JPH0651623B2

JPH0651623B2 - 活性成分の組合せのための経皮的治療システム

Info

Publication number: JPH0651623B2
Application number: JP63078309A
Authority: JP
Inventors: ファンクハウザーペーター; シェンケルロッテ
Original assignee: チバ−ガイギーアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1987-04-02
Filing date: 1988-04-01
Publication date: 1994-07-06
Anticipated expiration: 2009-07-06
Also published as: GR3005038T3; DE3810896A1; DK179688A; IL85847A0; PH24549A; ZA882326B; ATE75402T1; AU612360B2; SE8801185L; GB8807399D0; DK174616B1; PT87125B; IT8847798A0; GR880100213A; DK179688D0; BE1000696A5; NL8800836A; KR960009648B1; DE3870504D1; CH674618A5

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、エストロゲン及びゲスターゲンを組合した経
皮的な投与のための治療システム、このシステムの調製
方法及び更年期症候群の治療のために経皮的治療システ
ムへのエストロゲン及びゲスターゲンの使用に関する。

〔従来の技術〕

更年期症候群は、いわゆるエストロゲン欠乏により引き
起こされる。月経閉止後生じるすべての撤退を含む。長
い間、知られて来たエストロゲン補充は、予防的且つ治
療的に重要である。顔面潮紅、睡眠障害及び不快さに対
する有効な効果が得られる。重要な動因は、オステオポ
ローシスによる骨折、及び冠状疾患及び脳血管疾患に起
因する病的状態及び死ぬべき運命の低下である；これに
関しては、P.J.Keller,Schweiz.Rundschau Med.(Praxi
s)75，12号(1986),328ページを参照のこと。

エストロゲン、たとえば17β−エストラジオールが経口
投与される場合、それらの吸収性は、経口投与後のそれ
らの低い水溶解性のために不十分である。肝臓による17
β−エストラジオールの急速な代謝が、好ましくない副
作用、中でも吐気、血栓塞栓症、等の頻繁な存在をもた
らす高い投与量を必要とする；これに関しては、Pharm.
Chemic,E.Schrderなど．、G.Thieme,Stuttgart 1982,
571ページを参照のこと。

ゲスターゲンと組合されていないエストロゲンによる長
期の処置においては、腫瘍の危険性を高める、子宮内膜
の肥厚化が、さらに生じるかも知れない。

アメリカ合衆国における多くの研究は、混合されたエス
トロゲン、エストラジオール又はエストラジオールバレ
レートによる処理の後、3.3〜６倍高い子宮内膜の癌腫
の発生率を予測した。高められたエストロゲンレベルと
乳癌の発生率とのつながりも、またたぶん考えられる。

そのような危険性、特に子宮内膜癌及び乳癌並びにまた
血栓塞栓性合併症の危険性を避けるために、P.J.Keller
(loc.cit.)は、エストラゲン、たとえば17β−エストラ
ジオールの経皮的投与、特に、前記成分を含む経皮的治
療システムの使用、及びゲスターゲンによる処理の補足
を推薦する。しかしながら、現在までに、組合された経
口製剤のみがそのような組合された投与のために利用で
きた。従って、エストロゲン及びゲスターゲンを含む経
皮的混合製剤、特にそのような活性成分の組合せを含む
経皮的治療システムの必要性が存在する。

DE−Ａ−3205258は、膏薬の形での治療システムを記載
し、これによってエストラジオールが、経皮的吸収を高
める物質、たとえばエタノールの助けにより経皮的に適
用され得る。そのようなシステムの利点は、肝臓の“第
一の通過(first pass)”効果が避けられ、その結果、こ
の形の投与により、比較的多量の活性成分の代謝が生じ
ないので、エストラジオールの低投与量にある。

今までのところ、天然及び合成のゲスターゲンの投与の
ために適切な経皮的治療システムは利用できない。従っ
て、DE−Ａ−3205258に記載のビークル、たとえばエタ
ノールゲルを用いる場合でさえ、皮膚を通過する天然の
ゲスターゲン誘導体、すなわちプロゲステロンの量は、
許容できるサイズの経皮的治療システムを使用する場
合、適切な治療効果を達成するためには不十分である。

適切なビークルを用いる場合、合成ゲスターゲン、たと
えばノルエチステロンアセテートの流れが、従来のサイ
ズ（約５〜25cm²）の経皮システムを用いる治療効果の
ために十分であり、その結果、治療効果のために必要な
ゲスターゲンの最少量が経皮的に適用され得ることは驚
くべきことである。

この驚くべき発見により、ゲスターゲンと共に混合され
るエストロゲン、たとえば17β−エストラジオールを含
む適切な経皮的治療システムを調製する本発明の基礎と
なる目的を達成することができる。

本発明は： (1)活性成分配合物の構成成分に対して不浸透性である
密閉外層、 (2)活性成分配合物の必須構成成分を含むレザバー、及
び場合によっては膜、 (3)接着層及び (4)前記接着層上の剥離保護層から成る、エストロゲン及びゲスターゲンの経皮的投与のための多
層の治療システムに関し、該活性成分配合物がエストロ
ゲン誘導体及び合成ゲスターゲン誘導体、並びに経皮の
吸収性を高める物質（浸透エンハンサー）を含むことを
特徴とする。

エストロゲン及び合成ゲスターゲンの経皮的投与のため
の本発明の治療システムは、好ましくは、投与を受ける
皮膚の領域と少なくとも同じ大きさの領域であり、そし
て処理の全期間にわたってそのシステムを堅く固定する
ために必要とされるものと少なくとも同じ大きさである
底面を有する膏薬の形で存在する。その底面は、皮膚に
よって吸収されるべき活性成分配合物（活性成分及び経
皮の吸収性を高めるための物質、この後“浸透エンハン
サー”と称する）の活性構成成分の十分な量のために十
分大きくあるべきである。理論的には、広い領域の皮膚
がその膏薬を受けるために利用できるが、心良さの理由
上、その膏剤の底面の最大表面積は約200cm²である。

膏薬は、いずれかの幾何学的形状のものであることがで
き、たとえば卵形、楕円形、円形、長方形（場合によっ
ては円形のかどを有し）、長楕円形又は１又は２個の円
形のタブを有する長方形であり得る。他の形状もまた可
能である。

外層（１）は、レザバー（２）中に含まれる配合物の構
成成分に対して不浸透性であるべきである材料又はその
材料の組合せから成る。それは、保護層及び支持層とし
て働く。その外層を製造するためには、高圧又は低圧ポ
リマー、たとえばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ
塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート又は酢酸セル
ロース又は酢酸ビニル／塩化ビニルのコポリマー及びそ
れらの組合せ、特にそれらの複合箔を使用することが可
能である。膏薬が適用される体の一部の形状に適合す
る、不浸透性で柔軟な外層が好ましい。

レザバー（２）は、外層（１）と接着層（３）との間に
配置され、そして活性成分配合物の必須構成成分、たと
えば活性成分及び浸透エンハンサー、又は浸透エンハン
サーのみを含む。さらに、レザバーは、多孔性又は浸透
性膜の形成のためにポリマー材料を含むことができる。

レザバー（２）は、たとえば皮膚と強く接触する液体、
半固体又は固体の活性成分配合物を含むことができる。
そのような配置はそれ自体既知であり、そしてたとえば
イギリス特許第2,021,950号明細書に記載されている。
外層（１）の面積は、レザバー（２）によって占められ
る面積よりも大きく、そして従って外層はレザバー以上
に突出し、その外層（１）の突出部分は、接着層（３）
を供給され、そして皮膚に接着する。剥離保護層（４）
は、接着層（３）及びレザバー（２）上に位置する。

レザバー（２）はまた、接着層（３）と強く接触するこ
とができる。この場合、活性成分の組合せは、レザバー
（２）及び接着層（３）の両者中に存在することができ
る。そのような配置は、アメリカ特許第4,597,961号明
細書に記載されている。外層（１）はまた、レザバー
（２）によって占められる面積よりも広い面積で存在
し、そして後者以上に突出する。接着層（３）は、レザ
バー（２）及び外層（１）の突出部分の両者を覆う。剥
離保護層（４）は、接着層の上に位置する。

レザバー（２）はまた、活性成分配合物又はその構成成
分が均質に分散される液体ポリマー材料を含むことがで
きる。そのようなポリマー材料は、たとえばシリコーン
ゴム（シリコーン）、たとえばシロキサン鎖中のあらゆ
るシリコーン原子が２個の同一の又は異なったアルキ
ル、たとえばメチル又はエチル、アリール、たとえばフ
ェニル、アルケニル、たとえばビニル又はアリル、アル
キルアリール、たとえばトリル又はキシリル、又はアラ
ルキル、たとえばベンジル基によって置換され、そして
あらゆる末端のシリコーン原子が３個の前記有機性基に
よって置換されている線状オルガノシロキサンである。
これらのシリコーンの製造法は、アメリカ特許第2,541,
137号、第2,723,966号、第2,863,846号、第2,890,188
号、第2,927,907号、第3,002,951号及び第3,035,016号
明細書に記載されている。

液体ポリマー材料及び活性成分配合物の他に、レザバー
（２）は、また他の液体、たとえばグリセロール又はプ
ロピレングリコール及びまた水を含み、そしてアメリカ
特許第4,291,015号明細書に記載されている開放特性を
有する。

レザバー（２）の内容物は、好ましくは、浸透エンハン
サーを含む実際の活性成分配合物、エストロゲン及び合
成ゲスターゲンの活性成分の組合せ、及び場合によって
はさらにアジュバント、たとえばゲル化剤から成る。

さらに、レザバー（２）は、活性成分の組合せ及び浸透
エンハンサーに対して、必要とされる浸透性を有する浸
透層を付与され得る。この層は、システムから皮膚への
浸透エンハンサー及び場合によっては活性成分の組合せ
の開放速度を調節し、そしてまた、制御又は調節膜と呼
ばれる。

浸透性層を生成するために本発明の治療システムに使用
され得る材料は、それ自体既知である。そのような膜材
料は均質であり（拡散膜）又はマクロ構造である。（多
孔性膜）後者は、ポリマー材料の骨格及び連続ボイド並
びにその中に分散された気孔を有するスポンジの様な構
造体の形で存在することができる。開放速度を調節する
膜材料は、均一構造の等方性材料又は不均一構造の異方
性材料から成ることができる。そのような材料は市販さ
れており、そしてたとえば、R.E.Kesting,Synthetic Po
lymer Membranes,McGraw Hill,Chapter ４及び5,1971,
J.D.Ferry,Ultrafiltration Membranes,Chemical Revie
w、第18巻、373ページ、1984により記載されているよう
な種々の方法で製造され得る。

５〜95体積％の空隙率及び約1.０×10^-9ｍ〜1.０×10^-4
ｍの有効な気孔直径を有する膜材料が、特に好まし
い。、より特別には、約5.０×10^-9ｍ以下の気孔直径及
び分子拡散を有する膜材料が適切である。最良の結果の
ためには、基準は、活性成分の組合せの最適な開放速度
を確保する既知の膜材料及び既知の形状により、従来技
術の既知態様に従って製造されるべきである。特に、膜
材料は、活性成分の組合せ及び使用される浸透エンハン
サーに対して化学的に耐性であるべきである。

消耗的なものとして見なされるべきでない適切な膜材料
のリストを、下記に挙げる：ポリカーボネート、たとえばポリマー鎖中にカーボネー
ト基を含み、そしてたとえばジヒドロキシ芳香族化合物
とホスゲンとを反応せしめることによって調製され得る
炭酸誘導体の線状ポリエステル（そのような材料は、商
標LexanとしてGeneral Electricから得られる）；ポリ塩化ビニル、たとえば商標Geon121としてGoodric
hから得られるPVC; ポリヘキサメチレンアジプアミド型のポリアミド、又は
一般名“Nylon”として知られているポリアミド（特
に、適切な材料は商標NomexとしてDuPontから売られ
ている）；アクリル酸コポリマー、たとえば商標名Dynelとして
売られ、そしてポリ塩化ビニル約60％及びアクリロニト
リル40％から成るもの、及びスチレン／アクリル酸のコ
ポリマー及び同様のもの；その線状鎖中にジフェニルスルホン基を有するポリスル
ホン（そのようなポリマーはＰ−1700としてUnion Carb
ideから売られている）；ハロゲン化されたポリマー、たとえば商標Kynarとし
てPennwaltから売られているポリビニリデンフルオリ
ド；商標TedlarとしてDuPontから得られるポリビニル
フロリド及び商標AclarとしてAllied Chemicalから得
られるポリフルオロハロカーボン；商標PentonとしてHerculesから売られているポリクロ
ロエーテル、及び他の類似する熱可塑性ポリマー；アセタールポリマー、たとえば商標DelrinとしてDuPo
ntから売られているポリホルムアルデヒドポリマー、及
び同様のもの；アクリル酸樹脂、たとえばポリメチルメタクリレート、
ポリ−ｎ−ブチルメタクリレート及び同様のもの；ポリエチレン及びエチレンと酢酸ビニル又はアクリレー
トとのコポリマー。

他のポリマー、たとえばポリウレタン、ポリイミド、ポ
リベンゾイミダゾール、ポリ酢酸ビニル、芳香族及び樹
脂族ポリエーテル、セルロースエステル、たとえば三酢
酸セルロース、セルロース、Colledion（窒素11％を
含む硝酸セルロース）、エポキシ樹脂、ポリオレフィ
ン、たとえばポリエチレン／ポリプロピレン、多孔性ゴ
ム、ポリビニルポリピロリドン、架橋されたポリビニル
アルコール、ビニルピロリドンとビニルアルコールとの
コポリマー、アメリカ特許第3,549,016号及び第3,546,1
42号明細書に記載されているような２種のイオン的に会
合されたポリマーから成る高分子電解質構造体、ポリス
チレン誘導体、たとえばポリスチレンナトリウムスルホ
ネート又はポリビニルベンジルトリメチルアンモニウム
クロリド、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ
イソブチルビニルエーテル及び類似するポリマーもまた
使用され得る。前記ポリマーの基礎を形成する種々の量
のモノマーの重合により得られる他のコポリマーもま
た、浸透エンハンサーの開放速度を決定する膜材料を製
造するために使用され得る。

浸透膜を用いる場合、いくつかの配置が可能である：活
性成分配合物は、外層（１）とその膜の層との間に配置
される。この配置においては、外層及びその膜は、任意
にいくつかの区画に分けられ得る容積を形成する。ある
態様においては、外層（１）及び膜の層が、縁でお互い
連結され、たとえば融着又は接着される。これらの態様
において、活性成分の組合せ及び浸透エンハンサーは、
同じレザバー中に維持される。これらの態様は、活性成
分配合物が液体又は半固体である場合、好ましい。

ドイツ公開公報第3205258号に記載されている態様に従
って、浸透エンハンサー、たとえばエタノール及び場合
によってはゲル化剤、たとえばゼラチンにより外層
（１）及びその膜によって形成される容積を満たし、そ
してその膜の反対側に活性成分配合物を適用することも
また可能である。この場合、その膜は、エンハンサーの
拡散速度のみを調節するであろう。活性成分の組合せ
は、膜と接着層（４）との間の別々の層及び任意に又は
独占的に接着層（４）中に配置され得る。

さらに、レザバー（２）はいくつかの区画に分けられ得
る。この区画への分割は、液体活性成分配合物のために
適切であり、そして平らにして保存され得ない膏薬の結
果としてキャビティ又は折り目が形成される場合、低い
点で沈降し、そして濃度が高まることを妨げる。区画へ
の分割は、レザバー層が30cm²以上の面積を占める場
合、特に好都合である。それらの区画は所望により分配
され得る。たとえば膏薬の中間点から延張する仕切のラ
ジアル配列、又は垂直又は水平の境界、又は斜めの線、
等が可能である。

特に仕切材料又はシール用シームによる区画への分割
は、熱溶接によりもたらされ得る。この方法において
は、外層（１）の材料が、膜層の材料に融着される。

皮膚科学に使用され得る接着剤は、接着層（３）のため
に適切である。適切な接着剤は、たとえばアクリル酸樹
脂又はメタクリル酸樹脂の接着配合物、たとえばアルコ
ール、たとえばｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、イ
ソペンタノール、２−メチルブタノール、１−メチルブ
タノール、１−メチルペンタノール、２−メチルペンタ
ノール又は３−メチルペンタノール、２−エチルブタノ
ール、イソオクタノール、ｎ−デカノール又はｎ−ドデ
カノールによりエステル化されるアクリル酸又はメタク
リル酸のポリマー、又はこれらのアクリル酸又はメタク
リル酸エステルとエチレン基を含むモノマー、たとえば
アクリル酸自体、メタクリル酸、アクリルアミド、メタ
クリルアミド、Ｎ−アルコキシメタクリルアミド、Ｎ−
アルコキシメチルメタクリルアミド、Ｎ−tert.−ブチ
ルアミド、イタコン酸、酢酸ビニル、Ｎ−枝分れアルキ
ルマレイン酸アミド（ここで枝分れのアルキル基は10〜
24個の炭素原子を有する）、グリセロールジアクリレー
ト又はそれらの混合物を含むモノマーとのコポリマー、
天然又は合成ゴム、たとえばスチレンブタジエン、ブチ
ルエーテル、ネオプレン、ポリイソブチレン、ポリブタ
ジエン、及びポリイソプレン、ポリ酢酸ビニル、尿素ホ
ルムアルデヒド樹脂、レソルシノールホルムアルデヒド
樹脂、セルロース誘導体、たとえばエチルセルロース、
メチルセルロース、ニトロセルロース、酢酸セルロース
ブチレート及びカルボキシメチルセルロース、及び又は
天然ガム、たとえばグアー、アラビアゴム、ペクチン、
スターチ、デキストリン、アルブミン、ゼラチン、カゼ
イン、等である。増粘剤及び安定剤もまた、前記接着剤
に添加され得る。

接着層（３）は、膜のいくらか又はすべてに適用され得
る。膜が完全に接着層（３）により被覆される場合、皮
膚への接着剤としてのその実際の機能の他に、後者は、
浸透膜として作用することができる。所望の膜特性、た
とえば浸透エンハンサーの拡散速度の調節は、接着層の
厚さ及び組成を変えることによって得られる。さらに、
接着層（３）は、エストロゲン及びゲスターゲンの活性
成分の組合せの全量、又は好ましくは一部を含むことが
できる。接着層中に含まれる活性成分の量は、特に、治
療システムによって調節される連続開放が、所望の治療
レベルで始まる前、初期サージング量を投与するために
使用され得る。

膜はまた、部分的に及び／又は不連続的に、接着層
（３）によって被覆され得る。縁での被覆は、たとえば
環状の円周被覆を可能にする。その膜はまた、たとえば
長斜方形パターンででも被覆され得る。その膜は、外側
の縁で接着材料の連続バンドにより、たとえば環状の形
で、及び内表面上を不連続バンドにより、たとえば長斜
方形パターンで被覆され得る。

保護層（４）は、適用する前、除かれる。それは、レザ
バー層（２）の構成成分に対して不浸透性である材料か
ら成る。外層（１）を製造するために使用されたものと
同じ材料、及びまた金属箔、たとえば薄いアルミ箔を使
用することが可能である。有機ポリマーは、適切な表面
処理、たとえばシリコーン処理により、接着層（３）が
剥離され得るようにされる。

本発明の経皮的治療システム、特にレザバー（２）中に
含まれる活性成分配合物は、皮膚を通してエストロゲン
及び合成ゲスターゲンの活性成分の組合せの流れを高め
る経皮的吸収性（浸透エンハンサー）を増強するアジュ
バント剤を含み、その結果、多量の活性成分が単位適用
領域当り及び単位時間当りの皮膚によって吸収され得
る。浸透エンハンサーは、膜システム中の浸透膜層を通
して活性成分の流れをさらに促進することができる。特
に、適切な浸透エンハンサーの使用は、治療レベルを維
持するために単位時間当り必要とされる活性成分の投与
量の皮膚を通しての投与をもたらす。適切な浸透エンハ
ンサーは、活性成分（この吸収が高められる）が有する
流れよりも皮膚を通して高い流れを有し、そして他の医
薬的に許容されるアジュバントと共に混合され得る。

適切な浸透エンハンサー（流れエンハンサー）は、好ま
しくは４〜12個の炭素原子を有する一価の、飽和又は不
飽和脂肪族、脂環式又は芳香族アルコール、たとえばｎ
−ヘキサノール又はシクロヘキサノール、５〜12個の炭
素原子を有する脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、た
とえばヘキサン、シクロヘキサンイソプロピルベンゼン
及び同様のもの、４〜10個の炭素原子を有する脂環式又
は芳香族アルデヒド及びケトン、たとえばシクロヘキサ
ノン、アセトアミド、N,N−ジ−低級アルキルアセトア
ミド、たとえばN,N−ジメチルアセトアミド又はN,N−ジ
エチルアセトアミド、Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀−アルカノイルアミ
ド、たとえばN,N−ジメチルラウロイルアミド、１−ｎ
−Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀−アルキルアゾ−シクロヘプタン−２−オ
ネ、たとえば１−ｎ−ドデシルアゾ−シクロヘプタン−
２−オネ(Azone，Nelson)、又はＮ−２−ヒドロキシ
エチルアセトアミド、及び既知のビークル及び／又は浸
透エンハンサー、たとえば脂肪族、脂環式及び芳香族エ
ステル、N,N−ジ−低級アルキルスルホキシド、不飽和
油、ハロゲン化された又はニトロ化された脂肪族又は脂
環式炭化水素、サリチレート、ポリアルキレングリコー
ルシリケート及びそれらの混合物である。

Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケノール、たとえばイソプロパノール又
はイソブタノール及び特に、エタノールが、浸透エンハ
ンサーとして特に好ましい。

治療効果を達成するために必要とされる治療システム中
に存在する活性成分の量は、多くの因子、すなわち、そ
の中でも、最少必須投与量、膜材料（流れを決定する）
及び接着層の透過性、及び膏薬が皮膚又は粘膜に固定さ
れるであろう期間に依存する。活性成分は、１日以上の
期間にわたって開放されるので、事実、膏薬中に存在す
る活性成分の最大量に対する上限は存在しない。活性成
分の最少量は、活性成分の十分な量が一定の期間にわた
って所望の開放速度を維持するために膏薬中に存在すべ
きである必要条件により決定される。

本発明の治療システムは、エストロゲン及び合成ゲスタ
ーゲンの活性成分の組合せを含む。

用語“エストロゲン”とは、天然の17β−エストラジオ
ール及び半合成エストロゲン誘導体、たとえば天然のエ
ストロゲンのエステル、たとえばエストラジオール−17
−エナンテート、エストラジオール−17−バレレート、
エストラジオール−３−ベンゾエート、エストラジオー
ル−17−ウンデセノエート、エストラジオール−16,17
−ジヘミスクシネート又はエトラジオール−17−シピオ
ネート、17−アルキル化エストロゲン、たとえばエチニ
ルエストラジオール、エチニルエストラジオール−３−
イソプロピルスルホネート、キネストロール、メストラ
ノール又はメチルエストラジオール、及びエストロゲン
活性を有する非ステロイド化合物、たとえばジエチルス
チルベストロール、ジエンストロール、クロミフェン、
クロロトリアニセン又はシクロフェニルを含んで成る。

用語“合成ゲスターゲン”とは、天然のプロケステロ
ン、ジドロプロゲステロン又はメドロゲステロンの誘導
体、たとえば17α−ヒドロキシプロゲステロン誘導体、
たとえば酢酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキ
シプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマ
ジノン、ジヒドロキシプロゲステロン−16,17−アセト
フェノニド又は酢酸シプロテロン、17α−ヒドロキシ−
19−プロゲステロン誘導体、たとえばゲストノロンカプ
ロエート、及び特に19−ノルテストステロン誘導体、た
とえばノルエチステロン、ノルエチステロン−17−エナ
ンタート、ノルエチステロン−17−アセテート、ノルエ
チノドレル、エチノジオール−3,17−ジアセテート、リ
ネストレノール、キンゲスタノ−17−アセテート、ノル
ゲストリエノン、ノルゲストレル、レボノルゲステレ
ル、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、アリルエ
ストレノール又はメチルエストレノロンを含んで成る。

エストロゲン及び合成ゲスターゲンの活性成分の組合せ
は、エストロゲン成分として、好ましくは17β−エスト
ラジオール又はエストロゲン接合体、たとえば17β−エ
ストラジオール及びエストラジオール−17−バレレー
ト、及び合成ゲスターゲン成分として、好ましくはノル
テストステロン誘導体、たとえばノルゲストレール又は
ノルエチステロン−17−アセテートを含む。

その活性成分の組合せは、特に17β−エストラジオール
及びノルエチステロン−17−アセテートから成る。

本発明の治療システム中に存在する活性成分の組合せ
は、それがエストロゲン及びゲスターゲンの皮膚投与を
可能にする利点を有する。この投与形は、特に経皮的及
び経口投与の組合せと比較して投与の態様のその単純さ
のおかげで、及び肝臓の“第一の通過”効果とその回避
のおかげで好都合であり、その結果、これまで習慣上存
在する経口投与の場合よりも低い投与量が使用され得
る。

本発明の治療システムは、たとえばおよそ0.２〜20mgの
17β−エストラジオール及びおよそ0.５〜60mgのノルエ
チステロン−17−アセテートを含む。好ましい投与量形
は、およそ2.０〜5.０mgの17β−エストラジオール及び
およそ5.０〜30mgのノルエチステロン−17−アセテート
を含む。これらの量は、膏薬が数日間、経過される場合
でさえ、およそ0.２mgのノルエチステロン−17−アセテ
ート及びおよそ0.05mgの17β−エストラジオールの毎日
の最少治療量の開放及び吸収を確かにするために十分で
ある。

アジュバントは活性成分の組合せに添加され得る。適切
なアジュバントは、水、等張塩化ナトリウム水溶液、水
又は塩化ナトリウム溶液中、デキストロース、低分子量
の脂肪酸との液体グリセリルトリエステル、低級アルカ
ノール、天然油、たとえばトウモロコシ油、ナンキンマ
メ油、ゴマ油、ヒマシ油又は酸化エチレン及び同様のも
のとのその縮合生成物、炭化水素、たとえば医薬品目の
鉱物油、シリコーン、乳化剤、たとえば脂肪酸のモノグ
リセリド又はジグリセリド、リン脂質酸誘導体、たとえ
ばレシチン又はセファリン、ポリアルキレングリコー
ル、たとえばポリエチレングリコール、膨潤剤、たとえ
ばナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸
ナトリウム、ポリビニルポリピロリドン、等が添加さ
れ、そしてさらに分散剤又は乳化剤、たとえばレシチン
が添加され得る水性相、ポリオキシエチレン及び同様の
ものである。さらにアジュバントは、添加剤、たとえば
保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等を含む。

Ｃ₂〜Ｃ₄−アルカノール、たとえばエタノールが浸透エ
ンハンサーとして使用されるなら、ゲル化剤、たとえば
ゼラチン又は膨潤剤、たとえばセルロースエーテル、た
とえばヒドロキシプロピルセルロースが、好ましくは活
性成分配合物にアジュバントとして添加される。

本発明は、好ましくは： (1)活性成分配合物の構成成分に対して不浸透性である
密閉外層、 (2)活性成分配合物の必須構成成分を含むレザバー、及
び場合によっては膜、 (3)接着層及び (4)前記接着層上の剥離保護層から成る、エストロゲン及びゲスターゲンの経皮的投与のための多
層化された治療システムに関し、前記活性成分配合物が
エストロゲン誘導体及び合成ゲスターゲン誘導体並びに
経皮の吸収性を高める物質としてエタノールを含むこと
を特徴とする。

本発明は、特に： (1)活性成分配合物の構成成分に対して不浸透性である
密閉外層、 (2)活性成分配合物の必須構成成分を含むレザバー、及
び場合によっては膜、 (3)接着層及び (4)前記接着層上の剥離保護層から成る、エストロゲン及びゲスターゲンの経皮的投与のために膏
薬の形での多層化された治療システムに関し、前記活性
成分配合物が17β−エストラジオール及びノルエチステ
ロン−17−アセテート並びに経皮の吸収性を高める物質
としてエタノールを含むことを特徴とする。

本発明の経皮的治療システムは、次のようにしてそれ自
体既知の方法で調製される：接着層（３）が、基層（剥
離保護層（４））、たとえば箔又はフィルムに適用され
る。活性成分レザバーの構成成分、たとえば膜層及び活
性成分配合物がまた、その基層に適用され得、そして不
浸透性外層が上部に配置され得る。次に、膏薬が、原型
から打抜かれる。レザバーは、場合によっては、追加の
接着剤により外層に結合される。レザバーはまた、膜層
又は接着層に熱溶接され得る。液体充填システムにおい
て、膜層は接着層（３）に適用され、そして活性成分配
合物はその膜層上に配置される。

調製方法は、アメリカ特許第3,797,494号明細書、好ま
しくはDE−Ａ−2604718及びDE−Ａ−3205258及びアメリ
カ特許第4,031,894号及び第4,262,003号明細書又はH.As
che,Schweiz,Rundschau Med.(Praxis)74，第11号、257
〜260(1985)による出版物に記載されているが、しかし
本発明のこれらの方法の使用は、これらの出版物に記載
の経皮的治療システムに限定されない。DE−Ａ−320525
8に記載の好ましい経皮的治療システムは、0.３〜15μ
ｇ／時の量で副作用を回避しながら経皮的に活性成分の
組合せを開放し、そして血漿中の活性成分含有量がおよ
そ一定になるように、皮膚を通してその活性成分を供給
する膏薬のようなパッチの形での治療システムである。

本発明の経皮的治療システムは、エストラジオール欠乏
症、たとえばオステオポローシス、頭痛、吐気、うつ
病、顔面潮紅、等、特に集合的に“更年期症候群”とし
て関係する症状によって引き起こされるすべての状態の
治療におけるエストロゲン及び合成ゲスターゲンの活性
成分の組合せの投与のために適切である。

本発明の経皮的治療システムは、さらに、更年期症候群
の臨床的な間欠性治療のために適切であり、ここでたと
えば活性成分として17β−エストラジオールを含む経皮
的治療システム、たとえばEstraderm−TTSシステム(C
iba-Geigy)が２週間、好ましくは３週間適用され、そし
て、次に、17β−エストラジオール及びノルエチステロ
ン−17−アセテートの活性成分の組合せを含む本発明の
経皮的治療システムが２週間又は好ましくは１週間使用
される。次にこの治療は周期的にくり返えされる。

次の例は本発明を例示するものであって、請求の範囲を
限定するものではない。

例1: 17β−エストラジオール及び酢酸ノルエチステロンの組
合された投与のための膏薬の形での経皮的治療システム
を次のようにして調製する：エストラジオール及び酢酸ノルエチステロンの95％エタ
ノール溶液を95％エタノール1.000重量部中、ノルエチ
ステロン−17−アセテート0.0430重量部及びエストラジ
オール0.0134重量部を混合することによって調製する。
その溶液を、攪拌しながらヒドロキシプロピルセルロー
ス（分子量1,000,000、Klucel）0.0188重量部の添加
によりゲル化する。

次に、接触性接着剤を、ポリイソブチレン（分子量1,20
0,200）、ポリイソブチレン（分子量35,000）及び経質
鉱物油を1.0：1.27：2.218の重量比で混合することによ
って調製する。この混合物を、経質ガソリン中に溶解
し、35％溶液を得、そしてこの接触性接着剤溶液のおよ
そ50μｍの厚さの層を、シリコーン処理されたポリエチ
レンテレフタレートの75μｍの厚さの箔（開放ライナ
ー）上に注ぎ、そして室温で乾燥せしめる。エチレンビ
ニルアセテートコポリマー（EVA,9％酢酸ビニル）の50
μｍの厚さのフィルムの形での調節膜を、前記の得られ
た二層ベースの接触性接着剤層に積層する。三層から成
るその得られたラミネートを15×11cm³の断片に切断す
る。ゲル化されたエストラジオール／ノルエチステロン
アセテート／エタノールの混合物の４部分（それぞれ40
0mg）を、規則的な間隔でそれぞれの断片のEVAコポリマ
ー側に適用し、そして裏打ちのためには、アルミニウム
被覆され得る、ポリエチレンテレフタレートの63.5μｍ
の厚さのフィルム及びEVAにヒートシールされ得る被覆
を、前記ゲル上に配置する。裏打ち箔を、27kg下で130
℃でそれぞれの断片の外側の縁でEVAコポリマーに密封
する。完成された膏薬を、４cmの直径のパンチを用いて
ラミネートから打抜く。

例2: ａ）インビトロ試験が、前記膏薬からエストラジオー
ル及びノルエチステロンアセテートの開放を測定するた
めに行なわれる。このためには、Chandrasekaran、な
ど．、Am.Inst.Chem.Eng.J.,22,828(1976)の基本方法を
使用する。受容体液体中におけるノルエチステロンアセ
テート及びエストラジオールの濃度を、クロマトグラフ
ィー(HPLC)により測定する。

ｂ）結果：例3: プロゲステロン及び合成プロゲステロン誘導体の流れ
を、次のようにしてインビトロで測定する： T.J.Franz,J.Invest.Dermatol.64,190〜195(1975)の拡
散細胞の供与体区画において、例１の適切なゲスターゲ
ン又は経皮的な治療システムの飽和エタノール溶液を、
供与体区画と受容体区画との間に広がる豚の皮膚（約２
cm²）に直接接触させる。24時間後、受容体区画からの
受容体水溶液のアリコートを、適切なプロゲステロン誘
導体の含有量について試験し、そしてこれから、μｇ／
cm²・時での流れを計算する。

フロントページの続き (56)参考文献特開昭60−169419（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−246122（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−154122（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−36219（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−100520（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−204715（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（１）活性成分配合物の構成成分に対して
不浸透性である密閉外層、（２）活性成分配合物の必須構成成分を含むレザバー、
及び場合によっては調節膜、（３）接着層及び（４）前記接着層上の剥離保護層から成る、エストロゲン及びゲスターゲンの組合された経皮的投与
のための治療システムであって、 17β−エストラジオール及びノルエチステロン−17−ア
セテート、並びに経皮の吸収性を高める物質としてＣ₂
−Ｃ₄アルカノールを含むことを特徴とする治療システ
ム。
【請求項２】前記治療システムが経皮の吸収性を高める
物質としてエタノールを含むことを特徴とする請求項１
記載の治療システム。
【請求項３】エストロゲン及びゲスターゲンの組合され
た経皮的投与のための請求項１記載の治療システムの調
製方法であって、前記治療システムの構成成分が剥離保
護層（４）に連続して適用され、そして場合によっては
お互いに接着されていることを特徴とする方法。