SK281406B6 - Plošne stabilizovaný farmaceutický prípravok na použitie na pokožku - Google Patents

Abstract

Transdermálny farmaceutický prípravok obsahujúci účinnú látku s vopred danou veľkosťou prikladacej plochy, pozostávajúci z nelepivej, účinnú látku prepúšťajúcej vonkajšej rubovej vrstvy a k pokožke priľnavej lepivej vrstvy, kde rubová vrstva obsahuje najmenej jednu tretinu z celkového množstva účinnej látky obsiahnutého v prípravku.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického prípravku na prenikanie účinných látok cez pokožku do ľudského tela.

Doterajší stav techniky

Už od stredoveku je známe, že farmaceutický účinné látky prechádzajú ľudskou kožou, a tak prikladaním alebo natieraním zodpovedajúceho prípravku farmaceutický účinných látok na pokožku môžu byť vyvolané liečivé účinky. Tieto účinky nie sú obmedzené iba na kožu a pod ňou ležiace tkanivo, ale v prípade vhodných látok sa môžu rozšíriť do vzdialených orgánov, pretože účinné látky sú po vstrebaní rozvádzané krvným obehom. Na trhu sa napríklad nachádzajú masti a krémy obsahujúce hormóny. Ďalej tiež možno v obchode dostať antireumaticky pôsobiace polotuhé prípravky, ktoré po natretí na kožu vyvolávajú lokálnymi alebo systémovými efektmi terapeutické účinky. Mieru vstrebania pritom neurčuje iba koncentrácia účinnej látky, ale medzi iným tiež ťažko kontrolovateľná veľkosť ošetrovanej kožnej plochy. Tiež hrúbka vrstvy nanášaného prípravku, ktorá spoluurčuje úspech terapie, môže byť používateľom sotva presne nastavená. Preto sú terapeutické prostriedky takých foriem zaťažené netolerovateľnými nedostatkami.

Transdermálne terapeutické systémy (TTS), ktoré medzi iným povedľa koncentrácie účinnej látky presne definujú aj aplikačnú plochu, tento nedostatok nemajú. Doteraz známe TTS majú niekoľko základných spoločných znakov:

1. Na ochranu pred nežiaducim únikom prchavých podielov TTS do okolia, ďalej tiež na ochranu pred nevýhodnými dôsledkami kontaktu s inými plochami a v neposlednom rade na zaručenie mechanickej stability TTS sa používa nepriepustná, nelepivá rubová vrstva.

2. Pretože TTS pri tesnom kontakte majú na koži držať, vybaví sa na kožu priliehajúca vrstva aspoň čiastočne samolepiacim úsekom.

3. Vzhľadom na tieto samolepiace vlastnosti je na skladovanie pred použitím pripojená dehezívne upravená, oddeliteľná ochranná vrstva.

Rubová vrstva je spravidla tvorená vhodnými materiálmi, ako sú plastové fólie, ale do úvahy prichádzajú aj papiere, rúna alebo textílie.

Spomínané TTS môžu aj napriek dosiahnutému pokroku mať niektoré nedostatky. Tak napríklad plošne stabilizujúca, účinnú látku neprepúšťajúcu rubová vrstva môže u pacienta spôsobovať obmedzené pohodlie pri nosení. Tvrdosť použitých fólií môže viesť k nežiaducim plošným obmedzeniam. Pretože pre množstvo farmaceutický účinných látok môže byť plochou ohraničený stupeň transportu cez kožu relatívne malý, ale väčšia systémová plocha je žiaduca, aby aj pre takto účinné látky mohli byť na použitie dostatočne účinné TTS.

Vyskytli sa síce pokusy zlepšiť pohodlie pri nosení tým, že na rubovú vrstvu boli použité elastické materiály (napr. US 5,246,705), obmedzovali sa však vyslovene na materiály, ktoré liečivo neprepúšťali.

Ďalšia nevýhoda TTS zodpovedajúcich súčasnému stavu techniky je prípadne ich hrúbka, subjektívne pociťovaná pacientom rušivo. Pretože podľa konvenčnej štruktúry sú využívané ako zásoba a na odovzdávanie účinnej látky v podstate iba matrice, lepivá vrstva alebo eventuálne k dispozícii existujúce zásobníkové vrstvy, nemá podľa definície účinnú látku neprepúšťajúca rubová vrstva z tohto hľadiska žiadnu funkciu.

Podstata vynálezu

Úlohou vynálezu je poskytnúť na koži držiaci farmaceutický prípravok s vopred danou veľkosťou prikladanej plochy, ktorý má nelepivú rubovú vrstvu a zásobník účinnej látky tvorený z lepivej vrstvy držiacej na koži a ktorý nemá nevýhody súčasného stavu techniky.

Podľa predloženého vynálezu sa táto úloha rieši tým, že rubová vrstva obsahuje najmenej tretinu množstva účinnej látky v prípravku celkom obsiahnutej. Výhoda zapojenia vonkajšej rubovej vrstvy do difúzneho procesu spočíva v tom, že rubová vrstva v systéme podľa predkladaného vynálezu má dvojakú funkciu: na jednej strane tvorí časť zásobníka účinnej látky a na strane druhej je rubovou vrstvou, ktorá zabraňuje prilepeniu náplasti na textílie a iné predmety. Pri tom sa prekvapujúco ukázalo, že nevyhnutná priepustnosť účinnej látky spravidla napriek tomu nepredstavuje žiadnu nevýhodu, pretože iba v prípade prchavých a/alebo pomocných látok dochádza k pozorovateľnej strate cez rubovú vrstvu do okolia.

Ako príklady takýchto farmaceutický účinných látok je možné spomenúť nikotín alebo nitroglycerín. Etanol, propándiol a iné nízkomolekuláme alkoholy, mentol, eukalyptol, limonén a mnohé ďalšie terpény, nízkomolekuláme mastné kyseliny, ako napr. kyselinu kaprínovú, dimetysulfoxid je možné exemplárne spomenúť ako typické prísady takých prípravkov, ktoré viac alebo menej intenzívne prenikajú rubovou vrstvou prípravku. Neočakávaným spôsobom sa však v zásade ako neopodstatnená ukazuje často sa vyskytujúca výhrada proti účinnú látku prepúšťajúcej rubovej vrstve (napr. EP 0 366 240, str. 3, r. 24, alebo EP 0 402 407, str. 5, r. 4), pretože z rubovej vrstvy cez lepivú vrstvu ku koži putuje viac účinnej látky než navonok.

Vzhľadom na malú hrúbku, rovnako ako na možnosť používať ako základný materiál rubovej vrstvy veľmi flexibilné materiály, sú prípravky podľa predkladaného vynálezu povedľa inej funkcie zreteľne odlišné od iných TTS klasickej koncepcie tiež z hľadiska vzhľadu. Pretože sa po prípravku vytvárajú na koži jemné záhyby, vzniká na koži, na rozdiel od tuhých lepivých fólií, dojem tenkej vrstvy. Potiaľ zaujíma predmet vynálezu alternatívny spôsob medzi TTS a masťou nanášanou na kožnú oblasť. Postupom pri zhotovení, pri ktorom sa podstatný podiel účinnej látky vnáša do rubovej vrstvy už pri výrobe, sa zabraňuje pochodom, ktoré za určitých okolností napúčaním vedú k tvorbe záhybov.

Na takú rubovú vrstvu sú vhodné mnohé materiály: polyvinylalkohol, blokové kopolyméry styrén-dién, polyuretány, polyvinylchlorid, polymetakryláty, a v podstate sú vhodné aj mnohé iné látky, aby boli uvedené aspoň niektoré príklady.

Pri jednom z preferovaných spôsobov uskutočnenia je rubová vrstva po celej ploche prekiytá pevne na ňu držiacou a po aplikácii odobrateľnou, dehezívne upravenou ochrannou vrstvou.

Ako farmaceutický účinné látky je možné výhodne podávať steroidné hormóny, látky s účinkami na centrálny nervový systém alebo Alzheimerovu chorobu, antireumatiká alebo acetylsalicylovú kyselinu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad I

A. 10 g kopolyméru styrén-izoprén-styrén (Cariflex^R TR 1107) sa úplne rozpustí v 20 g benzínu s rozmedzím teploty varu medzi 80 a 100 °C. Pridá sa 100 mg 17-β-estradiolu rozpusteného v 5 g etylacetátu a hmota sa po zhomogenizovaní navrství v stĺpci vo výške približne 150 pm na dehezívne upravenú polyesterovú fóliu tak, že po štvorhodinovom sušení pri 35 °C vznikne rovnomerná vrstva s plošnou hmotnosťou 30 g/m².

B. Oddelene sa pripraví roztok 20 g živice hydrogénovaného esteru kolónie a glycerolu (Staybelite Ester 5E) a 8 g kopolyméru styrén-izoprén-styrén (Cariflex^R TR 1107) v 10 g etylacetátu a 10 g benzínu s rozmedzím teploty varu medzi 80 a 100 °C, do ktorého sa vnesie 0,12 g 17-p-estradiolu a pri teplote miestnosti sa úplne rozpustí. Hmota sa navrství v stĺpci vo výške približne 100 pm na dehezívne upravenú polyesterovú fóliu tak, že po polhodinovom sušení pri 35 °C a po pätnásťminútovom dosušení pri 60 °C vznikne rovnomerná vrstva s plošnou hmotnosťou 23 g/m².

Takto zhotovené vrstvy z fázy A (rubová vrstva) a fázy B (zásobník) sa kašírovaním navzájom prekryjú a samovoľne držia v spojení, ktoré nie je možné manuálne rozpojiť. Z dehezívne upravenej polyesterovej fólie z fázy B a lepivej vrstvy, ako aj rubovej vrstvy sa odborníkovi známym postupom vysekáva obrys geometrickej formy prípravku. Konečná forma liečivého prípravku sa jednotlivo balí do zatavených vrecúšok.

Užívateľ vyberie liečivý prípravok z vrecúška, odstráni ochrannú vrstvu (release liner) z lepivej vrstvy, nalepí liečivý prípravok na príslušné miesto na koži a následne potom odstráni z rubovej vrstvy dehezívne upravenú polyesterovú fóliu používanú ako podporná vrstva.

Štruktúra prípravku podľa predkladaného vynálezu je ďalej bližšie objasnená na príkladoch uskutočnenia podľa obrázkov 1 až 3.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 ukazuje v reze základnú štruktúru transdermálnej náplasti s rubovou vrstvou 2 obsahujúcou a prepúšťajúcou účinnú látku a s lepivou vrstvou 3 tvoriacou zásobník účinnej látky.

Obrázok 2 ukazuje náplasť podľa obrázka 1, ale s podpornou vrstvou 1 na rubovej vonkajšej vrstve 2 celkom povlečenou.

Obrázok 3 ukazuje náplasť podľa obrázka 1 a obrázka 2, ale s úplným pokrytím lepivej vrstvy 3 pomocou lepidlo odpudzujúcej a odnímateľnej podpornej vrstvy 4 (release liner) pre lepivú vrstvu 3.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Účinnú látku obsahujúci transdermálny farmaceutický prípravok, s vopred danou veľkosťou prikladanej plochy, zahŕňajúci účinnú látku prepúšťajúcu nelepivú vonkajšiu rubovú vrstvu a k pokožke priľnavú lepivú vrstvu, vyznačujúci sa tým, že rubová vrstva obsahuje najmenej jednu tretinu z celkového množstva účinnej látky obsiahnutej v prípravku.
2. 2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, v y značujúci sa t ý m , že rubová vrstva j e pokrytá po celej ploche na nej držiacou a dehezívne upravenou podpornou vrstvou, po aplikácii odobrateľnou.
3. 3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že lepivá vrstva je pokrytá po celej ploche na nej držiacou, lepidlo odpudzujúcou ochrannou vrstvou, pred aplikáciou na pokožku odobrateľnou.
4. 4. Farmaceutický prípravok podľa jedného alebo viacerých z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že lepivá vrstva a rubová vrstva spolu majú hrúbku menej než 80 pm, prednostne menej než 40 pm.
5. 5. Farmaceutický prípravok podľa jedného alebo viacerých z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že ako farmaceutický účinnú látku obsahuje steroidný hormón.
6. 6. Farmaceutický prípravok podľa jedného alebo viacerých z nárokov i až 4, vyznačujúci sa t ý m , že ako farmaceutický účinnú látku obsahuje takú, ktorá má účinok na centrálny nervový systém.
7. 7. Farmaceutický prípravok podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa t ý m , že ako farmaceutický účinnú látku obsahuje takú, ktorá má účinok na Alzheimerovu chorobu.
8. 8. Farmaceutický prípravok podľa jedného alebo viacerých z nárokov I až 4, vyznačujúci sa t ý m , že ako farmaceutický účinnú látku obsahuje antireumatikum.
9. 9. Farmaceutický prípravok podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa t ý m , že ako farmaceutický účinnú látku obsahuje kyselinu acetylsalicylovú.
10. 10. Spôsob prípravy transdermálneho farmaceutického prípravku podľa predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že v prvom pracovnom kroku polymér, ktorý sa používa ako základný materiál, sa prídavkom rozpúšťadiel uvedie do roztoku, alebo sa z neho pripraví zahriatím tavenina a do toho sa vnesie najmenej jedna tretina predpokladaného množstva účinnej látky, homogénne sa premiesi a zmes sa v rovnomernej vrstve navrství na dehezívne upravenú podpornú fóliu, vysuší sa a natierateľná lepivá hmota, obsahujúca zostatok účinnej látky, ktorá sa pripraví v oddelenom pracovnom kroku, sa taktiež navrství na dehezívne upravenú ochrannú fóliu a vysuší, a takto pripravené vrstvy sa na seba nalaminujú a formovacími raznicami sa vytvoria náplasti.