CZ306398A3

CZ306398A3 - Transdermální terapeutický systém s malou tloušťkou a vysokou flexibilitou a způsob jeho výroby

Info

Publication number: CZ306398A3
Application number: CZ983063A
Authority: CZ
Inventors: Kleinsorgen Reingard Von; Kleinsorgen Britta Von
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh
Priority date: 1996-03-25
Filing date: 1997-03-12
Publication date: 1999-01-13
Also published as: EP0889723B1; HUP9902673A2; US6165499A; IL126251A0; AU2155597A; NO984458D0; CN1219126A; NO984458L; ES2177962T3; EP0889723A1; IL126251A; DK0889723T3; NZ332033A; JP2002504084A; HUP9902673A3; SK130298A3; ATE218328T1; JP4086317B2; WO1997035564A1; PT889723E

Description

Transdermální terapeutický systém s malou aplikační tlouštkou a vysokou ohebností a způsob jeho výroby

Oblast techniky

Vynález se týká transdermálního terapeutického systému ke kontrolovanému předávání účinných látek na lidskou nebo zvířecí pokožku, který vyniká malou aplikační tlouštkou a vysokou ohebností a také jeho způsobu výroby.

Dosavadní stav techniky

Systémy pro kontrolované předávání účinných látek na lidskou nebo zvířecí pokožku jsou mimo jiné.-známy jako tak zvané transdermální terapeutické systémy (Transdermale Therapeutische Systéme, TTS) nebo transdermální předávací systémy (Transdermale Delivery Systems, TDS). Mezi těmito systémy se rozlišuje podle konstrukce a způsobu uvolňování účinné látky a dělí se na tak zvané systémy s vakem či reservoárem a na systémy s matricí. V prvním případě se takové systémy skládají z účinnou látku obsahujícího, plochého vaku, jehož jedna strana je pro účinnou látku a pro pomocné látky nepropustná, a jehož protilehlá strana je vytvořena ze semipermeabilní řídící membrány a opatřena lepidlem, aby na kůži držel. Výroba systému je vzhledem ke komplikované konstrukci velmi nákladná, protože se jednotlivé komponenty musí zhotovovat odděleně a potom spojit k vytvoření systému.

Vlastnosti systému jsou dále pak z hlediska nošení nepříznivě ovlivňovány vzhledem k jeho tlouštce. Mimo to u systémů s vakem hrozí nebezpečí tak zvaného Drug Dumping tj. náhlého uvolnění účinné látky na kůži v širokém rozsahu, např. v důsledku fysikálního narušení membrány resp. vaku. EP ♦ »*

O 285 563 popisuje např. takový transdermální terapeutický systém pro kombinavanou aplikaci estrogenů a gestagenů.

Z US-PS 4 624 665 jsou známy systémy, které obsahují v reservoáru účinnou látku ve formě mikrokapslí. Reservoár je uložen mezi rubovou vrstvou a membránou. Okraj systému je opatřen přilnavým lepidlem. Konstrukce a zhotovení tohoto systému je velice komplikované, protože účinná látka musí být mikrokapsulována a homogenně rozdělena a potom uložena mezi rubovou vrstvu a membránu. Vedle toho je třeba systém opatřit lepivým okrajem a překrýt ochrannou vrstvou.

Systémy s matricí jsou obvykle tvořeny od pokožky odvrácenou rubovou vrstvou, nepropustnou pro účinnou látku a látky pomocné a lepivou vrstvou, ve které je rozptýlena účinná látka. Kvůli ochraně je lepivá vrstva opatřena abhesivně upravenou ochrannou folií, kterou je třeba před aplikací odstranit. Takový systém je popsán v DE-OS 20 06 969 a v něm jsou do lepidlové komponenty nebo filmu lepidla zapracovány látky zabraňující příjem. Z tohoto spisu lze odvodit, že lepivým filmem může být akrylát. Systémy s matricí mají obecně tu nevýhodu, že se, podobně jako etikety ze samolepících laminátů, razí na abhesivně upravené ochranné vrstvě. Na ochranné vrstvě vysekávané produkty se potom oddělují, aby se získal hotový TTS. Částem mezi jednotlivými vyseknutými produkty, obsahujícími účinnou látku a rubovou vrstvu, se musí věnovat péče jako odpadu obahujícímu účinnou látku. Řešení k zabránění tohoto odpadu jsou známa například z DE 39 39 376 a z EP 0 400 078 Bl.

U známých systémů s matricí je nevýhodná tlouštka systému podmíněná způsobem výroby a způsobem aplikace, které nežádoucím způsobem ovlivňují ohebnost systému a tím i jeho vlastnosti při nošení, naproti tomu, že ubývající tlouštka přináší při nošení větší komfort.

Známé systémy s matricí dále pak vykazují natolik technická omezení tím, že se u nich nedaří současně nebo postupně poskytovat alternativní dávkování, koncentrace účinné látky anebo chemická složení systému, která se od sebe lisí účinnou látkou nebo speciální kombinací účinných látek a umožňují rozdílnou časovou nebo místní aplikaci více účinných látek.

Podstata vynálezu

Úkolem předkládaného vynálezu je poskytnout transdermální terapeutický matricový systém, který shora uvedené nevýhody a těžkosti odstraňuje a na základě zmenšené tlouštky vykazuje velmi dobrou ohebnost, tím tedy i zlepšené vlastnosti při nošení a při tom umožňuje zhotovení tak zvaných Multi-Dose (vícedávkových) jednotek, které jsou tvořeny z více oddělitelných Single-Dose (jednodávkových) systémů. Ty je možno rozlišovat z hlediska parametrů druh účinné látky / koncentrace účinné látky / plocha systému / tlouštka systému / chemické složení systému a tak jsou ve stavu nabízet prostřednictvím Multi-Dóse jednotky alternativní současné nebo postupné dávkování.

Řešení úkolu se s vynálezem dosahuje zařízením pro předávání účinné látky na substrát úpravou odpovídající význakovým rysům podle patentového nároku 1.

Takto vyhovuje předložený vynález nárokům daným vytýčeným úkolem .tím, že poskytuje systém, který na základě své malé tlouštky vykazuje v důsledku dobré ohebnosti zlepšené vlastnosti při nošení. Výrobní technologie systému podle předkládaného vynálezu dovoluje mimo to zhotovování tak zvaných Multi-Dose jednotek, které sestávají z oddělitelných Single-Dose systémů. Tyto Single-Dose systémy v Multi-Dose jednotce mohou být stejné nebo rozdílné a parametry způsobujícími rozdíly mohou být

	• ··· « · ♦ * • * *	• · * v · · • · ·	« ··· · · • * *
4	• · · ·	·· · ··	• · ··
- druh účinné látky, - koncentrace účinné látky na - plocha systému, - tlouštka systému, - chemické složení systému.	systém,
Prostřednictvím Multi-Dose	předávací	jednotky se tak
umožňuje nabídnout alternativní	současné	nebo	postupné

dávkování. Jako Multi-Dose jednotky podle předkládaného vynálezu mohou být pokládány i Single-Dose systémy, které se od sebe odlišují účinnou látkou samotnou nebo kombinací účinných látek, čímž se umožní určitá žádaná, časově se lišící aplikace více účinných látek.

Systém podle vynálezu tak nabízí nákladově výhodnější alternativu k dosavadním systémům.

Překvapujícím způsobem se ukázalo, že jako nosiče účinné látky resp. jako aplikační systémy pro transdermální terapii se zvlášť dobře hodí princip pořizování obtisků (tzv. Decalomanias = Decals) respektive tetováže (Tattoos). Pojem tetováže, používaný dříve ve spojení s uměleckou pigmentací kůže, se prosadil v literatuře také pro pořizování obtisků k dekoračním účelům.

Decals jsou např. z keramického průmyslu známé stahovací nebo stírací obrázky pro dekorační účely. Jsou naneseny na lakové vrstvě a tvořeny papírovým nosičem opatřeným v rozpouštědle rozpustnou dělící vrstvou. Před nebo během styku lakové vrstvy s kameninou se papír navlhčuje rozpouštědlem, přičemž dělící vrstva přechází do roztoku. Laková vrstva může být nyní stažena z papírového nosiče, aby mohla zaujmout svoje místo na zdobeném předmětu. Spojení může být upevněno vypálením.

Decal k transdermální aplikací účinných látek má výhodně následující konstrukci:

Na nosné vrstvě, kterou tvoří buď papír, tkanina, rouno,

nebo polymerní vrstva propustná pro rozpouštědlo, např. polymerní membrána, je nanesena rozpustná oddělovací vrstva. Diferenciace tohoto laminátu na dvě jednotlivé vrstvy může být zdůrazněna přehradovou vrstvou, která zabraňuje, aby se při nanášení oddělovací vrstvy nedostaly součásti do nosné vrstvy. Podstatná je kapilárně aktivní, nerozpustná nosná vrstva opatřená rozpustnou oddělovací vrstvou. Tlouštka nosné vrstvy leží v rozsahu 20 - 200 gm, výhodněji 50 - 120 μιη a nejvíce se preferuje 60 - 90 μπι. Oddělovací vrstva vykazuje tlouštku 5 - 50 μπι, výhodně pak 20 - 40 μη. Na oddělovací vrstvu spojenou s nosnou vrstvou je ve formě filmu nanesena vrstva, která obsahuje účinnou látku. Ta může být laminátem, jehož jednotlivé vrstvy se mohou lišit. Tak např. vrstva přilehlá k oddělovací vrstvě laminátu může být bez účinné látky. Aby se docílil lepší kontakt s pokožkou může být oddělovací vrstvě odlehlá vrstva laminátu vybavená lepivě. Jednotlivé vrstvy laminátu mohou být z hlediska svého polymerního podkladu být stejné nebo rozdílné. U Multi-Dose jednotky je oddělovací vrstvou opatřená nosná vrstva potištěna větším množstvím plochých ostrůvkovitých oblastí filmové vrstvy obsahujících účinnou látku. Jako druh tisku se hodí všechny odborníkovi známé způsoby tisku, např. nastříkávání nebo tryskové nanášení, které dovolují nanášet s požadovanou stálou hmotností filmovou vrstvu obsahující Filmová vrstva s účinnou látkou může být při po jednom nebo více jednotlivých potiscích, přičemž podobně jako při vícebarevném tisku, mohou být účinnou látku, tom nanášena potištěná. Ve způsobu výhodné ukázalo nanášet možné nanést na jednom potiskována zčásti i místa již provedení podle vynálezu se jako filmovou vrstvu sítotiskem. Tím je úseku nosiče více, ve velikosti se lišících, účinnou látku obsahujících, ostrůvkovitých oblastí filmové vrstvy, které se podobně jako při vícebarevném tisku liší ve svém složení,

φφφ φ φ φ síle vrstvy a účinné látce (rozdílný pigment).

Na základě velice, malé tloustky a optimální ohebnosti se na rozdíl od dosavadních systémů, systém podle vynálezu hodí k tomu, aby byl dlouhodobě aplikován i na obtížných místech těla, např. v oblasti ucha, v oblasti genitálii anebo na nehtech prstů nohou či rukou. Možnosti dekoru dovolují také nošení na těch místech na těle, která nejsou kryta oděvem.

Při zvláštním způsobu provedení, při kterém filmová vrstva nenese žádnou dodatečnou vrstvu přilnavého lepidla, vykazuje povrch filmové vrstvy na straně protilehlé oddělovací vrstvě, v době aplikování samolepivost. Dosahuje sě toho tím, že se během rozpouštění dělící vrstvy společně, navlhčí filmová vrstva á nabobtnalé plochy polymerní filmové vrstvy získají lepící vlastnosti umožňující spojení s pokožkou, avšak ty se na straně filnové vrstvy odvrácemé od kůže po odpaření rozpouštědla ztratí. Tloustka filmové vrstvy leží v rozsahu 5 - 50 gm, výhodněji 5 - 30 gm a při zvláštním způsobu provedení 10 - 25 gm. Nahoře uvedená filmová vrstva resp. jednotlivé oblasti filmové vrstvy, nebo plochu pokrývající ostrůvky filmové vrstvy se pokrývají ochrannou vrstvou, která může být abhesivně upravena. Při provedení filmové vrstvy s ostrůvky na společné nosné vrstvě u Multi-Dose systému může být ochranná i nosná vrstva v úsecích mezi ostrůvky perforována, aby se části plochy daly odtržením z celého systému odebrat jako Single dose. Tloustka ochranné vrstvy leží v rozsahu 50 - 100 gm.

Za účelem aplikace se ochranná vrstva systému odstraňuje a filmová vrstva s nosnou vrstvou se na místo aplikace přiloží takovým způsobem , aby byla nosná vrstva odvrácena od místa aplikace, načež následuje navlhčení rozpouštědlem. Při preferovaném způsobu provedení se jako rozpouštědlo používá voda. Na základě kapilárních vlastností nosiče dospěje voda k

Ί oddělovací, pro tento případ ve vodě rozpustné dělící vrstvě, která ve svém navlhčeném respektive rozpuštěném stavu ztrácí spojení s filmovou vrstvou, takže nosná vrstva může být stažená z filmové vrstvy a filmová vrstva na aplikačním místě setrvává.

V případě, že je oddělovací vrstva ve vodorozpustném provedení, představuje ji chemicky např. sacharid, polysacharid, polyhydroxyalkohol, polyvinylpyrrolidon nebo jiný ve vodě rozpustný polymer jako polyethylenglykol nebo želatina. V případě, že je oddělovací vrstva rozpustná v tucích, představuje ji chemicky triglycerid nebo vosk. Ve speciálním případě může být oddělovací vrstva provedena tak, že působením tepla zkapalní a tak ztratí spojení s filmovou vrstvou.

Filmovou vrstvu mohou tvořit filmótvorné polymery. V úvahu přicházejí: hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon, kopolymer vinylpyrrolidon-vinylacetát 60:40, ethylcelulosa, kopolymery esterů akrylové nebo methakrylové kyseliny s trimethylamonium metharylátem, kopolymery kyseliny dimethylamínomethakrylové s neutrálními estery kyseliny methakrylové, šelak, acetát-ftalát celulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, polymery methakrylové kyseliny a esterů methakrylové kyseliny, kopolymer ethylesteru akrylové kyseliny a methylesteru akrylové kyseliny 70:30, kopolymer kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny akrylové 50:50, želatina, polyvinylacetát, methakrylát, akrylátové disperse, blokové kopolymery polyether-polyamid, blokový kopolymer polyethylen-methyl methakrylát, polyurethany, blokové kopolymery polyesterů, kopolymery polyišobutylen-styren-styrén, kopolymery styren-butadien-styren-isopren, koplymery ethylen-vinylacetát, polyamid, nitrocelulosa, právě tak jako další, odborníkovi známé látky tvořící laky a filmy. Přídavek zmčkčovadel k těmto filmotvorným látkám vyplyne přirozeně podle požadavků na nutnou ohebnost filmu.

Tato filmová vrstva může být provedena ve formě laminátu s níže uvedenýni součástmi tak, aby na místo aplikace přiléhající vrstvou lepivě přilnula. Jako součásti se v tomto smyslu hodí všechna odborníkovi známá, v obchodní síti běžná lepidla, která se používají i při ošetřování ran ve formě obvazů a náplastí, jako např. lepidla na basi akrylátů, polyisobutylen, polyurethany, silikony atd. Ochranná vrstva sestávající z papíru potaženého silikonem nebo polymeru je v odborné veřejnosti známá v různých formách provedení a v příslušném obchodě je k odebrání jako ochranná lepivá vrstva nebo Release-Liner se silikonováním přizpůsobeném lepidlu.

Do systému vyražená perforace představuje vybranou variantu systému, která dovoluje získat jednotku s více stejným nebo různým dávkováním a dobami působení. To je smysluplné zejména tehdy, když se má jedno nebo více léčiv anebo kombinace podávat po určitou dobu o určité síle dávky. Nosná vrstva může být tak prostřednictvím sítotisku potištěna ve formě od sebe oddálených oblastí stejným nebo rozdílným léčivem anebo kombinací léčiv. Je to žádoucí např. při cyklické hormonální kůře s estradiolem nebo gestageny.

Pod označením účinné látky v souvislosti s předkládaným vynálezem se rozumí chemické elementy, organické a anorganické sloučeniny, ze kterých se podle druhu přípravku mohou uvolňovat součásti a vyvolat tak požadovaný efekt. Mezi obory aplikace přípravku podle vynálezu má zvláště význam využití v humánní medicíně a veterinářství á také použití u rostlin.

Uvolňované účinné látky slouží především k dermálnímu ošetření lokálních kožních onemocnění, k intra- a transdermálnímu ošetřování onemocnění, k ošetřování ran nebo ··· · 4 • · ·* ·· aplikovatelné antirheumatika, k péči o pokožku v kosmetických přípravcích. Ve speciálním provedení slouží filmová vrstva jako nosič snadno těkavých účinných látek, které jsou uvolňovány ven tj. ve směru pokožce odvrácené strany. Zde jsou rovněž zahrnuty vonné látky jako oleje parfémů, které mají charakter účinné látky v nej širším smyslu (olfaktorické látky).

K dermálnímu ošetřování lokálních kožních onemocnění se používají lokální anestetika, lokální antibiotika, antiseptika, antimykotika, antihistaminika a léčiva utišující dráždivě svědání, keratolytika a leptavá léčiva, virostatika, prostředky proti skabies, steroidy, právě tak jako různé substance pro ošetřování akné, psoriasy, světelných dermatos nebo prekanceros. K látkám, které jsou intrademálně např. steroidní i nesteroidní anestetika, prokrvení podporující látky nebo vasoprotektory a vasokonstriktory pro ošetřování cévních onemocnění stejně jako účinné látky, které ovlivňují pochody v podkožní tukové tkáni. K transdermálně aplikovatelným účinným látkám patří např. analgetika, antiarytmika, narkotika a jejich antagonisté, neuroleptika, hormony resp. hormonální náhražky, antidepresiva, hypnotika, psychostimulantia, blokátory ganglií, sympatomimetika, beta-sympatolytika, antisympatotonika, antiasthmatika, antiemetika, omezovače chuti, diuretika nebo látky pro redukci hmotnosti atd. Tím, že je systém podle vynálezu podmiňován slabou tlouštkou vrstvy, jsou mezi účinnými látkami preferovány ty, které mají svůj účinek i při velmi nízkých koncentracích. Příkladem pro tyto preferované účinné látky jsou steroidy jako estradiol, estriol, progesteron, norethisteron, norethindron, levonorgestrel a jejich deriváty stejně jako ethindioldiacetát, norgestamat, gestaden, desogestrel, demegestron, promegestron, patři lokání trankvilizéry, antiparkinsonika, alfa-sympatolytika, • t · ··«· • * · »· terfenadin piroxikam;

testosteron, hydrokortison a jeho deriváty; nitrosloučeniny jako amylnitrát, nitroglycerin, isosorbid dinitrát; aminosloučeniny jako nikotin, chlorfeniramin, a triprolidin; oxikamové deriváty jako mukopolysacharidasy jako thiomukasa; opiáty jako buprenorfin, morfin, fentanyl a jejich soli, deriváty nebo analogy, naloxon, kodein, dihydroergotamin, deriváty kyseliny lysergové, pizotilin, salbutamol, terbutalin; prostaglandiny ze serie PGA, PGB, PGE a PGF, např. misoprostol a enprosil, omoeprazol, imipramin; benzamidy jako metoclopramin a skopolamin; peptidy a růstové faktory jako EGF, TGF, PDGF atd.; sómatostatin; clonidin; dihydropyridiny jako nifedipin, nitrendipin, verapamil, diltiazem, efedrin, propanolol, metoprolol, spironolakton; thiazidy jako hydrochlorthiazid a flunarizin.

Pro ošetřování ran se aplikují účinné látky zastavující krev a rány čistící látky jako jsou příkladně enzymy, antiseptika, desinficencia a antibiotika, bolest tišící prostředky a účinné látky, které působí anesteticky stejně jako hojení rány podporující účinné látky pro povzbuzení granulace, pro indukci tvorby cév nebo pro podboru epithelisace.

V preferovaném provedení pro transdermální použití filmová vrstva obsahuje steroidní hormon, nejlépe estradiol samotný nebo v kombinaci s jinými léčivy, které se trandermálně aplikuj í při náhradě hormonů po menopauze anebo při ošetřování osteoporosy.

Z jiné strany může být přípravek nasazován pro předávání estradiolu také k ošetřování ran u chronických boláků, například u ulcera cruris.

U jedné z dalších oblíbených forem přípravku podle vynálezu obsahuje filmová vrstva rostlinné přípravky jako například extrakty nebo tinktury. Ty mohou být používány k ··· *· *

»·· • · ·· ♦ ·♦· · ι • Β 4 Β« ·Β pro ošetřování onemocnění extrakty z koňských kaštanů ošetřování lokálních kožních onemocnění, jako například extrakt z dubové kůry, extrakt z vlašských ořechů, tinktura z květů arniky, extrakt z kůry vilínu, jitrocelový extrakt, maceškový extrakt, thymiánový nebo šalvějový extrakt, k ošetřování poškozené nebo poraněné kůže například tinktura z třezalky, tinktura z třapatky (=rudbekije), extrakt z heřmánkových květů nebo tinktura z květů měsíčků, stejně jako pro péči o namáhanou nebo poškozenou kůži jako je například extrakt z listů břízy, kopřivový extrakt, extrakt z podbělu, kostivalová tinktura, přesličkový extrakt nebo extrakt Aloe vera. Rostlinné přípravky mohou být také z filmové vrstvy předávány intradermálné, jako například a z listnatce při bolestech žil, nebo extrakty a tinktury z arniky, měsíčků a papriky při zánětech, vyvrknutích a krevních výronech. Rostlinné přípravky v systému podle vynálezu mohou být ale také nasazovány v transdermální terapii, tak například extrakt z Panax ginseng pro potíže při stárnutí, baldriánová tinktura, extrakt z chmele a extrakt z meduňky pro uklidnění při předráždění, poruchách spánku a stresů, extrakty z koly a čaje pro povzbuzující účinek, nebo extrakt z hlohu pro stabilisaci krevního oběhu.

Ve zvláštních případech, při nichž účinná látka resp. extrakt účinné látky mají samy filmotvorné vlastnosti, je filmová vrstva sama tvořena účinnou látkou respektive odpovídajícím extraktem. U jedné z oblíbených forem provedení je filmová vrstva systému podle vynálezu tvořena extraktem tabákového prachu. Takováto zařízení mohou používat kuřáci jako alternativu k tabáku, cigaretám a podobnému kuřivu. Tento systém je také vhodný pro aplikaci filmotvorných rostlinných a živočišných extraktů, jejichž počet zde nelze vypočítávat vyčerpávajícím způsobem.

Další zvláštní způsob provedení se týká nasazení systému • φφ· • φ I • Φ» φφ podle vynálezu jako nosiče narkotik, psychofarraak spolu s prostředky k ošetřování Alzheimerovy choroby a senilní demence. Tato vysoce účinná léčiva vyžadují systém, který se osvědčuje vlastnostmi při nošení po více dní a bezodpadovou výrobou. Tyto požadavky splňuje sífotisk účinnou látku obsahující filmové vrstvy a také flexibilita i tlouštka vrstvy systému.

Podle vynálezu se jednotlivé segmenty filmové vrstvy označují pomocí sítotisku ve formě barev, písmen, číslic, data, kódů, piktogramů apod. Vedle toho je podle okolností možné zabarvovat filmovou vrstvu rozpustnými barvivý, respektive pigmenty. Existuje také možnost zcela transparentního systému.

Přehled obrázků na výkresech

Jednotlivosti, typické znaky a výhody vynálezu jsou dále blíže objasněny pomocí výkresů.

Obrázek	1:	Multi-Doše jednotka se třemi systémy v řezu.	Single-Dose
Obrázek	2:	Výrobní zařízení schematicky.
Obrázek	3:	Transdermální systém podle vynálezu	v řezu.
Obrázek	4:	J iný transdermální, kombinovaný systém rovněž řezu.
Na obrázku	1 značí: 1 nosnou vrstvu,

lb přehradovou vrstvu, oddělovací vrstvu, filmovou vrstvu, ·♦·

3a lepivou vrstvu,

4a abhesivní vrstvu, ochrannou vrstvu, perforaci.

Na obrázku 2 znáči: 1 nosnou vrstvu, oddělovací vrstvu, nelepivou, substrátu odvrácenou vrstvu laminátu filmové vrstvy,

3a účinnou látku obsahující vrstvu laminátu filmové vrstvy,

3b lepivou vrstvu laminátu filmové vrstvy ochrannou vrstvu.

Na filmovou vrstvu (3) zhotovenou tiskem se při (a) sifotiskem (b) nanese na nosnou vrstvu (1) filmová vrstva (3a) a při (c) usuší. Při (d) probíhá rovněž sifotiskem nanášení filmové vrstvy (3b), při čemž se tato v (e) usuší. U (f) se přikašíruje ochranná vrstva (4). U (g) dochází k přiřezání na hotový systém.

Na obrázku 3 značí:

Na obrázku 4 značí:

nosnou vrstvu, oddělovací vrstvu,

3a lepivou vrstvu bez účinné látky,

3b filmovou vrstvu bez účinné látky, filmovou vrstvu s účinnou látkou, ochrannou vrstvu

3a+3b+3 = laminát filmových vrstev.

nosnou vrstvu, oddělovací vrstvu,

3c obrazné znázornění,

3d filmovou vrstvu s účinnou látkou 1,

3e filmovou vrstvu s účinnou látkou 2, ochrannou vrstvu

3c+3d+3e = laminát filmových vrstev.

fl »

Příklad provedení vylálezu

Zhotovení systému podle vynálezu lze uskutečnit jak se následovně popisuje:

150 g papíru (100-200 g/m ), vyrobeného z vlákniny prosté síranu hlinitého, který jako plnivo obsahuje vedle škrobu kaolin, se na povrchu natře klihem a usuší. Natírání se provede takovým způsobem, že se pokryjí jenom póry vnější vrstvy papíru. Na takto upravený nosný papír se pomocí ocelové stěrky nebo rastrovacího válce nanese roztok polyvinylalkoholu a potom vysuší. Takto získaný papír s dělící vrstvou (polyvinylalkohol) ,·· který je pro další použití v rolích, slouží jako nosná vrstva pro následující potisk, který se provádí sítotiskem. Podle designu systému se vyžadují mnohé rozdílné stupně tisku a tiskové šablony. Příklad uvedený na obrázku 2 nemá však omezující charakter. Pomocí sítotisku se na nosnou vrstvu nejprve vytiskne na trhu běžnou barvou název systému. Na to následuje potištění první, účinnou látku obsahující filmové vrstvy, která po aplikaci leží z vnějšku. V příkladě, který je zde uváděn, se jedná o potiskování polyakrylátovou dispersí bez účinné látky (polyakrylátová disperse 30 procent Ph. Eu.), s 10 % acetyltriisobutyl citrátu, která po vysušení vytváří film o tlouštce 5 gm. Šablona sítotiskového nanášení je dimensována tak, aby tímto potiskováním byl plošně definován nakonec platný systém. Jako další následuje potisk účinnou látku obsahující vrstvou, kterým se provede přímé plošné pokrytí polyakrylátové vrstvy. V následujícím jsou uvedeny příklady složení této směsi pro tisk v hmotnostních podílech:

···

V

4·· • · * 4 44

I 4 4 4*4 · 4 • · · 4 · • 4 44 4«

estriol	4
N ,N-diethyl-m-toluamid	4
aceton	50
Eudragit E 30 D	40
Plástoid E 35	10
Buprenorfin	10
isopropyl lanolát	10
Plástoid E 35	65
estradiol	4
polyakrylátová disperse
30 procent (Ph.Eu.)	100
triethyl citrát	4
propylenglykol	4
aceton	10
polyvinylpyrrolidon	4
leéithin	1
ethanol	20

V příkladě c) je dodatečně natištěna 5 μιη vrstva Plastoidu E 35. (Plástoid a Eudragit jsou obchodní označení fy Rhóm GmbH).

Po potištění se poslední vrstva opatří ochrannou vrstvou.

Je samozřejmé, že provozně technicky a pro docílení flexibilních systémů s tenkými vrstvami, zvlášť užitečný způsob tiskové techniky pro výrobu zejména ostře ohraničených vrstev s účinnou látkou není omezen na transdermální terapeutické systémy, které vycházejí z nosné vrstvy a jsou vyráběny s přehradovou vrstvou, která se při aplikaci

1· «

• ·· ·««

I « · · »»

I · I ··· t ·

I « · t · »· ·· »· rozpouští resp. zkapalňuje, takže se nosná vrstva může odstranit.

Je naopak možné, získat plošné systémy pro předávání účinných látek pokožkou jednou nebo více tiskařskými technikami. První potisk může plošně vymezit velikost TTS; alternativně může ale také plošně vymezit velikost systému některý z následujících potisků. Potisk vymezující velikost systému může být částečně nebo v plném plošném rozsahu proveden na abhesivně upraveném nosiči. Účelně se alespoň rubová vrstva hotového TTS a/nebo samolepící matricová vrstva, která přichází do styku s pokožkou opatří tiskařkým mediem, které nakonec může vykazovat jednu nebo více účinných látek. Rubová vrstva TTS, která je vytvořena jako vrstva, k potištění může sloužit jako nosič informací k tisku označení nebo známek a/nebo může být potištěna barevně. Rubová vrstva TTS vytvářená jako vrstva s tiskem může být opatřena podpůrnou folií, jejíž abhesivita je menší než abhesivita potištěného nosiče. To znamená, že vynález zahrnuje systémy pro kontrolované předávání účinných látek na lidskou nebo zvířecí pokožku na základě systémů, které jsou výhradně založeny na jednom nebo více tiskových postupů. Překvapivě se ukázalo, že se např. postup potiskování T-triček obrázky nebo písmeny obzvláště pro dosažení dostatečně flexibilní tloustky vrstvy, hodí také ke zhotovování transdermálních terapeutických systémů (TTS), když se potiskování neprovádí na tkaninu nebo rouno, nýbrž na abhesivně upravený substrát. Na zhotovování kompletních TTS jsou také tranformovatelné tiskové postupy, které se používají ke zhotovování stíracích písmen jako je např. Letraset .

Tlouštka substrátu, podobně jako u nosné vrstvy opatřené přehradovou vrstvou, leží v rozsahu 20-200 gm, lépe 50-120 gm a při zvlášť preferovaném způsobu 60-90 gm a je abhesivně upravena pomocí silikonisované vrstvy. Aby se docílilo lepší • φ spojení s pokožkou, může být substrátu přilehlá vrstva tiskového media upravena lepivě. Filmová vrstva může být nanášena v jednom nebo více jednotlivých potiscích, při čemž podobně jako při vícebarevném tisku mohou být částečně potiskovány i oblasti před tím potištěné. Jako tiskové postupy se opět hodí všechny odborníkovi známé způsoby tisku, které dovolují nanášet účinnou látku obsahující filmovou vrstvu jednotně s požadovanou konstantní hmotnosti. Jednotlivé vrstvy jednotlivých natiskovaných filmových, vrstev mohou být z hlediska jejich polymerního základu stejné nebo rozdílné. Jako výhodné se ukázalo nanášet filmovou vrstvu sítotiskem. Tímto způsobem je možné získat na jednom substrátu více, co do velikosti rozdílných, ostrůvkovitých oblastí filmové vrstvy s obsahem účinné látky, které se podobně jako při vícebarevném tisku liší ve svém složení, v tlouštce vrstvy a v účinné látce (rozdílný pigment). Tlouštka filmové vrstvy leží v rozsahu 5-50 μιη, lépe pak 5-30 μπι a při zvláštní formě provedení 10-25 μπι a je gumovité konsistence.

Za účelem aplikace se substrát systému odstraní a zbylý systém se nanese na místo aplikace.

Jako tisková media přicházejí v úvahu dále shora jmenované filmotvorné polymery a hmoty.

Tato filmová vrstva může být ve formě laminátu pomocí níže uvedených složek ve vrstvě přilehlé k místu aplikace provedena lepivě. Jako složky se v tomto smyslu hodí všechna odborníkovi známá, na trhu jsoucí lepidla, která lze nasazovat při ošetřování ran ve formě obvazů a náplastí, jako např. lepidla na basi akrylátů, polyisobutylenu, silikonů atd.

Označení účinné látky má opět stejný význam jak je dále shora uvedeno. Všechny vyjmenované účinné látky a aplikační zvláštnosti platí opět ve stejné míře jako pro

• · • to to · ·* · v* systém tvořený nosnou a dělící vrstvou.

Zhotovení systému se děje analogicky následovně:

Jako substrát pro tiskový postup, který má být proveden sítotiskovým způsobem, slouží 150 g silikonisovaného papíru o

(100-200 g/m ). Podle designu systému se vyžaduje rozdílný počet tiskových postupů a tiskových šablon. Nejdříve nasazené tiskové medium zpravidla zadržuje účinnou látku, při čemž toto tiskové medium je provedeno jako samolepivé. Tiskové medium nasazené potom konečně vytváří velikost systému. Vytváří například gumovitý film. Celkový potisk nanesený na substrát může být pokryt abhesivně upravenou polypropylenovou folií, která později slouží jako podpůrná folie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vrstevnatý systém pro aplikaci účinnou látku obsahující vrstvy o malé tlouštce na substrát, obzvláště na kůži, vyznačený tím, že má nosnou vrstvu (1) opatřenou oddělovací vrstvou (
2), na oddělovací vrstvu (2) navazující filmovou vrstvu (
3) obsahující účinnou látku a abhesivně upravenou ochrannou vrstvu (
4) pokrývající filmovou vrstvu (3), při čemž dělící vrstva (2) je tvořena materiálem, jehož spojení s filmovou vrstvou (3) při aplikaci

může ! být změnou konsistence zrušeno. 2. Vrstevnatý systém podle nároku 1 v y z n a č e n ý t í m, ž e oddělovací vrstva (2) obsahuj e ve vodě rozpustnou, filmotvornou substanci. 3. Vrstevnatý systém podle nároku 1 v y z n a č e n ý t í m, ž e oddělovací vrstva (2) obsahuj e v tuku rozpustnou, filmotvornou substanci. 4. Vrstevnatý systém podle nároku 1 v y z n a č e n ý

tím, že oddělovací vrstva (2) obsahuje jak ve vodě tak také v tuku rozpustnou, filmotvornou substanci.
5. Vrstevnatý systém podle nároku 1 vyznačený tím, že oddělovací vrstva (2) je substancí, která při zvýšení teploty nad 40 'C je zkapalnitelná.
6. Vrstevnatý systém podle nároku 2-5 vyznačený tím, že oddělovací vrstva (2) vykazuje tlouštku vrstvy 1-50 pm a zejména pak 5-20 gm.
7. Vrstevnatý systém podle nároku 1 vyznačený ··· · ί

tím, že nosná vrstva (1) je tvořena poresním materiálem, nejlépe papírem.
8. Vrstevnatý systém podle nároku 1 nebo 7 vyznačený tím, že nosná vrstva (1) vykazuje tlouštku vrstvy 20-200 gm a zejména pak 100-150 gm.
9. Vrstevnatý systém podle nároku 1 vyznačený t í m, že je filmová vrstva (3) vytvořena jedním nebo několika potisky na nosnou vrstvu (1) opatřenou oddělovací vrstvou (2).
10. Vrstevnatý systém podle nároku 1 vyznačený tím, že filmová vrstva (3) obsahující účinnou látku představuj e laminát.
11. Vrstevnatý systém podle nároku 10 vyznačený tím, že jednotlivé vrstvy jsou rozdílné nejméně v jednom z parametrů, plochy, tloustky vrstvy a složení a alespoň jedna z vrstev obsahuje nejméně jednu účinnou látku.
12. Vrstevnatý systém podle nároku 11 vyznačený tím, že účinné látky ve filmové vrstvě (3) jsou naneseny v navzájem od sebe oddělených úsecích.
13. Vrstevnatý systém podle nároku 1 vyznačený tím, že filmová vrstva (3) obsahující účinnou látku je ze strany ochranné vrstvy provedena jako samolepící.
14. Vrstevnatý systém podle nároku 1 vyznačený tím, že filmová vrstva (3) obsahuje jeden nebo více filmotvorných polymerů.
15. Vrstevnatý systém podle nároku 1 vyznačený tím, že filmová vrstva (3) má tlouštku vrstvy 5-50 μπι, nejlépe pak 5-20 μπι.
16. Vrstevnatý systém podle nároku 1 vyznačený tím, že filmová vrstva (3) je na nosné vrstvě (1) rozdělena na úseky, které jsou od sebe navzájem odděleny.
17. Způsob výroby vrstevnatého systému podle některého z nároků 1 až 16 vyznačený tím, že získání účinnou látku obsahující filmové vrstvy mezi nosičem opatřeným oddělovací vrstvou a pokrývající ochrannou vrstvou se uskuteční pomocí jednoho nebo několika potiskovacích postupů.
18. Způsob výroby podle nároku 17 vyznačený tím, že první potiskovací postup plošně vymezí velikost TTS.
19. Způsob výroby podle nároku 17 vyznačený tím, že některý z následujících potiskovacích postupů vymezí velikost systému.
20. Způsob výroby podle nároku 17 vyznačený tím, že potiskovací postup určující velikost systému se částečně nebo zcela provede na nosiči, který je opatřen rozpustnou nebo zkapalnitelnou oddělovací vrstvou.
21. Způsob výroby podle nároku tím, že tiskařské medium je aplikačního povrchu filmové vrstvy.

17 vyznačený vhodné pro vytvoření
22.

Způsob výroby podle nároku 17 vyznačený tím, že tiskařské medium je samolepivé matricové vrstvy, která pokožkou.

vhodné pro vytvoření přichází do styku s
23. Způsob výroby podle nároku 17 tím, že tiskařské medium obsahuje účinných látek.

vyznačený jednu nebo více
24.

tím, že aplikačního zabarvení.

Způsob výroby podle nároku 17 vyznačený se tisková vrstva, která slouží k vytvoření povrchu, potiskuje za účelem označení a/nebo