etanol a 933, com binando 0,0430 partes, em peso, de 17-acetato de noretis terona e 0,0134 partes, em peso, de estradiol, em 1.000 partes, em peso, de etanol a 933. Transforma-se a solução num gel pela adição de 0,0133 partes de hidroxipropil-celulose (peso molecular de 1.OCO.000, Klucel^), sob agitação.
Em seguida, prepara-se uma cola de contacto, combinando poliisobutileno (PM 1.200.OCO), poli-isobutileno (FM 35.000) e um óleo mineral ligeiro,
na razão ponderai de 1,0 : 1,2? ; 2,218. Dissolve-se esta mistura em benzias ligeira, por forma a obter uma solução a 55%, verte-se uma camada de cerca de 50 p®. desta solução de cola de contacto sobre uma folha de 75 p® de espessura de tereftalato de polietileno, tratado com silicone, (release liner”) e seca-se à temperatura ambiente.
Espalha-se, sob a forma de um la minado, sobre a camada de cola de contacto da base bi-es tratificada obtida, a membrana reguladora sob a forma de uma película de 50 pm de espessura de um copolímero de acetato de vinilo e etileno (SVA, ?- de acetato de vinilo) .
laminado de 3 camadas, assim obtido, é cortado em segmentos de 15 x 11 cm . 4 partes alíquotas de 40C’mg cada, da mistura gelificada contendo estradiol/acetato de noretisterona/etanol, são aplicadas, a uma distância igual, sobre a face de copolímero de SVA de cada segmento, coloca-se sobre os geles uma película de 63,5 pm de espessura, para o reverso, de te reftalato de polietileno aluminado, com um revestimento soldável ao EVA, a quente. A folha do reverso, na margem periférica de cada segmento, é selada com o copolímero de EVA, a 13C° 0 e a uma pressão de 27 Kg. Mediante um punção de 4 cm de diâmetro, os pensos sacabados são recortados a partir do laminado.
Exemplo 2
a) Para determinar a libertação de estradiol e acetato de noretisterona a partir dos pensos medicinais atrás descritos realizam-se ensaios in vitro. para este fim, adopta-se o método básico divulgado por
Chandrasekaran, et al., Am. Inst. Chem. Eng. J., 22, 828 (197β). A concentração de acetato de nor-etisterona e de estradiol no líquido receptor é determinada por meio de cromatografia (HPLC).
b) Resultados:
Acetato de noretisterona;
| Velocidade de Cedência p (pg/cm h) | Quantidade Total Cedida (pg/cm2) |
| 0 - 24 11 24 - 43 h | 0 - 96 h |
| 2,9 3,7 | 132 |
Estradiol:
| Velocidade de Cedência (pg/cm2 h) | quantidade Total Cedida o (pg/cnr) |
| 0 - 24 h 24 - 43 h | 0 - 96 h |
| 0,17 C,25 | 12 |
-25'
Exemplo 4;
Determinam-se, in vitro, as velocidades de difusão (fluxo) da progesterona e derivados de progesterona sintéticos:
Numa célula de difusão segundo Ί?. J. Franz, J. Inves t. Dermatol. 64, 190 (1975)» a solução etanólica, sa turada, dos correspondentes gestagénios ou o sistema terapêutico transdermal de acordo com o exemplo 1, no compartimento doador, é posto em contacto directo com a membrana de pele de porco esticada entre os com partimentos doador e receptor (cerca de 2 cm“ ), Decorridas 24 horas, examina-se uma parte aliquota da solução aquosa receptora (extraída do compartimento receptor) quando ao seu teor no respectivo derivado da progesterona, e, com base no valor obtido, calcula-se a velocidade de difusão em jig/cm^ x h .
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* t ft
Claims (3)
- la - processo para combinar transdérmicamente estrogénios e gestagénios caracterizado por se preparar um sistema de administração transdérmica que consiste em:(1) uma camada exterior fechada, impermeável aos constituintes da formulação de ingredientes activos, (2) um reservatório contendo componentes essenciais da
formulação de ingredientes activos e, eventualmente, uma membrana, (3) uma camada adesiva e (4) uma camada protectora, destacável, sobre a camada adesiva, e se formular no referido sistema tera- pêutico um derivado estrogénico com um derivado gestagénico sintético, e um agente capaz de melhorar a absorção percutânea. - 2a - processo para a preparação de um sistema terapêutico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a formulação de ingredientes activos conter um derivado estrogénico em. combinação com um derivado gestagénico sintético, e etanol como agente capaz de melhorar a absorção percutânea.Jâ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se combinar 17beta-estradiol com nor-etisterona-17-acetato e, etanol como • t »-23 agente capaz de melhorar a absorção yercutânea.
- 4ê - processo para a preparação de sistemas terapêuticos de acordo com a reivindicação 1, destinados à administração transaérmica de estrogénios e gestagénios, caracterizado por se aplicar, sucessivamente, sobre a camada protectora destacável (4), os constituintes do sistema terapêutico e se ligar, eventualmente, os constituintes entre si.
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