JPH08502279A - 化学的に塩基性の揮発性医療用活性物質の経皮的投与のためのプラスタ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は以下記載の多要素システムを有する化学的に塩基性の揮発性生理的活性を有する薬剤の経皮的投与のためのプラスタに関し、これは下記のものを有する、（ａ）薬剤として揮発性活性物質または生理学的に受入れ可能なその塩類を中に分配したマトリックス、このマトリックスは感圧接着剤を有する、（ｂ） （ａ）が塩を含有するときには、この塩から遊離塩基を遊離する塩基を有する感圧接着組成物の要素と、（ｃ） （ａ）と（ｂ）の拡散性薬剤に不透過性のバッキング層と、更に、（ｄ） （ａ）と（ｂ）の拡散性薬剤に不透過性の放出ライナー、マトリックス（ａ）または少なくとも（ｂ）の一部はいずれも放出ライナー（ｄ）と常に接触状態にあるが、これはプラスタを皮膚に被着するに足りる粘着性を有し、マトリックス（ａ）と放出ライナー（ｄ）とは活性物質好ましくはデプレニル、またはその塩またはこの両者に対して透過性である。本発明はまたこの種のプラスタの製造法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 化学的に塩基性の揮発性医療用活性物質の経皮的投与のためのプラスタ ［技術分野］ 本発明は化学的に塩基性で、揮発性医療用物質の経皮的投与のための新規なプ ラスタおよびその製造法に関する。 ［背景技術］ 非常に効果のある医療用活性剤の多数は化学的に塩基性である。これらの化合 物のうち相当数が通常状態で揮発性で、例えばデプレニル、トルブテロール、プ ロパノロール、ブプロパノル、アレコリン、ベラパミル、メタンフェタミン、お よびアンフェタミニル、特にデプレニル（セレジリン）がそれで、これはパーキ ンソンおよびアルツハイマー病の処置に著名な化合物である。 デプレニルまたはその塩を経口的に投与することは周知であるが、これらを経 皮的に投与することも提案されている（例えば、米国特許４、８６１、８００お よび４、８６８、２１８およびそれらの対応欧州特許ＥＰ−０４０６４８８およ び国際出願ＷＯ−８９／０９０５１）。更に、米国特許４、８１２、４８１（欧 州特許明細書０２４１８０９）から、セレジリンをアマンタジンと共に投与する ことは周知で、この組み合わせは、経口的、非経口的、直腸経由または腟経由投 与または皮膚および粘膜に対する医薬として協力作用があるものと言われている （例えば溶液、ローション、エマルジョン、軟膏（塗布剤）、膏薬、等）。 文献ＵＳ−Ａ−３，７９７，４９４は経皮的に投与される医薬的に活性の物質 を開示している。前記物質は非揮発性の活性物質でその放出は長期に亘る投与期 間に亘って制御手段によって調節される。前記物質はマイクロポーラスな物質で あって、その放出は制御手段によって長期に亘る投与時間に亘って制御される。 前記物質はマイクロポーラスな物質で、例えば制御メンブレンまたは活性物質含 有マイクロカプセルである。マイクロポーラスな物質のタイプは活性物質の特殊 な性質に依存し、小孔は１０乃至２、３４オングストローム乃至１００ミクロン の実行孔寸法を有する。 国際出願ＷＯ８９／０９０５１に記載の方法は実際には完全に不満足なもので 欠陥的でもあることが本出願人によって行われた調査によって発見されている。 この出版物の例によれば、この組成物は例えばアセトンまたはエタノールのよう な溶液に添加され、混合されて粘着性の物質にされる。この物質は次にアルミニ ウム化ポリエステルフィルム（厚さ２３ミクロン）の上に通常の装置を使用して 広げられて、濡れ状態で０．２ｍｍの厚さのフィルムを作る。このフィルムは４ 乃至６時間室温で乾燥すると言われている。 本出願人の調査によれば、このようにして作られた製品中では相当量の活性物 質が蒸発の為失われそのため最終的にはこれは最初に使用された活性物質よりも はるかに少ない量しか含有されておらず、製品は繰り返しての使用により相当に 変化することが発見されている。更に、技術的および商業的見地からしてＷＯ８ ９／０９０５１によるような４乃至６時間の乾燥は完全に不利であることは当業 者には明らかなところである。 この技術の短所を克服しデプレニルの経皮的投与に対して標準化した量のパッ チを提供することが本発明の目的である。 ［発明の開示］ 一般的に言えば、本発明は、好ましくはデプレニルである化学的に塩基性で揮 発性の医療活性物質の経皮的投与のためのプラスタに関し、これは多要素システ ムを有し、以下記載の材料を有する、 （ａ）その中に医薬として前記揮発性活性物質またはその生理学的に受入れ可能 な塩が分布されているマトリックスを有し、また感圧接着剤を有するマトリック スと、 （ｂ）前記塩から遊離塩基を遊離するために塩基性基を有する感圧接着性物質と 、 （ｃ） （ａ）と（ｂ）の拡散性成分に不透過性のバッキング層と、更に、 （ｄ） （ａ）と（ｂ）の拡散性成分の不透過性のはぎ取り可能な保護フィルム とを有し、 マトリックス（ａ）または少なくとも（ｂ）の一部はいずれにせよはぎ取り可 能裏打ち材（ｄ）に接触状態にあり、これはプラスタを皮膚に固定するのに十分 な粘着性を有し、マトリックス（ａ）とはぎ取り裏打ち層（ｄ）との間にあるど の部分もデプレニルまたはその塩またはその両者に対して透過性でマトリックス （ａ）および（ｂ）の一部は相互に積層され、また、−積層のとき−塩度（ａ） のみに含まれ、アミノ基は前記（ｂ）の一部のみを含有されている。 本発明のプラスタの製造工程において、部分（ａ）は部分（ｂ）の製造工程ま では、塩が分解されるおそれなく且つ部分（ａ）とはぎ取り層（ｄ）との間に位 置するどの層（ｂ）も医薬に透過性であるような状態に維持される。 特定な実施例においては本発明はまた請求項１記載のプラスタの製造工程にも 関係しており、これは次の工程を有する。 （１） 揮発性の生理学的に受入れ可能な塩と溶媒または希釈剤を有する感圧 接着材料の液状組成物との混合物を形成し、この混合物から溶媒乃至希釈剤を蒸 発させて層状または粒子状の形状の一様な物質のマトリックスを作り、 （２） 溶媒または希釈剤と塩から遊離塩基の形成に適当する塩基を含有する 前記感圧接着成分とを含む流体状成分を形成し、接着性成分を規定された幾何学 的形状を有する孔を有する少なくとも１層に層状化し、この層から溶媒即ち希釈 剤を蒸発させて層（ｂ）を形成し、 （３） マトリックス（ａ）を層（ｂ）と積層し、 （４） 自由塩基に対して透過性のマトリックス（ａ）または層（ｂ）がはぎ 取り層（ｄ）と直接接触するように前記裏打ち層（ｃ）と前記はぎ取り層（ｄ） を施し、 活性薬剤を有するマトリックス（ａ）、およびパッチを皮膚に固着するのに十 分な粘着性を有する少なくとも１個の層（ｂ）とは、マトリックス（ａ）が成分 （ｂ）で処理されるまで、前記塩が分解されることがないような状態の下に維持 され、製造工程（１）と（２）とは任意所望の順番で行われる。本発明のその他 の目的はパーキンソンまたはアルツハイマー病に悩まされている患者を処置する 方法に関し、これはこの種の患者を上述したようなプラスタで処理することから 成るものである。 本発明のプラスタに作られる適当な薬剤は、例えば、トルブテロール、プロパ ノロール、アレコリン、ベラパミル、メタアンフタミン、アンフタミニル、クレ ンブテロール、ガロパミル、および好ましくはデプレニル、および当業者の周知 のその他の薬剤である。 マトリックス（ａ）は最初または貯蔵後塩の代わりに或いはこれに加えて遊離 塩基を含んでいてもよいが、最初少なくとも若干量の活性物質、好ましくはその 全量、が生理的に受入れ可能な塩、例えばハイドロゲンフマレート、ハイドロゲ ンマロネート、またはハイドロゲンサクシネート、または硫酸塩または燐酸塩、 のような無機酸塩、の形で作られることが好ましいが、特にハロゲン化水素塩、 および更に特殊には塩酸塩または臭酸塩が好ましい。塩を使用する場合、その拡 散能力は従来のソリュービライザー（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ）例えばグリセロ ール、１、２−プロパンジオール、ジエチレングリコールのモノメチルまたはモ ノエチルエーテル、２−オクチルドデカノール、ラウレート、パルミテート、ま たはソルビトールのステアレートまたはオレアート、Ｃ₈／Ｃ₁₀エトキシル化グ リセライド、およびエトキシル化オレイン酸グリセライド、の同時使用によって 改善される。 薬剤はその遊離（塩基）形で要素（ｂ）のみまたはマトリックス（ａ）に加え て含まれてもよい。要素（ｂ）はアミノ−含有重合可能モノマーまたは粘着性ポ リマーと塩基またはその組み合わせの混合物で形成可能である。適当する塩基は 例えばアミノアルコールのような不揮発性塩基、例えばモノ−またはジ−エタノ ールアミン、特に、但し、アミノ−含有ポリマーである。（ｂ）の塩基は最終的 には層（ａ）から遊離塩基を遊離させる役割を有する。 要素（ｂ）は単一または多数層、特に２乃至３層で構成され、その１またはそ れ以上は塩基性である。要素（ｂ）はまたマトリックス（ａ）を取り囲む円形の 形に形成されてもよく、可能なればまた裏打ち層の側部でこれを覆っている。換 言すれば、マトリックス（ａ）は片側を除き要素（ｂ）で全部覆われているが、 残っている側部は要素（ａ）の粘着性によって皮膚に接着するようになっている 。好ましくは、しかし、マトリックス（ａ）は（ｂ）の２層の間に積層されてい る。好ましい実施例によれば、しかし、（ｂ）の１層はマトリックス（ａ）の片 面に あり、他の層（ｂ）はマトリックス（ａ）の他の側上にある。このような場合、 取り外し層（ｄ）に近い層（ｂ）がしばしば取り外し層（ｄ）から離れている層 （ｂ）よりも大きな粘着性を有し低いアミン含有量を有する。 活性要素がデプレニルである場合、これは好ましくはＬ−型である。これは遊 離塩基として計算して通常５乃至７５、好ましくは約１０乃至５０ｍｇ／プラス タを有し、プラスタは１０乃至２５、好ましくは約１２乃至２０cm²の範囲にあ る。その他の活性物質の量はそれらの有効ドーズ量に依存するが、広い範囲で変 動可能で、これは前述したものと同様である。 要素（ｂ）は活性物質の浸透、分布および／または透過を強化する物質を付加 的に含有していてもよい。適当な透過強化剤は溶媒として上述した化合物である が、これに加えてまたその他の通常の強化剤を使用することができ、これは例え ば、式［ＣＨ₃（ＣＨ₂）_mＣＯＯ］_nＲの形のエステルであるか、ここでｍは８か ら１６、好ましくは８から１２の整数、ｎは１または２で好ましくは１であり、 また、Ｒは低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）残基で２以下の水酸基に置換可能のもの、 またはこの種のエステルまたはメチルラウレートとジエチレングリコールモノメ チルまたはモノエチルエーテルの混合物である。好ましいエステルはラウリン酸 の低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₃）エステル、例えばプロピレングリコールモノラウレ ート（ＰＧＭＬ）のようなものである。その他の適当な強化剤はラウリン酸、カ プリン酸、オレイン酸、グリセロールオレアート、高級アルコール、例えばドデ カノール、ウンデカノール、オクタノール、カルボキシル酸のエステルで、ここ でアルコール成分はポリエトキシル化アルコール、ジカルボキシル酸のジエステ ル、例えばジ−ｎ−ブチルアジペート、およびトリグリセライド、特にカプリル ／カプリック酸のメジアムチェーン（ｍｅｄｉｕｍ−ｃｈａｉｎ）トリグリセラ イド、またはココナッツ油、ポリヒドリックアルコール、例えばグリセロールお よび１、２−プロパンジオールでこれらはポリエチレングリコールでエーテル化 されているものである。 要素（ａ）および／または（ｂ）は追加的活性物質、例えばデプレニルを伴う アマンタジン、および／またはその他の物質例えば着色剤、香料、および保存剤 、フィラー、等、を更に含有してもよい。 要素（ａ）と（ｂ）との配列は大きく変化させることができる。好ましい例に おいて要素（ｂ）は裏打ち層（ｃ）と直接接触している。層（ｃ）および／また は引き外し層（ｄ）はアルミナイズしてもよいポリエステルフィルム、または合 成樹脂、例えばポリプロピレン、ナイロン、ポリカプロラクタム、またはシリコ ーンフィルムのアルミナイズしたフィルムで構成し得る。 全体のプラスタは重量が約０．０５乃至１０、好ましくは約０．１乃至５グラ ムの範囲にあり、その厚さが約０．１乃至１０、好ましくは約０．５乃至５ｍｍ を有する。 ［実施例］ 本発明は以下更に添付図面を参照して詳説するが、図において、 図１は本発明によるプラスタの１実施例の断面図であり、 図２は本発明によるプラスタの別の実施例の断面図であり、 図３は、要素（ｂ）が裏打ち層に隣接して位置し、マトリックス（ａ）が要素 （ｂ）と引き外し層の間に位置する本発明のプラスタの別の実施例の断面であり 、 図４は要素（ｂ）とマトリックス（ａ）とが図３に比較して反対になっている 本発明プラスタの別の実施例の断面であり、 図５は要素（ｂ）がマトリックス（ａ）を取り囲み、裏打ち層の側を覆ってい る本発明のプラスタの別の実施例の断面であり、 図６は図５のＸとＹの間の線に沿ったプラスタの別の実施例の断面であり、 図７と図８とは図５と図６の実施例に類似してはいるが、マトリックス（ａ） と要素（ｂ）とが反対になっている実施例を示し、 図９はＸとＹの間の線に沿った図５のマトリックス部分の、および図７の要素 （ｂ）部分の各種平面図を夫々示し、 図１０は図１に示すような熟成済みプラスタの周知の回転シリンダー法による 試験管内での放出結果のグラフを示し、 図１１は図１に示すような熟成済みプラスタの試験管内マウス皮膚浸透結果の グラフを示す。 図１０と１１のグラフは共に３実験の結果の平均を示す。 ここで更に特に図面を参照すると、図１において、本発明によるプラスタを示 すが、これは取り外し自在引き離しライナー４０を有するが、これに要素（ｂ） の層４１が接着されているが、これは最初活性物質は存在しないものである。層 ４１にはマトリックス（ａ）の層４２が接着されているが、これには一方で塩の 形の活性物質が含まれている。これは一方要素（ｂ）の接着層４３を有するが、 これは非透過性バッキング層（ｃ）に接着されている。 図２の変形例では、マトリックス（ａ）の層４２と要素（ｂ）の４３は切り替 わってはいるが４２が裏打ち層４４にその固有の接着性で或いは添加された接着 剤（図示せず）によって接着されていることが必要である。 図５乃至９の変形例においては、要素（ｂ）がマトリックス（ａ）を裏打ち層 の側で覆っているがマトリックス（ａ）は同様に裏打ち層に直接に接触も可能で ある。皮膚に十分に接着するのに十分な要素（ｂ）の一部がマトリックス（ａ） を取り囲んでいることがこの実施例の固有の特徴である。マトリックス（ａ）は 図６にまたは図９Ｂ−Ｊのいずれかの形に成し得る（図９Ａの形は図６のそれと 等しい）。 例．１ １．１ 酢酸エチル（商標ＤＵＲＯ−ＴＡＫ２８０−２２８７の名称で販売） 溶媒を基にした、クロスリンクしていない、アクリルを基礎とする固形物含有量 ５０−５２％で２５℃における粘度１０、０００−２４、０００ｍＰａ・ｓの感 圧接着剤が酢酸エチル中に濃度５０％で溶解される。この溶液の８００グラムを ２０００グラムのデプレニル塩酸（ｄｅｐｒｅｎｙｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉ ｄｅ）と３７００グラムの酢酸エチルと組み合わせて分散液を形成する。約７２ ００グラムの追加アクリル酸ポリマー溶液がこの分散液に攪拌、加熱の下で添加 され、約１４００グラムの酢酸エチルが次に蒸発される。 １．２ 別に３２００グラムのジメチルアミノエチルメタクリレートと中性メ タクリル酸エステル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅの名称で販売）、例えばメチル、エ チル、およびイソプロピル、各種ブチル（ｎ−、ｓｅｃ−、ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ −）およびヘキシルのような１乃至４炭素原子のアルキルアルコールのエステル 、がメチルエチルケトンの３２００グラムに溶解される。 次に、６４％酢酸エチルと２５％エタノールと９％のヘプタンと、２％のメタ ノールを有し２５℃で３０００乃至７０００ｍＰａの粘度を有する自己クロスリ ンクアクリル基感圧接着剤（商標ＤＵＲＯ−ＴＡＫ２８０−２５１６の下で市販 ）の２２、８００グラムを添加する。 １．３ （１．２）の溶液は最初に除去可能なフィルムの上に塗布され、溶媒 は蒸発されて６４グラム／ｍ²の固形物を残す。最初のフィルムの塗布面は１５ μ厚さのポリエステル裏打ち層（ｃ）の上に置かれる。 １．４ 別に、１．１の分散液が第２除去可能フィルム上に非揮発性物質が６ ２グラム／ｍ²含まれる量塗布されて層を形成する。溶媒は揮発させる。第２フ ィルムの塗布は（１．３）の製品から第１フォイルの除去後ポリエステル裏打ち 層の塗布表面上に重ねる。この段階の中間層はポリエステル裏打ち層、デプレニ ル無しの基礎ポリマー層、デプレニル含有ポリマー層および一時的第２フォイル である。 １．５ （１．２）の溶液は取り外し自在ズライナー（２００ミクロン厚ポリ エステル）上に塗布して非揮発物６４グラム／ｍ²を残す。揮発物が蒸発後、残 留物質上には第３除去可能フィルムを置く。 １．６ （１．４）の一時的第２フォイルと（１．５）の第３フォイルを除去 して積層残留物質を残す。出来た製品は図１に示す通りである。 製品は４１×４１ｍｍの個々のプラスタに切断されて放送される。プラスタは 数週間の貯蔵の後医療用に適するが、この貯蔵期間は加える貯蔵温度によって変 化する。この種の製品は非常に一様で最初に加えた活性物質の全てを事実上含ん でいる。 ほぼ類似した要領によって図．２、３、および４の製品が得られる。 図３と４に示すような製品は、以下のようにして製造可能である。 ２層４２と４３とは図１と２のそれと類似の方法で製造され、このシステムは 次に図１に関して説明したように更に処理される。 図５と７に示す製品は図３と４に関して説明したのと類似の要領で製造される 。しかし、この２層は、図５の実施例においては薬物含有マトリックスが、また 図７の実施例においては感圧接着要素（ｂ）が図９Ａ−Ｊの幾何学的形状のどれ か にパンチされ、出来た製品を図５の場合感圧接着要素（ｂ）に積層され、図７の 場合マトリックス（ａ）に積層される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジモン，ギュンター ドイツ連邦共和国、デー54576 ヒルレス ハイム、トゥルペンヴェッグ １ (72)発明者 ナルバッハ，シュリスタ ドイツ連邦共和国、デー56599 ロイテス ドルフ、レッツガッセ 22 (72)発明者 ホッフマン，ライナー ドイツ連邦共和国、デー56566 ノイヴィ ート、ブルグホフシュトラーセ 113

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）活性物質として前記活性物質の生理的受入れ可能の塩をその中に有す るマトリックスであって、このマトリックスが感圧接着剤を有するマトリックス と、 （ｂ）塩から遊離塩基を遊離する為のアミノ基を含む感圧接着組成物と、 （ｃ） （ａ）と（ｂ）との拡散性組成物に不透過性のバッキング層と、更に、 （ｄ） （ａ）と（ｂ）との拡散性組成物に不透過性の放出ライナーと、を有し 、 マトリックス（ａ）または少なくとも（ｂ）の一部は、これらは常に放出ライ ナー（ｄ）を有し、これがプラスタを皮膚に固着するのに十分な粘着性を有し、 マトリックス（ａ）と放出ライナー（ｄ）の間に位置する（ｂ）の任意部分は揮 発性医薬品またはその塩の一方、または両者に透過性で、マトリックス（ａ）と （ｂ）の一部は相互に積層され、また、−積層のときには−、塩は（ａ）のみに 含まれ、アミノ基は前記部分（ｂ）にのみに含まれる、 多要素システムの形の化学的に塩基性の揮発性医療用活性物質の経皮的投与の ためのプラスタ。 ２．（ａ）または（ｂ）または両者は更に遊離塩基の形の活性物質を含有する請 求項１に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性物質の経皮的投与のためのプ ラスタ。 ３．塩は塩酸または臭酸またはこの両者を含む請求項１または２に記載の化学的 に塩基性の揮発性医療用活性物質の経皮的投与のためのプラスタ。 ４．マトリックス（ａ）は生理的に受入れ可能の塩に対する溶解促進剤、または 浸透強化剤またはこの両者を含む請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化学的 に塩基性の揮発性医療用活性物質の経皮的投与のためのプラスタ。 ５．活性物質はデプレニルで、これは好ましくはＬ−形で、デプレニル物質は好 ましくはデプレニルベースで計算して約５から約７５ｍｇの量で存在する、請求 項１乃至４のいずれか１項に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性物質の経 皮的投与のためのプラスタ。 ６．要素（ｂ）は複数個の層を有し好ましくは２乃至３層から成り、そのうちの 少なくとも１層は塩基性基を含有し、マトリックス（ａ）は好ましくは要素（ｂ ） の２層の間に積層され、その内好ましくは層Ｂ₁は放出ライナー（ｄ）上に位置 し、層Ｂ₂はバッキング層（ｃ）上に位置し、層Ｂ₁は層Ｂ₂に比較して大きな粘 着性を有し、放出ライナー（ｄ）により近い層（ｂ）は好ましくは放出ライナー （ｄ）から遠距離にある層（ｂ）に比較して塩基の含有量が少ない、請求項１乃 至５のいずれか１項に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性物質の経皮的投 与のためのプラスタ。 ７．マトリックス（ａ）は感圧接着剤を有し、また、好ましくは要素（ａ）は要 素（ｂ）によって片側を除いて全て包囲され、残る片側は要素（ａ）の粘着性に よって皮膚に取り付けられるか、マトリックス（ａ）が裏打ち層（ｃ）に直接に 接触しているように要素（ｂ）で囲まれている、請求項１乃至６のいずれか１項 に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性物質の経皮的投与のためのプラスタ 。 ８．要素（ｂ）は塩から遊離塩基を遊離するために塩基を有するアミノ基を含有 する接着性ポリマーを有し、また要素（ｂ）は好ましくは放出ライナー（ｄ）と 直接に接触し、少なくとも一つの裏打ち層（ｃ）と放出ライナー（ｄ）とは好ま しくは合成樹脂のフォイル、特にアルミナイズフォイルを有し、合成樹脂フォイ ルは好ましくはポリエステルである、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化 学的に塩基性の揮発性医療用活性物質の経皮的投与のためのプラスタ。 ９．皮膚に接触されるべきプラスタの寸法は約１０乃至約２５ｃｍ²である、請 求項１乃至８の１項に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性物質の経皮的投 与のためのプラスタ。 １０． （１） 揮発性の生理学的に受入れ可能な塩と溶媒または希釈剤を有す る感圧接着材料の液状組成物との混合物を形成し、この混合物から溶媒乃至希釈 剤を蒸発させて層状または粒子状の形状の一様な物質のマトリックスを作り、 （２） 溶媒または希釈剤と塩から遊離塩基の形成に適当する塩基を含有する 前記感圧接着成分とを含む流体状成分を形成し、接着性成分を規定された幾何学 的形状を有する孔を有する少なくとも１層に層状化し、この層から溶媒即ち希釈 剤を蒸発させて層（ｂ）を形成し、 （３） マトリックス（ａ）を層（ｂ）と積層し、 （４） 遊離塩基に対して透過性のマトリックス（ａ）または層（ｂ）が放出 層（ｄ）と直接接触するように前記裏打ち層（ｃ）と前記放出層（ｄ）を施し、 活性薬剤を有するマトリックス（ａ）、およびプラスタを皮膚に固着するのに 十分な粘着性を有する少なくとも１個の層（ｂ）とは、マトリックス（ａ）は成 分（ｂ）で処理されるまで、前記塩が分解されることがないような状態の下に維 持され、製造工程（１）と（２）とは任意所望の順番で行われる、請求項１乃至 ９のいずれか１項に記載の化学的に塩基性の揮発性医療用活性物質の経皮的投与 のためのプラスタ。