JPS6259224A - 医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （、）産業上の利用分野 ４＝発明は薬物の経皮吸収性を高めた医薬製剤に関する
ものである。

（１〕）従来の技術 薬物の経皮投りは、経口、注射、生薬などに比べで投り
時の煩ｔ）Ｌさが少なく、又肝臓での一次代謝を受けな
いこと、胃腸障害を生じないこと、薬物の放出速度が制
限されるので投り回数を減することができること、投与
時の苦痛がないなどの利点があり、今後ますます多種の
薬物が経皮投与されるＪ：うになることが予想され、し
かも各種のタイプの貼付型医薬製剤が開発されるものと
考えられる。

しかし、−・般に生体内の外皮を形成する角質層は経皮
吸収性の異物の侵入に対して優れたバリアーｆｉ能を有
しでおり、このために薬物を経皮吸収させる場合には、
」−記バリアー機能を低減させることが必要である。

このため、従来では薬物含有基剤中にツメチルスルホキ
シド、ドデシルピロリドン、ジメチルアルキルアミドの
ような経皮吸収促進助剤を配合することが提案されてい
る。

（ｃ）発明が解決しようとする問題点 しかしながら、これらの経皮吸収促進助剤の使用は外皮
から薬物を生体内に効率良く吸収さ−ける。１気で極め
て優れでいるが、反面、これらの経皮吸収促進助剤も経
皮吸収されて多量に血中に入り、この経皮吸収促進助剤
の生体内での挙動や安全性がややもすると問題となる場
合があＩ）、その選択が煩雑になるなどの問題があった
。

（（１）問題点をハイ決するための手段本発明者らはか
かる実状を考慮し、角質層のバリアー機能を低減させる
−・方、経皮吸収されにくい経皮吸収促進助剤を含有さ
せて成る薬物含有基剤について鋭意検討を重ねた結果、
特定の経皮吸収１に進助剤を含有させてなる薬物含有基
剤がこの要求を充足することを見い出し、本発明を完成
するに至ったものである。

即ち、本発明は高分子物質に経皮吸収性の薬物を含有さ
せて成る薬物含有基剤であって、該薬物含有基剤には下
記構造式 で示される経皮吸収促進助剤を配合し、これを柔軟な担
持体に形成したことを特徴とするものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明に用いられる高分子物質には粘着性を有しない高
分子物質（Ａ）と、粘着性を有する高分子物質（Ｂ）の
両者が含まれる。

上記（Ａ）に属する高分子物質としては、例えば軟質ポ
リ塩化ビニル、軟質ポリアミド、ポリオレフィン、ポリ
酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリアクリル系樹
脂、熱硬化又は室温加硫タイプのシリコーンゴム、エチ
レン−酢酸ビニル共重合体などが例示される。

」二記（ｒｌ）に属する高分子物質としては、各種粘−
３＝ 着性高分子物質を使用できるが、例えばポリビニルアル
キルエーテル、ポリ（メタ）アクリレート、ポリウレタ
ン、ポリエステル、ポリアミド、エチレン−酢酸ビニル
共重合体などの合成樹脂、スチレン−ブタンエンゴム、
ポリブテンゴム、ポリイソプレンゴム、ブチルゴム、ス
チレン−イソプレン（又はブタジェン）−スチレンブロ
ック共重合体ゴム、シリコーンゴム、天然ゴムなどの各
種のゴム類などを例示できる。

これらのうち好ましい高分子物質は、そのガラス転移温
度（Ｔｇ）が−７０〜−１０℃のものであり、Ｔｇが−
５５〜−２５℃のものが更に好ましい。

Ｔｇが上記範囲の場合には、基剤の保型性、高分子物質
中での薬物の拡散移動性に優れ、従って薬物の放出性が
良好となり、又密着性が良好で且つ皮膚面からの剥離時
に生じる物理的な刺激が弱いなどの利点があり好ましい
。

尚、上記高分子物質に流動パラフィンの如き相溶性のよ
い液状の軟化成分や、各種軟化剤などの一般に知られる
配合剤を添加してＴｇを調整することも任意である。

」１記高分子物質のうち、」１述の密着性、相溶性、溶
解性、放出性などの要件について、経皮吸収性の薬物と
の組合わせの系において好ましいものはアクリル系重合
物である。

このアクリル系重合物としては、例えば□アルキル基の
炭素数が４以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステル
の単独重合物、或いは（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルを少な（とも５０重置部含む共重合物を挙げること
ができる。

−に記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、
例えば１１−ブチルアクリレ−）、ｎ−ブチルメタクリ
レート、ヘキシルアクリレート、２−エチルブチルアク
リレート、イソオクチルアクリレート、２−エチルへキ
シルアクリレート、２−エチルへキシルメタクリレート
、ウンデシルアクリレート、ウンデシルメタクリレート
、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、ト
リデシルアクリレート、トリデシルメタクリレートなど
を挙げることができる。

また１、記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとへ重
介する辿の千ツマ−としては、例えば（メタ）アクリル
酸、イタコン酸、゛？レイン酸、無水マレイン酸、ヒド
ロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリ
レート、アクリルアミド、ツメチルアクリルアミド、ア
クリロニ１リル、（メタ）アクリ月酸ン゛メチノトアミ
ノエチノト、（メタ）アクリン（酸−１−ブチルアミ７
エチル、耐酸ビニル、ブし！ビＡン酸ビニル、ビニルピ
ロリドンなどを挙げる、−とかできる。

〕れらの飢のモアマーの配合比１よ、一般的には″１．
：千７７−成分中、打上しくけ３〜２０重涌％、特：こ
好ましくは５＝４５重量％の範囲であるが、１゜記モノ
マーのうら西１酸ビニル、プロピオ〕／酸ビニルのよう
なビニルエステル系千／マーの配ｈ　比１、を全モノマ
ー成分中、ｖＴ、ｌニジ＜は３〜・１０重量％、特に好
ましくは１（）〜３０重匪％の範囲で配合することが望
、上しい。これらのモアマーはその添加部数によって共
重合物の凝集性を変化させること力ｌできるので、基剤
からの薬物の放出速度又はｍを制御でき、又モノマーの
種類を選択することによって共重合物の親木能を高める
ことができる。

−に配置分子物質には、経皮吸収性の薬物を含有させて
薬物含有基剤を形成する。

かかる薬物としては、皮膚面に適用した際に、経皮的に
体内に吸収されるものであれば特に制限を受けるもので
はなく、例えば次のものを例示することができる。

イ）フルチフステロイド類：例えばハイドロコーチシン
、プレ１ｔニゾロン、ベクロメタゾンプロビオネー１フ
ルメタシン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセ
トニド、フルオシメロン、フルオシ７０ンアセトニド、
フルオシメロンアセトニドアセテート、プロピオン酸ク
ロベタゾールなど、 口）鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノ７エン、メフェナ
ム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、シクロ７エナ
ツク、シクロ７エナックナトリウム、アルクロ７エナツ
ク、オキシフヱンブタゾン、フェニルフタメン、イブプ
ロフェン、フルルビブロアー ７エン、→ノリチル酸、サリチル酸メチル、　ｌ−メン
１−ル、カン７アー、スリングツク、トルメチンナトリ
ウム、ナプロキセン、７エンブ７エンなど、 ハ）催眠鎮靜削：例えばフエメバルビタール、アモバル
ビタール、シフロバルビタール、１リアゾラム、ニトラ
ゼバム、ロラゼバム、ハロペリドールなど、 二）精神安定剤：例えばフル７エナ；メン、テオリタノ
ン、ジアゼパム、フルノアゼパム、フルニトラビパム、
ハロペリドール、クロルプロマノンなど、 ホ）抗高血圧剤：例えばクロニジン、塩酸クロニジン、
ピンドロール、プロプラノｌｆｆ−ル、塩酸プロプラノ
ロール、ブクモロール、インデノロール、ニバシ゛ピン
、ニモジピン、ロアニジキシン、ニド［・ンジピン、ニ
プラノロール、ブクモロール、二フェニメビンなど、 ・・・）降圧利尿剤：例えばハイドロサイアザイド、ベ
ンドロア　７１メ−１）イアザイド、シクロベンチアザ
イドなど、 ト）抗生物質：例えばペニシリン、テトラサイクリン、
オキシテトラサイクリン、硫酸フラノオマイシン、エリ
スロマイシン、クロラムフェニコールなど、 チ）麻酔剤：例えばリドカイン、塩酸ジブカイン、ペン
シカイン、アミノ安息香酸エチルなど、す）抗菌性物質
：例えば塩酸ベンザルコニウム、ニトロ７ラゾン、ナイ
スタチン、アセト又ルアアミン、クロトリマゾールなど
、 ヌ）抗真菌物質：例えばペンタマイシン、アムホｆ　’
）シンＢ１ビロールニドリン、タロトリマゾールなど、 ル）ビタミン剤：例えばビタミンＡ１エルゴカルシフエ
ロール、コレカルシフェロール、オクトチアシン、リボ
フラビン酪酸エステルなど、ワ）抗てんかん削：例えば
ニトラゼパム、メプロバメート、クロナゼバムなど、 ワ）冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、ニトログ
リコール、インソルビドジナイトレート、エリスリ１−
ルテ［ラナイル−　＋１ベニ／タエリスリトールテ１ラ
ナイトレート、プロパチルナイル−トなど、 力）抗ヒスタミン剤：例えば塩酸ノフェンヒドラミン、
クロルフェニラミン、’−”７ｒニルイミダゾールなど
、 ヨ）鎮咳剤：例えば臭化水素酸デキストロメトルファン
、硫酸テルブタソン、エフェドリン、塩酸エフェドリン
、硫酸サルブタモール、塩酸イソプロテレメール、硫酸
イソプロテレメールなど、夕）性ホルモン：例えばプロ
プステロン、エストラジオールなど、 １−　）抗堂剤：例えばドキセビン ソ）脳循環改善剤：例えばヒデルギン、イアエンプロノ
ルなど、 ツ）制吐剤、抗ｔ’６４に剤：例えばメトクロプラミド
、クレボプライド、トンベリトン、スコポラミン、臭化
水素酸スコポラミンなど、 ネ）生体医薬：例えばポリペプチド類（ＴＲＩｒ、Ｉ、
ＩＩ　ＲＨの誘導体）、ブロスタグランノン類など、ナ
）その他：例えば７エンタニール、ジゴキシン、デスモ
プレシン、ンヒドロエルゴタミンメタンスルホン酸、ジ
ヒドロエルゴタミン酒石酸、５−フルオロウラシル、メ
ルカプトプリンなど、が挙げられ、これらの薬物はＩｉ
ｔ独で又は溶解剤の如き配合剤との混合系で用いること
ができる。この溶解剤トンては、ベンジルアルコール、
ブチルベンゾエート、ミリスチン酸イソプロピル、オク
タツール、１．３−ブタンジオール、プロピレングリコ
ール、クロタミトン、ポリプロピレングリコール、エチ
レングリコール、グリセリンなどが挙げられる。

そして本発明の最も大きな特徴は、」二記薬物含有基剤
に下記構造式 で示され乙紅皮吸収泥進助剤を含有さぜた点にある。

上記構造式で示される経皮吸収促進助剤は角質層のバリ
アー機能を低減させて薬物の経皮吸収を促進させる−・
方、この経皮吸収促進助剤自身は高分子機であり経皮吸
収されに＜＜、極めて安全である〕とが認められた。

上記の高分子物質、薬物及び経皮吸収促進助剤の配合比
は重量比で大体２０〜１００．０．０１・−２０及び５
〜５０の範囲が好ましく、又、これを柔軟な担持体」二
に形成するにあたり、該担持体１ｃ＋１２当たり１〜１
００μとの薬物量となるように塗付又は転写などの手段
により形成するのが好ましい。

」二記担持体としては皮膚に適用したときに著しい異和
感を感じさせない程度に柔軟性を有するものであれば、
特に限定されるもめではなく、その好ましい具体例を示
すと、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン、
ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニリデン、ポリアミ
ドなどのフィルム又はシート、ゴム及び／又は合成樹脂
製発泡シート・フィルム、不織布、織布、紙、金Ｒ箔又
はこれらの積層フィルムやシートなどが挙げられる。

又上記薬物や高分子物質の変質を防止するために金属を
蒸着した遮光性の担持体を使用することもできる。

そして、上記担持体には、物理的手法又は化学的手法に
より、孔、切れ目などを施してカユミや炎症等を防止す
るようにしてもよく、又該担持体は少なくとも１０％、
好ましくは５０％以」ユ、実用的には１００〜８００％
の伸縮性を有する材質を選択するか、或いは伸縮加工を
施した材料を使用することにより、皮膚の伸縮に連動し
て上記基剤が剥離しないようにするのが好ましい。

上記薬物含有基剤には当該基剤の保型性を保ったり、或
いは皮膚からの上記薬物の吸収能を高めで充分な薬理効
果を発揮させる等の目的をより一層確実に達成するため
に、充填剤を配合してもよい。

上記充填剤としては、微粉末シリカ、チタン白、炭酸カ
ルシラ！・、カリオン、ミョウバンなどを挙げる５：と
ができるが、−れらは上記基剤に対して？（）爪Ｘ＾％
１゛Ｊ、下の割合で配合される。

そして本発明の医薬製剤の皮膚へ、の適用に際しては、
高分子−物質として常温で感圧接着・Ｉ’ｌを有するも
のを用い、１−記ノ。！゛削自木がネ、１１着性を有す
るときけ、その１１（削側を皮膚にそのまま貼イ・１１
ればより１８、 ）ｊ、高分子物質として常温で感圧接着性を有しｔ、°
いものをｊｌｌい、１−記Ｊ１（削が粘着（ＩＩをイｊ
しないときは、その〕１１−削側を皮膚に当てると共に
担持体の３１１１１１１から枯Ｘｆテープ−９で皮膚に
固定すればよいのｒ・ある。

なお、本発明の医薬製剤は、水分不透過性に優１１乙包
装資材、例えばアルミニウム箔とブラスチンクフイルム
とのラミネートフィルムからできた袋Ｉ”　個づつ又は
一括して収納し、保存、浦１通に供す−るのが」：い。

（（・）作用 本発明の医薬製剤にＩ；いてに記構造式で示される経皮
吸収促進助剤を使用したことにより薬物の経皮吸収が賓
しく促進されるにも拘わらず、当該経皮吸収捉進助３’
ｉ１１がほとんど経皮吸収されない理由は明確ではない
が、この経皮吸収促進助剤にはエステル結合を有１７、
皮下脂肪と類似の構造を有するから、皮下脂肪となしみ
易く、この結果、角質を軟化してそのバリアー機能を低
１＋、’１２させ、これによって薬物の経皮吸収が着し
く促進される作用を有するものと角イされる。

一方、この経皮吸収促進助剤は、分子が大きく、こめた
め経皮吸収されにくい作用をも有するものと推考される
。

（ｒ）実施例 以下、本発明を実施例に刈づき詳細に説明するが、本発
明はこれに限定されるものではない。

なお、実施例中、部又は％とあるのは総て重量部又は重
紙％を意味ｒる。

実施例１ アクリル酸−２−エチルヘキシル９５部とアクリル酸５
部からなる配合物を重合開始剤である過酸化ベンゾイル
を用いて酢酸エチル中で公知の方法（二より入車介し１
、−れによって固形分濃度２５％のアクリル系共重り物
のｌ’ｉ＋酸エチル溶液を１１する。

次に、二〇溶液の固形分１００部に対【、て下記構造式 で示される経皮吸収促進助剤１０部及び冠血管拡張剤で
あるブロパチルナイトレー１１０部を配合して薬物含有
基剤の溶液を調整ｌ２、これを厚さ８０μ［０のポリエ
チレンフィルムの表面に乾燥後の厚みが５０　／ｌ　＋
ｎ　となるように塗布乾燥して本発明のＩス薬製剤をイ
ｉｌた。

比較例１ｕ 実施例１；二おいてに記構造式で示される経皮吸収促進
助剤に代えて１．メメチルアセトアミドから戊る経皮吸
収促進助剤を用いたものを試料とした。

比較例１１〕 実施例１にＪ５いて経皮吸収促進助剤を全く用いないも
のを試料とした。

実施例２ アクリル酸−２−エチルヘキシル９４部、アクリル酸ヒ
ドロキシエチル５部及びメタアクリル酸グリシジ゛ルエ
ーテル１部からなる配合物を、重合開始剤である過酸化
ベンゾイルを用いて酢酸エチル中で公知の方法にＪ：　
リＪ（重合１−１これによって固形分濃度２０％のアク
リル系共重合物の酢酸エチル溶液を得た。

次にこの溶液の固形分１００部に実施例１と同様の経皮
吸収促進助剤１５部及び精神安定剤であるノアゼパムを
１００μＦｉ／ｃｍ２となるように配合して薬物含有基
剤の溶液を調整１−５これを厚さ１２１１　＋ｎのポリ
エステルフィルム面に乾燥後の厚みが４０μｍｎとなる
ように塗布乾燥して本発明の医薬製剤をイｌた。

比較例２ｕ 実施例２においてその経皮吸収促進助剤に代えでジメチ
ルスルホキシドからなる経皮吸収促進助剤を用いたもの
を試料とした。

比較例２１＋ 実施例２において経皮吸収促進助剤を全く使用しないも
のを試料とした。

実施例３ ポリアクリル酸ソーダ２５部、グリセリン２５部、ミョ
ウバン３部及び水５０部からなる溶液に抗高血圧剤であ
る塩酸プロプラノロール５部、及び実施例１と同様の経
皮吸収促進助剤５部を各々配合して薬物含有基剤の溶液
を形成し、これを、シリコーン処理して成る剥離紙」ユ
に厚さ０．５１１１１となるように塗布、乾燥し、更に
、この薬物含有基剤の露出面に厚さ０．７＋ａｍのナイ
ロン不織布を積層する。これを、常温で２４時間エージ
ングすることによりゲル化を完結し、これによって本発
明の医薬製剤を得た。

比較例３ａ 実施例３においてその経皮吸収促進助剤に代えてメチル
ビリドンから成る経皮吸収促進助剤を使用したものを試
料とした。

比較例３ｂ 実施例３において経皮吸収促進助剤を全く用いないもの
を試料とした。

第１表 ｍ１表中の血中濃度の測定は、各実施例及び各比較例の
試験片（４ｃｍＸ　４．　ｃｏｏ）をうさぎの背面脱毛
部位に貼り付けて３時間経過後に当該うさぎから採血（
２ｍ／）Ｌ、この血液中の薬物及び経皮吸収促進助剤の
ｈｌを〃スクロマトグラフイーで測定した。

第１表より、本発明の医薬製剤はその経皮吸収促進助剤
によって角質層のバリアー機能を低減し、これによって
、薬物の経皮吸収性を向上させるが、この経皮吸収促進
助剤自身の血中・＼の移行は着しく低く、この結果、安
全性が極めで高いことが認められる。

（ｇ）発明の効果 本発明の医薬製剤はその経皮吸収促進助剤として、薬物
の経皮吸収性を高めるが、この経皮吸収促進助剤自身は
経皮吸収されにくいものを用いたものであり、したがっ
て薬物の血中濃度が簡単に有効領域に達するが、この助
剤はほとんど生体内に吸収されず、この結果、優れた薬
効を有すると共に、至極安全で、何人も安心して使用し
うる等の効果を奏するのである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 高分子物質に経皮吸収性の薬物を含有させて成る薬物含
   有基剤であって、該薬物含有基剤には下記構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される経皮吸収促進助剤を配合し、これを柔軟な担
   持体に形成したことを特徴とする医薬製剤。