SK51595A3

SK51595A3 - Plaster for the transdermal administration of volatile, pharmaceutically active, chemically alkaline active ingredients, and processs for producing the same

Info

Publication number: SK51595A3
Application number: SK515-95A
Authority: SK
Inventors: Karin Wolter; Walter Mueller; Guenter Simon; Christa Nalbach; Rainer Hoffmann
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1992-10-22
Filing date: 1993-10-20
Publication date: 1997-03-05
Also published as: ES2116572T3; YU48350B; CA2146645C; IL107360A; HRP931308A2; NO951523D0; JPH08502279A; KR950703939A; NZ257829A; CA2146645A1; FI951887A0; DK0665745T3; EP0665745A1; EP0665745B1; WO1994008571A2; WO1994008571A3; NO311404B1; MY109783A; CZ290122B6; HUT71684A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka novej náplasti na transdermálne podávanie prchavých, farmaceutický účinných, chemicky zásaditých účinných látok a spôsobu jej výroby.

Rad veľmi hodnotných farmaceutický účinných látok je chemickej zásaditej povahy. Z týchto látok je značná časť v podmienkach prostredia prchavá, tak napríklad deprenyl, tolbuterol, propanolol, bupranolol, arečolin, verapamil, metamfetamín a amfetanmil a najmä deprenyl (selegilín), látka známa na liečenie Parkinsonovej choroby.

Doterajší stav techniky

Známe je orálne podávanie deprenylu alebo jeho solí, bolo tiež však navrhnuté podávať ich transdermálne (americké patentové spisy číslo 4 861800 a 4 868218 a ich európska ekvivaletná uverejnená prihláška vynálezu číslo EP 0 406488 a medzinárodná uverejnená prihláška vynálezu číslo WO 89/09051). Okrem toho je z amerického patentového spisu číslo 4 812482 (EP O 241809) známe podávanie selegilínu spoločne s amantadinom, čo je kombinácia ktorá má mať synergetický účinok vo forme farmaceutických prostriedkov pre orálne, parenterálne, rektálne alebo vaginálne podávanie alebo podávanie na pokožku a sliznice (napríklad v podobe roztokov, zmesí, emulzií, mastí (Unguenta) a náplastí).

Na základe výskumných prác sa teraz zistilo, že spôsob prípravy, popísaný v uverejnenej medzinárodnej prihláške vynálezu číslo WO 89/09051 je celkom neuspokojúci a dokonca chybný. Podľa príkladu tejto uverejnenej prihlášky vynálezu dávajú sa zložky do rozpúšťadla, ako je napríklad acetón alebo etanol a zmiešajú sa na viskóznu zmes. Táto hmota sa potom za použitia známeho zariadenia nanesie na

- 2 hliníkom potiahnutú po 1 yes terovú fóliu (hrúbky 23 um), takže vznikne fólia o hrúbke (v mokrom stave) 0,2 mm. Fólia sa potom suší 4 až 6 hodín pri teplote miestnosti.

Teraz sa zistilo, že u takto vyrobeného produktu sa podstatná časť účinnej látky stráca odparením, takže nakoniec obsahuje menej účinnnej látky ako na začiatku, okrem toho sa v opakovaných skúškach výrobky podstatne navzájom líšia. Okrem toho je pracovníkom v odbore zrejmé, že z technického a obchodného bladiska je sušenie 4 až 6 hodín podlá WO 89/09051 úplne nevhodné.

Cielom vynálezu je prekonať nedostatky stavu techniky a poskytnúť náplasť štandardizovanej akosti pre transdermálne podávanie deprenylu.

Podstata vynálezu

Náplasť na transdermálne podávanie prchavej, farmaceutický účinnej, chemicky zásaditej látky, prednostne deprenylu, podlá vynálezu spočíva v tom, že zahŕňa : a/ matricu, v ktorej je prchavá účinná látka alebo jej fyziologicky vhodná sol rozdelená, pričom matrica obsahuje prilnavé lepidlo, b/ prvok s lepkavým zložením, ktorý, pokial matrica (a) obsahuje sol, obsahuje zásadité skupiny na uvolňovanie volnej zásady zo soli, c/ zadnú vrstvu nepriepustnú pre difundovatelné účinné látky matrice (a) a prvka (b), d/ ochrannú odlučovaciu fóliu, nepriepustnú pre difundovatelné obsahové látky matrice (a) a prvka (b), pričom matrica (a) alebo aspoň prvok (b) podlá toho, či je matrica (a) alebo prvok (b) v styku s odlučovacou fóliou, vykazuje lepkavosť, postačujúcu na upevnenie náplasti na pokožku, pričom každá vrstva prvku (b) medzi matricou (a) a odlučovacou fóliou (d) je priepustná pre účinnú látku, výhodne deprenyl, alebo niektorú jeho sol alebo ako pre účinnú látku, tak pre jej sol.

Vo výrobnom procese podlá vynálezu sa matrica (a) udržiava až do spracovania prvku (b) v takých podmienkach, že sa sol nerozkladá, pričom každá vrstva prvku (b) medzi matricou (a) a odlučovacou fóliou (d) je pre účinnú látku priepustná.

Podlá určitého uskutočnenia vynálezu sa náplasť podlá vynálezu vyrába tak, že :

i/ sa vyrobí zmes z fyziologicky vhodnej soli prchavej, farmaceutický účinnej látky a z tekutého systému, pozostávajúceho z lepkavého materiálu s rozpúšťadlom alebo s riedidlom a odparia sa rozpúšťadlá alebo riedidlá z tejto zmesi, za získania matrice (a), tvorenej homogénnym substrátom vo vrstvennej alebo časticovej forme.

i i/ vyrobí sa tekutý systém, obsahujúci rozpúšťadlo alebo riedidlo a lepkavý systém, ktorý môže obsahovať zásadité skupiny, ktoré sú schopné vytvárať volné zásady zo svojich solí, lepkavý systém sa nanesie najmenej do jednej vrstvy, ktorá môže mať dierkovanú oblasť definovaného geometrického tvaru a rozpúšťadlo alebo riedilo sa z tejto vrstvy odparí , za získania jednej vrstvy prvku (b), iii/laminuje sa matrica (a) s vrstvou prvku (b), iv/ zadná vrstva (c) a oddelovacia fólia (d) sa nanesie na matricu (a) a vrstvu prvku (b) tak, že alebo matrica (a) alebo jedna z vrstiev prvku (b), priepustná pre volnú zásadu je v priamom styku s odlučovacou fóliou (d), pričom matrica (a) napustená účinnou látkou a najmenej jedna vrstva prvku (b) vykazujú lepkavosť, postačujúcu k upevneniu náplasti na pokožku, pričom matrica (a) je až do spracovania so systémom prvku (b) uschovávaná v takých podmienkach, že sa sol nerozloží, pričom výrobná operácia (i) a (ii) sa uskutočňujú v lubovolnom poradí.

Vynález sa tiež týka spôsobu liečenia pacienta trpiaceho Parkinsonovou alebo Alzheimerovou chorobou, ktoré spočíva v ošetrovaní pacienta hore definovanou náplasťou.

Vhodnými účinnými látkami na zapracovanie do náplasti podlá vynálezu sú napríklad tolbuterol, propanolol, arecolín, verapamil, metafetamín, amfetaminil, clenbuterol, galopamil a predovšetkým deprenyl a iné pracovníkom v odbore známe látky.

Matrica (a) môže na začiatku alebo po uskladnení tiež obsahovať volnú zásadu namiesto soli, je však výhodné, ak je na začiatku aspoň časť účinnej látky, výhodne celé množstvo účinnej látky vo forme fyziologicky vhodnej soli, napríklad hydrogénfumarátu, hydrogénmalonátu alebo hydrogénsukcinátu alebo vo forme soli s minerálnou kyselinou, ako sú sulfát, fosfát, avšak zvlášť halogénovodíkové soli a predovšetkým zvlášť vo forme hydrochloridu alebo hydrobromidu. Ak sa použije sol, môže byť jej schopnosť difúzie zvýšená použitím sprostredkovatela rozpúšťania, ako je napríklad glycerol,

1,2- propandiol, monometyléter alebo monoetyléter dietylénglykolu, 2-oktyIdodekanol, sorbitollaurát, sorbitolpalmitát, sorbitolstearát alebo sorbitololeát, etoxylované glyceridy s 8 až 10 atómami uhlíka a etoxylované oleinglyceridy.

Účinná látka môže byť v prvku (b) obsiahnutá vo svojej volnej forme (vo forme zásady) sama alebo pridaná k matrici (a). Prvok (b) môže byť vytvorený z aminoskupinu obsahujúceho polymérovatelného monoméru alebo zo zmesi prilnavého polyméru a zásady alebo z ich kombinácie. Vhodnou zásadou je neprchavý amín, ako sú napríklad amínoalkoholy, napríklad monoetylamín alebo dietylamín, zvlášť však aminoskupinu obsahujúci polymér. Zásadité skupiny prvku (b) slúžia nakoniec na uvolňovanie volnej zásady z vrstvy (a).

Prvok (b) môže zahŕňať jedinú vrstvu alebo viac vrstiev, zvlášť 2 až 3 vrstvy, z nich jedna alebo viac vrstiev sú zásadité. Prvok (b) môže mať tiež kruhový tvar a môže matricu (a) obklopovať a prekrývať ju tiež prípadne až na stranu zadnej vrstvy. Teda matrica (a) môže byť obkopená zo všetkých strán prvkom (b) okrem jednej strany, pričom táto zostávajúca strana slúži na prilepenie na pokožku lepkavým účinkom matrice (a). Výhodná je však matrica (a) medzi obidvoma vrstvami prvku (b) laminovaná. Vo výhodnom uskutočnení je však jedna vrstva prvku (b) z jednej strany matrice (a) a iná vrstva prvku (b) z druhej strany matrice (a). V tom prípade vykazuje vrstva prvku (b), nachádzajúceho sa bližšie k odlučovacej fólii (d) často väčšiu lepkavosť a menší obsah amínov, ako vrstva prvku (b), ktorý je od odlučovacej fólie (d) dalej vzdialený. Vo výhodnom uskutočnení je prvok (b) v priamom styku s odlučovacou fóliou (d).

Ak je účinnou látkou deprenyl, je výhodný vo forme L. Jeho množstvo v náplasti sa pohybuje približne v 5 až 75, výhodne 10 až 50 mg, počítané ako volná zásada, pričom náplasť má velkosť 10 až 25, výhodne 12 a až 20 cm^. Množstvo ostatných účinných látok závisí na ich účinnej dávke, môže však kolísať vo velkom rozpätí, napríklad ako v hore uvedenom rozsahu.

Prvok (b) môže obsahovať prídavné látky na zlepšenie penetrácie, rozdelenie a/alebo penetráciu účinných látok. Vhodnými z 1epšovateími penetrácie sú látky uvedené hore, ako rozpúšťadlá. Okrem toho môžu byť použité aj iné bežné podporujúce látky, ako sú estery bežného vzorca [CHP-j (CH2)mC00] nR, kde m je celé číslo 8 až 16, výhodne 8 až 12, n je 1 alebo 2, výhodne 1 a R je alkylový zvyšok s jedným až tromi atómami uhlíka, ktorý môže byť substituovaný až dvomi hydroxylovými skupinami alebo zmes takého estera alebo metyllaurátu a dietylénglykolmonometyléteru alebo dietylénglykolmonoetyléteru. Výhodnými estermi sú alkyleste6 ry kyseliny laurovej s jedným až tromi atómami uhlíka v alkylovom podiele, ako propylénglykolmonolaurát (PGML). Inými vhodnými podporujúcimi látkami sú kyselina laurová, kaprinová, olejová, glycerinoleát, vyššie alkoholy ako dodekanol, undekanol, oktanol, estery karboxylových kyselín, v ktorých môže byť alkoholovým podielom polyetoxylovaný alkohol, diester kyselín dikarboxylových, ako di-n-butyladipát a triglyceridy zvlášt triglycerid kapryl/kaprinovej kyseliny so strednou dĺžkou reťazca alebo kokosový olej, niekolkomocné alkoholy, napríklad glycerol a 1,2-propándio1 , ktoré sú eterifikány polyetylénglykoly.

Matrica (a) a/alebo prvok (b) môžu dalej obsahovať prídavné účinné látky, napríklad amantadin spolu s deprenylom a/alebo iné látky, ako napríklad farbivá, ochuťovadlá a konzervačné prostriedky a plnidlá.

Usporiadanie matrice (a) a prvku (b) sa môže meniť. Vo výhodnom tvare má prvok (b) priamy styk so zadnou vrstvou (c). Zadná vrstva (c) a/alebo odlučovacia fólia (d) môžu obsahovať polyesterovú fóliu, ktorá môže byť potiahnutá hliníkom, alebo môžu obsahovať pohliníkovanú fóliu zo syntetickej živice, ako je polypropylén, nylon, polykaprolaktam alebo silokónovú fóliu.

Hmotnosť náplasti ako celku môže byť približne 0,05 až 10 g, výhodne 0,1 až 5 g a hrúbka môže byť 0,1 až 10 mm, výhodne 0,5 až 5 mm.

Vynález bližšie objasňuje popis s nasledovnými obráz-

k am i :
na obr.	1	je	rez
na obr.	2	j e	rez
		zu,
na obr.	3	je	rez
		zu,	kd

obmedzene a matrica (a) sa nachádza medzi prvkom

Ί (b) a odlučovacou fóliou,

na	obr.	4	j e
			zu
			obj
na	obr.	5	j e
			zu
			ju
na	obr.	6	j e
na	obr.
7	a 8		sú

)hlad na náplasť pozdĺž priamky X-Y z obr. 5, íklady uskutočnenia také isté ako na obr. 5 a 6, avšak so zamenenou polohou matrice (a) a prvku (b), na obr. 9 sú rôzne pohlady na časti matrice z obr. 5 pozdĺž priamky medzi X a Y, resp. časti prvku (b), ktoré ukazuje obr. 5, na obr. 10 je znázornená krivka odovzdávania in vitro podľa známeho spôsobu rotačného valca temperovaných náplastí podlá obr. 1, na obr. 11 je znázornená krivka penetrácie temperovanej náplasti podlá obr. 1 do myšacej kože in vitro. Krivky na obr. 10 a 11 predstavujú priemerné výsledky z troch pokusov.

V dalšom texte je o obrázkoch písané podrobnejšie. Na obr. 1 je znázornená náplasť podlá vynálezu, zahrňujúca opakovane uvolnitelnú odlučovaciu fóliu 40, na ktorej tkvie vrstva 41 prvku (b), ktorá je zo začiatku bez účinnej látky. Na vrstvu 41 prilieha vrstva 42 matrice (a), ktorá obsahuje účinnú látku vo forme soli, ktorá nesie lepkavú vrstvu 43 prvku (b), a ktorá je na nepriepustnej zadnej vrstve (c) 44.

Na uskutočnení podľa obr. 2 sú vrstvy 42 matrice (a) a lepkavá vrstva 43 prvku (b) navzájom zamenené, je však potrebné, aby vrstva 42 zostala prilipnutá na zadnej vrstve 44 alebo pôsobením inherentnej lepkavosti alebo pôsobením pridaného (neznázorneného) lepidla.

Pri uskutočnení podľa obr. 5 až 9 prekrýva prvok (b) matricu (a) až k strane zadnej vrstvy, avšak matrica (a) by mohla byť tiež so zadnou vrstvou v priamom styku. Inherentným význakom tohoto uskutočnenia je, že časť prvku (b), ktorá je pre uspokojujúcu adhéziu na pokožke postačujúca, matricu (a) obklopuje. Matrica (a) môže byť vytvarovaná tak, ako je znázornené na obr. 6 alebo môže mať tvar, zodpovedajúci obr. 8B až 9J (tvar podlá obr. 9A je totožný s tvarom na obr. 6).

Nasledujúce príklady vynález bližšie objasňujú, ale ho neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

1.1 V etylacetáte sa v koncentrácii hmotnostne 50 % rozpustí nezosieťované lepidlo na rozpúšťadlovej akrylátovej báze, rozpustné v etylacetáte (obchodný názov DURO-TAK 2802287) a s obsahom pevných látok 50 až 52 % a s viskozitou 10 000 až 24 000 mPa.s pri 25° C. Zmieša sa 800 g tohoto roztoku s 2 000 g deprenylhydrochloridu a 3 700 g etylacetátu a vytvorí sa disperzia. Dodatočne sa za miešania a zahrievania do dispezie pridá 7 200 g akrylátového polymérneho roztoku a potom sa 1 400 g etylacetátu odparí.

1.2 Oddelene sa v 3 200 g metyletylketonu rozpustí 3 200 g kopolyméru z dimetylamínoetylmetakrylátu a neutrálneho esteru kyseliny metakrylovej (obchodný názov Eudragit E), napríklad ester alkoholov s 1 až 4 atómami uhlíka, ako sú metanol, etanol a izopropanol, rôzne butylalkoholy (n^-, sek.^-, izo-, terc.^-) a hexylalkoholy. Potom sa pridá 22 800g samozosieťujúceho lepidla na akrylátovej báze (obchodný názov DURO-TAK 280-2516) s obsahom pevných látok 41 až 43 % v rozpúšťadlovej zmesi 64 % etylacetátu, 25 % etanolu, 9 % heptanu a 2 % metanolu a s viskozitou 3 000 až 7 000 mPa. s pri teplote 25° C.

1.3. Roztokom podľa odstavca 1.2 sa navrství prvá opakovane odlučovacia fólia a rozpúšťadlo sa odparí, až zostane 64 g/m^ pevných látok. Navrstvená strana prvej fólie sa nanesie na zadnú polyesterovú vrstvu (c) o hrúbke 15 um.

1.4. Oddelene sa vo vrstvách nanesie disperzia podľa odstavca 1.1 na druhú opakovateľne odlučovaciu fóliu v množstve 62 g/m^ obsahujúcu neprchavý materiál. Rozpúšťadlo sa odparí. Vrstva druhej fólie sa po odstránení prvej fólie produktu podľa odstavca 1.3 navrství na natretú polyesterovú zadnú stranu (c). Medziprodukt v tejto fáze zahŕňa polyesterovú zadnú vrstvu, bez deprenylu jednoduchú zásaditú polymérovú vrstvu, obsahujúcu deprenyl a dvojdielnu druhú fóliu.

1.5 Roztok podľa odstavca 1.2 sa po vrstvách nanesie na odlučovaciu fóliu (200 mikrometrov hrubú polyesterovú vrstvu)

O a poskytne 64 g/m neprchavého materiálu. Po odparení prchavých látok sa na zostávajúci materiál umiestni tretia opakovane odlučovacia fólia.

1.6 Dočasná druhá fólia podľa odstavca (1.4) a tretia fólia podľa odstavca (1.5) sa odstráni a materiál, ktorý zostane, sa laminuje. Získaný výrobok je znázornený na obr. 1.

Výrobok sa rozreže na jednotlivé náplaste o rozmeroch 41 x 41 mm a sa zabalí. Náplasti sú po niekoľkotýždňovom uložení vhodné na použitie; doba uloženia závisí na použitej teplote skladovania. Také výrobky sú do značnej miery uniformné a obsahujú v podstate pôvodne zavedené množstvo účinnej látky.

Bežným podobným spôsobom je možné vyrobiť výrobky podlá obr. 2, 3, a 4.

Výrobky podlá obr. 3 a 4 je možné vyrobiť takto : vrstva 42 a lepkavá vrstva 43 sa pripraví podobným spôsobom ako vrstvy podlá obr. 1 a 2 a systém sa potom dalej spracováva ako je opísané, v súvislosti s obr. 1.

Výrobky podlá obr. 5 a 7 možno vyrobiť podobne ako je opísané v súvislosti s obr. 3 a 4. Obidve vrstvy sa kominujú tak, že v uskutočnení podlá obr. 7 sa lepkavý prvok (b) vyrazí preštrihovaním v jednom z geometrických tvarov podlá obr. 9A-J. Výsledný produkt sa potom v prípade obr. 5 laminuje s prvkom (b) a v prípade obr. 7 s matricou (a).

Priemyselná využiteľnosť

Náplasť na transdermálne podávanie prchavej, farmaceutický účinnej, chemicky zásaditej látky, ktorá obsahuje viacvrstvový systém a zaručuje dopredu stanovené množstvo prchavej, farmaceutický účinnej látky.

Claims

1. Náplasť na transdermálne podávanie prchavej, farmaceutický účinnej, chemicky zásaditej látky, tvorená niekolkoprvkovým systémom, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje :

a/ matricu, v ktorej je prchavá účinná látka alebo jej fyziologicky vhodná sol rozdelená, pričom matrica obsahuje prilnavé lepidlo, b/ prvok s lepkavým zložením, ktorý, pokial matrica (a) obsahuje sol, obsahuje zásadité skupiny na uvolňovanie volnej zásady zo soli, c/ zadnú vrstvu, nepriepustnú pre difundovateíné účinné látky matrice (a) a prvka (b), d/ ochrannú odlučovaciu fóliu, nepriepustnú pre difundovatelné obsahové látky matrice (a) a prvka (b), pričom matrica (a) alebo aspoň prvok (b) podľa toho, či je matrica (a) alebo prvok (b) v styku s odlučovacou fóliou, vykazuje lepkavosť, postačujúcu na upevnenie náplasti na pokožku, pričom každá vrstva prvka (b) medzi matricou (a) a odlučovacou fóliou (d) je priepustná pre účinnú látku alebo niektorú jej sol alebo ako pre účinnú látku, tak pre jej sol.

2. Náplasť podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že matrica (a) a/alebo prvok (b) obsahujú účinnú látku vo forme volnej zásady.

3. Náplasť podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa t ý m, že sol zahrňuje hydročhlorid a/alebo hydrobromid.

4. Náplasť podlá nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že matrica (a) obsahuje sprostredkovač rozpúšťania pre fyziologicky vhodnú sol alebo látku, zlepšujúcu prenikanie.

5. Náplasť podlá nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že účinná látka deprenyl, je výhodná vo forme L a je obsiahnutá v hmotnostnom množstve 5 až 75 mg, vzhladom na deprenylovú zásadu.

6. Náplasť podlá nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že prvok (b) zahrňuje niekolko vrstiev, výhodne 2 alebo 3 vrstvy, z ktorých aspoň jedna obsahuje zásaditú skupinu, pričom je matrica (a) účelne laminovaná medzi dvomi vrstvami prvku (b), z ktorých výhodne vrstva Bj je usporiadaná na odlučovacej fólii a jedna vrstva B·? na zadnej vrstve (c), pričom vrstva Bj vykazuje väčšiu lepkavosť, ako vrstva B2 a vrstva prvku (b), ktorá je bližšie k odlučovacej fólii (d) vykazuje výhodne menší obsah zásaditých skupín ako vrstva prvku (b), ktorá je od odlučovacej fólie (d) vzdialenejšia.

7. Náplasť podlá nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že matrica (a) obsahuje lepidlo a je výhodne obklopená na všetkých stranách okrem jednej prvkom (b), pričom zostávajúca strana slúži na pripevnenie na pokožku lepkavosťou matrice (a) alebo je obklopená prvkom (b) tak, že matrica (a) je v priamom styku so zadnou vrstvou (c).

8. Náplasť podlá nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že prvok (a) obsahuje lepkavý polymér, obsahujúci aminoskupiny, ktoré predstavujú zásadité skupiny pre uvoľňovanie volnej zásady zo soli, pričom prvok (b) je účelne v priamom styku s odlučovacou fóliou (d), pričom zo zadnej vrstvy (c) a z odlučovacej fólie (d) výhodne aspoň jedna obklopuje fóliu zo syntetickej živice, zvlášť fóliu potiahnutú hliníkom a fólia zo syntetickej živice, je výhodná z polyest eru.

9. Náplasť podlá nárokov 1 až 8, vyznačujúca sa tým, že pokial je určená na styk s pokožkou, má velkosť 10 9 až 25 cm .

10. Spôsob výroby náplasti podlá nárokov 1 až 9, v y z n a čujúci sa tým,že:

(i) sa vyrobí zmes z fyziologicky vhodnej soli prchavej, farmaceutický účinnej látky a z tekutého systému pozostávajúceho z lepkavého materiálu s rozpúšťadlom alebo s riedidlom a rozpúšťadlá alebo riedidlá sa z tejto zmesi odparia za získania matrice (a) tvorenej homogénnym substrátom vo viacvrstvovej alebo časticovej forme, (ii) vyrobí sa tekutý systém, obsahujúci rozpúšťadlo alebo riedidlo a lepkavý systém, ktorý môže obsahovať zásadité skupiny, ktoré sú schopné vytvárať volné zásady zo svojich solí, lepkavý systém sa nanesie do najmenej jednej vrstvy, ktorá môže mať dierkovanú oblasť definovaého geometrického tvaru a rozpúšťadlo alebo riedidlo sa z tejto vrstvy odparí, za získania jednej vrstvy prvku (b), (iii) laminuje sa matrica (a) s vrstvou prvku (b), (iv) na matricu (a) a vrstvu prvku (b) sa nanesie zadná vrstva (c) a odlučovacia fólia (d) tak, že alebo matrica (a) alebo jedna z vrstiev prvku (b), priepustná pre volnú zásadu, je v priamom styku s odlučovacou fóliou (d), pričom matrica (a) napustená účinnou látkou a najmenej jedna vrstva prvku (b) vykazujú lepkavosť, postačujúcu na upevnenie náplasti na pokožku, pričom matrica (a) je až do spracova14 nia so systémom prvku (b) uchovávaná v takých podmienkach, že sa sol nerozloží, pričom výrobná operácia (i) a (ii) sa vykonáva v ľubovoľnom poradí.