FI112325B

FI112325B - Menetelmä laastarin valmistamiseksi, jolla voidaan ihon läpi antaa haihtuvia, farmaseuttisesti vaikuttavia, kemiallisesti emäksisiä aineosia

Info

Publication number: FI112325B
Application number: FI951887A
Authority: FI
Inventors: Karin Wolter; Walter Mueller; Guenter Simon; Christa Nalbach; Rainer Hoffmann
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1992-10-22
Filing date: 1995-04-20
Publication date: 2003-11-28
Also published as: YU48350B; PL308292A1; NO951523D0; JPH08502279A; FI951887A; HRP931308A2; WO1994008571A2; IL107360A0; NO311404B1; HUT71684A; FI951887A0; DE59308413D1; SI9300559A; WO1994008571A3; CA2146645A1; PL173552B1; YU67293A; CA2146645C; PH30790A; HU221594B

Description

119 Oi-' I I L·. \ J L. ^

Menetelmä laastarin valmistamiseksi, jolla voidaan ihon läpi antaa haihtuvia, farmaseuttisesti vaikuttavia, kemiallisesti emäksisiä aineosia - Förfarande för framställning av ett plaster för transdermal administration av flyktiga, farma-ceutiskt verksamma, kemiskt basiska innehällsämnen 5 Keksintö koskee menetelmää sellaisen uuden laastarin valmistamiseksi, jolla voidaan ihon läpi antaa haihtuvia, farmaseuttisesti vaikuttavia, kemiallisesti emäksisiä aineosia.

Useat erittäin arvokkaat farmaseuttisesti vaikuttavat aineet ovat kemialliselta luonteeltaan emäksisiä. Näistä aineista huomattava osa on ympäristön olosuhteista riip-10 puen haihtuvia, kuten esim. deprenyyli, tolbuteroli, propanololi, bupranololi, areko-liini, verapamiili, metamfetamiini ja amfetaminiili, ja erityisesti deprenyyli (selegi-liini), Parkinsonin taudin hoidossa hyvin tunnettu yhdiste.

On tunnettua antaa deprenyyliä tai jotain sen suolaa oraalisesti, mutta on myös ehdotettu tämän antamista ihon kautta (US-patentit 4 861 800 ja 4 868 218 sekä niitä 15 vastaavat eurooppalaiset patentit EP 0 406 488 ja kansainvälinen hakemus WO 89/09051. Näiden lisäksi on tunnettua US-patentista 4 812 481 (EP 0 241 809) antaa selegiliiniä yhdessä amantadiinin kanssa, yhdistelmä, jolla on synergistinen vaikutus, nimittäin lääkkeissä, joita annetaan oraalisesti, parenteraalisesti, rektaalisesti ja vaginaan tai annetaan ihon ja limakalvojen kautta (esim. liuoksina, lotioneina, I >· 20 emulsioina, salvoina (voiteina), laastareina, jne.).

! * ; Julkaisu US-A-3 797 494 esittää laastarin farmaseuttisesti vaikuttavien aineiden an tamiseen ihon kautta. Julkaisu koskee ei-haihtuvia vaikuttavia aineita, joiden vapau- < i · tumista säädellään kontrolliaineen avulla pidemmän käyttöajan kuluessa. Kyseessä '· on tällöin mikrohuokoinen materiaali, esimerkiksi kontrollimembraanille tai vaikut- . ‘ 25 tavaa ainetta sisältäville mikrokapseleille. Tällöin mikrohuokoisia materiaaleja tut kivalla alalla haetaan erityisiä vaikuttavan aineen ominaisuuksia ja huokoset voivat : ' : olla tehokkaalta huokoskooltaan 10 2,34 Ängströmistä 100 mikroniin.

* I

1' Hakijan tutkimukset ovat todistaneet, että kansainvälisessä hakemuksessa WO

89/09051 kuvattu menetelmätapa on kuitenkin täysin epätyydyttävä ja jopa < i ‘ .ϊ 30 puutteellinen. Tämän julkaisun esimerkkiä vastaavasti liuotetaan aineosat : liuottimeen, kuten esim. asetoniin tai etanoliin ja sekoitetaan viskoosiin massaan.

Tämä massa sivellään sitten tavallisen laitteen avulla aluminoidulle

* I

polyesterifoliolle (paksuus 23 mikronia), niin että syntyy folio, jonka paksuus -märkänä - on 0,2 mm. Foliota kuivataan sitten huoneenlämmössä 4-6 tuntia.

2 112 o V ^

Hakijan tutkimukset ovat osoittaneet, että näin valmistetussa tuotteessa olennainen osa vaikuttavasta aineesta häviää haihtumalla, niin että se sisältää lopulta olennaisesti vähemmän vaikuttavaa ainetta kuin mitä siinä alussa oli, sitä paitsi tuotteet eroavat toisistaan olennaisesti toistokokeissa. Näin ollen alan ammattilaiselle on il-5 meistä, että tekniseltä ja kaupalliselta kannalta katsottuna WO-julkaisun 89/09051 mukainen 4-6 tunnin kuivaus on täysin epäedullinen.

Keksinnön päämääränä on voittaa tekniikan tason haitat, ja tuoda käytettäväksi laastari, jolla on standardoitu laatu ja jonka avulla voidaan antaa deprenyyliä ihon kautta.

10 Yleisesti ilmaistuna keksintö koskee menetelmää sellaisen laastarin valmistamiseksi, jolla voidaan ihon kautta antaa haihtuvaa, farmaseuttisesti vaikuttavaa, kemiallisesti emäksistä aineosaa, edullisesti deprenyyliä, joka laastari käsittää monielement-tijärjestelmän, jossa on (a) matriisi, jossa aktiivisena aineena on jakaantuneena haihtuvan vaikuttavan ai-15 neosan fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, jolloin matriisi sisältää tarttuvan aineen, (b) tarttuva koostumus, joka sisältää aminoryhmiä vapaan emäksen vapauttamiseksi suolastaan, ' ” (c) (a):sta ja (b):stä diffundoituneille aineosille läpäisemätön taustakerros, ja 20 (d) (a):sta ja (b):stä diffundoituneille aineosille läpäisemätön irrotettava folio, jolloin matriisilla (a) tai ainakin osalla (b):stä, sen mukaan, onko matriisi (a) tai osa ; · (b):stä kosketuksessa irrotettavan folion (d) kanssa, on tahmeus, joka riittää laas- :. * tarin kiinnittämiseen iholle, ja jolloin jokainen (b):n osa matriisin (a) ja irrotettavan folion (d) välissä läpäisee vaikuttavaa ainetta, edullisesti deprenyyliä tai jotakin sen • 25 suolaa tai molempia.

• · > * ’ I' Keksinnön mukaisesti tämä laastari voidaan valmistaa siten, että I I · 4 « 4 . ”'. (i) valmistetaan seos, jossa on haihtuvan, farmaseuttisesti vaikuttavan aineosan fy- ,· t siologisesti hyväksyttävä suola ja tarttuvan materiaalin nestemäinen koostumus liu- > * » '; ·' ottimen tai laimentimen kanssa, ja haihdutetaan liuotin tai laimennin tästä seoksesta, 30 niin että syntyy matriisi (a) homogeenisesta substraatista kerros- tai hiukkasmuo- dossa, 3 11 r> '·./ - I I L·- 'w (ii) valmistetaan nestemäinen koostumus, joka sisältää liuotinta tai laimenninta ja tarttuvaa koostumusta, joka voi sisältää emäksisiä ryhmiä, jotka ovat sopivia vapaan emäksen muodostamiseksi suolastaan, kerrostetaan tarttuva koostumus ainakin yhdeksi kerrokseksi, jossa voi olla määrätyn geometrisen muodon omaava reikäalue, 5 ja haihdutetaan liuotin tai laimennin tästä kerroksesta, niin että syntyy kerros (b), (iii) laminoidaan matriisi (a) kerroksen (b) kanssa, (iv) sovitetaan taustakerros (c) ja irrotettava folio (d) matriisille (a) ja kerrokselle (b), niin että joko matriisi (a) tai (b):n kerros, joka läpäisee vapaan emäksen, on suorassa kosketuksessa irrotettavan folion (d) kanssa, 10 jolloin matriisia (a) pidetään koostumuksen (b) kanssa tapahtuvaan työstämiseen saakka sellaisissa olosuhteissa, että mainittu suola ei hajoa, ja jolloin menetelmä-vaiheet (i) ja (ii) suoritetaan halutussa järjestyksessä.

Keksinnön mukaisesti valmistetun laastarin avulla voidaan hoitaa Parkinsonin tai Alzheimerin taudista kärsivää potilasta.

15 Sopivia vaikuttavia aineita keksinnönmukaisten laastarien valmistukseen ovat esim. tolbuteroli, propanololi, arekoliini, verapamiili, metamfetamiini, amfetaminiili, klenbuteroli, gallopamiili ja edullisesti deprenyyli sekä muut, alan ammattilaiselle tutut aineet.

;' : Matriisi (a) voi aluksi tai varastoinnin jälkeen sisältää myös vapaata emästä suolan 20 sijasta tai sen lisäksi, mutta on kuitenkin edullista, että aluksi vähintään osa vaikut- .. : tavasta aineesta, edullisesti koko vaikuttavan aineen määrä, on fysiologisesti sopi- ; , van suolan muodossa, esim. vetyfumaraattina, vetymalonaattina tai vetysukkinaatti- 2 na, tai mineraalihapon suolana, kuten sulfaattina, fosfaattina, erityisesti kuitenkin halogeenivetysuolana ja ennen kaikkea erityisesti vetykloridina tai vetybromidina. 25 Jos käytetään suolaa, tulee sen diffuusiokyky tavallisen liuottimen käytöstä, kuten • glyserolista, 1,2-propaanidiolista, dietyleeniglykolin monometyyli- tai mo- *··* noetyylieetteristä, 2-oktyylidodekanolista, sorbitolilauraatista, -palmitaatista, : ; - stearaatista tai -oleaatista, Cg/Cio-etoksyloidusta glyseridistä ja etoksyloidusta ole- , ”'. iiniglyseridistä.

:/: 30 Vaikuttava aine voi sisältyä vapaassa (emäs)muodossaan elementtiin (b) yksinään tai lisäksi matriisiin (a). Elementti (b) voi olla muodostettu aminoryhmäpitoisesta polymeroitavasta monomeeristä tai tarttuvan polymeerin ja emäksen tai niiden seoksen yhdistelmästä. Sopiva emäs on ei-haihtuva amiini, kuten esim. aminoalko- 4 *1 1 ο ν > I I twi-v holit, esim. mono- ja dietyyliamiini, erityisesti kuitenkin aminoryhmiä sisältävä polymeeri. Emäksiset (b):n ryhmät toimivat lopulta vapaan emäksen irrottajina kerroksesta (a).

Elementti (b) voi käsittää yhden ainoan kerroksen tai useampia, erityisesti 2 tai 3 5 kerrosta, joista yksi tai useampi on emäksinen. Elementti (b) voi myös olla pyöreäksi muodostettu ja ympäröidä matriisia (a) ja suojata tätä mahdollisesti myös tausta-kerrokseen päin olevalta sivulta. Toisin ilmaistuna matriisi (a) voi kaiken jälkeen paitsi olla toiselta sivulta elementin (b) ympäröimä, jolloin toinen sivu on varustettu ihoon kiinnittymistä varten elementin (a) tarttumistoiminnan avulla. Edullista on 10 kuitenkin, että matriisi (a) on laminoitu molempien (b):n kerrosten väliin. Edullisessa toteutusmuodossa on kuitenkin kerros (b) matriisin (a) toisella puolella, ja toinen kerros (b) matriisin (a) toisella puolella. Tässä tapauksessa on kerroksella (b), joka on lähempänä irrotettavaa foliota (d), usein suurempi tarttuvuus ja pienempi amiini-pitoisuus kuin kerroksella (b), joka on kauempana irrotettavasta foliosta (d). Edulli-15 sessa toteutusmuodossa elementti (b) on suorassa kosketuksessa irrotettavan folion (d) kanssa.

Jos vaikuttava aine on deprenyyli, on tällä edullisesti L-muoto. Sitä on yleensä noin 5-75, edullisesti 10-50 mg laastaria kohti, vapaana emäksenä laskettuna, jolloin laastarin suuruus on alueella noin 10-25, edullisesti 12-20 cm2. Muiden vaikuttavien 20 aineiden määrät riippuvat niiden vaikuttavasta annoksesta, mutta voivat kuitenkin •. vaihdella laajojen rajojen sisällä, esim. yllämainituissa rajoissa.

; .1: Elementti (b) voi lisäksi sisältää aineosia vaikuttavien aineiden permeaation, jakau- i*| tumisen ja/tai penetraation parantamiseksi. Sopivia permeaation parantajia ovat ; , ’. edellä liuottimina mainitut aineet, niiden lisäksi voidaan käyttää myös muita tavalli- 25 siä auttavia aineita, kuten kaavan [CH3(CH2)mCOO]nR mukaiset esterit, jossa kaa vassa m on kokonaisluku 8-16, edullisesti 8-12; n on 1 tai 2, edullisesti 1; ja R on , alempi alkyyliradikaali (Ci-C3), joka voi olla substituoitu jopa kahdella hydrok- :’ syyliryhmällä, tai seos tällaisesta esteristä tai metyyliiauraarista ja dietyleeniglyko- ' ; * limonometyyli- tai monoetyylieetteristä. Edullisia estereitä ovat lauriinihapon alem- : 30 pialkyyli-(C|-C3)-esterit,kutenpropyleeniglykolimonolauraatti(PGML).Muitaso- : ’: pivia parannusaineita ovat lauriinihappo, kapriinihappo, öljyhappo, glyseriinioleaat- ti, korkeammat alkoholit, kuten dodekanoli, undekanoli, oktanoli, karboksyylihap-’ : pojen esterit, joissa alkoholiosa voi olla polyetoksyloitu alkoholi, dikarboksyylihap- ··' pojen diesterit, kuten di-n-butyyliadipaatti ja triglyseridit, erityisesti keskipitkäket- 35 juisten kapryyli/kapriinihappojen triglyseridit, tai kookosöljy, useampi-arvoiset ai- 5 1 10/-,7- I I jlx w* i..

koholit, esim. glyseroli ja 1,2-propaanidioli, jotka on eetteröity polyetyleeniglyko-leilla.

Elementit (a) ja/tai (b) voivat sisältää muitakin lisättyjä vaikuttavia aineita, esim. amantadiinia yhdessä deprenyylin kanssa, ja/tai muita aineita, kuten väriaineet, ma· 5 kuaineet ja säilytysaineet, täyteaineet jne.

Elementtien (a) ja (b) järjestys voi vaihdella suuressa määrin. Edullisessa toteutus-muodossa on elementillä (b) suora kosketus taustakerrokseen (c). Kerros (c) ja/tai irrotettava folio (d) voivat sisältää polyesterifoliota, joka voi olla aluminoitu, tai aluminoitua foliota synteettisestä hartsista, kuten polypropyleeni, nailon, polykapro-10 laktaami tai silikoni-folio.

Koko laastarin paino voi vaihdella välillä 0,05 ja 10, edullisesti 0,1 ja 5 g, ja paksuus voi olla noin 0,1-10, edullisesti noin 0,5-5 mm.

Seuraavassa kuvataan keksintöä mukana seuraavien piirrosten avulla, joissa

Kuva 1 on poikkileikkaus keksinnön mukaisen laastarin eräästä toteutusmuo-15 dosta,

Kuva 2 on poikkileikkaus keksinnön mukaisen laastarin toisesta toteutusmuodosta,

Kuva 3 on poikkileikkaus keksinnön mukaisen laastarin vielä eräästä toteutus-muodosta, jossa elementti (b) on järjestetty taustakerrosta rajoittavaksi ja ' * 20 matriisi (a) on järjestetty elementin (b) ja irrotettavan folion väliin; * * < · • ; ; Kuva 4 on poikkileikkaus keksinnönmukaisen laastarin vielä eräästä toteutus- * » * * . muodosta, jossa elementtien (b) ja matriisin (a) asemat kuvaan 3 verrat tuna ovat päinvastaiset; : ’ : Kuva 5 on poikkileikkaus keksinnönmukaisen laastarin vielä eräästä toteutus- ‘,,,: 25 muodosta, jossa elementti (b) ympäröi matriisia (a) ja suojaa tätä tausta- , ! ·. kerroksen puoleiselta sivulta; I i » \* Kuva 6 esittää laastaria päältäpäin nähtynä pitkin kuvassa 5 esitettyä viivaa X-Y; ’;, ‘ Kuva 7 ja

Kuva 8 esittävät toteutusmuotoja kuten kuvissa 5 ja 6, kuitenkin siten, että mat-30 riisin (a) ja elementtien (b) paikat on vaihdettu; 6 112i2c

Kuva 9 esittää kuvan 5 erilaisia matriisinosia päältäpäin katsottuna pitkin viivaa X-Y tai kuvan 5 elementin (b) osaa;

Kuva 10 esittää käyrää in-vitro-luovutuksesta, joka vastaa tunnettua kuvan 1 "temperoidun" lastarin pyörivän sylinterin menetelmää; 5 Kuva 11 esittää käyrää kuvan 1 mukaisen temperodun laastarin hiiren ihoon pe-netroitumisesta in-vitro. Kuvien 10 ja 11 käyrät antavat molemmat keskiarvotulokset kolmesta kokeesta.

Seuraavassa kuvataan piirroksia vielä tarkemmin: Kuvassa 1 on esitetty keksinnön-mukainen laastari, joka käsittää toistuvasti irrotettavan irrotusfolion 40, johon ele-10 mentin (b) muodostama kerros 41 tarttuu, jossa aluksi ei ole vaikuttavaa ainetta. Kerrokseen 41 tarttuu matriisin (a) muodostama kerros 42, joka sisältää vaikuttavaa ainetta suolan muodossa. Tämä puolestaan pitää elementtien (b) muodostamaa tarttuvaa kerrosta 43, joka tarttuu läpäisemättömään taustakerrokseen (c).

Kuvan 2 mukaisessa variaatiossa ovat matriisin (a) ja elementtien (b) muodostamat 15 kerrokset 42 ja 43 vaihtaneet paikkaa, mutta on kuitenkin välttämätöntä, että 42 tarttuu taustakerrokseen 44, joko siinä kiinteästi olevalla liimauksella tai lisätyllä liimalla (ei esitetty).

Kuvien 5-9 mukaisissa variaatioissa elementti (b) peittää matriisin (a) taustakerrok- • · : ' sen sivulta, jolloin matriisilla (a) voi kuitenkin olla myös suora kosketus taustaker- 20 roksen kanssa. Tähän toteutusmuotoon liittyvä tärkeä seikka on se, että elementin : : : (b) osa, joka riittää tyydyttävään kiinnittymiseen iholle, ympäröi matriisia (a). Mat-

•; riisi (a) voi kuten kuvassa 6 on esitetty, olla muotoiltu tai vastata jotain kuvista 9B-J

: : ; (kuvan 9A mukainen muoto on identtinen kuvan 6 kanssa).

v ‘ Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavien, valaisevien esimerkkien avulla.

25 ESIMERKKI 1 ’ ·; ' 1.1 Liuotinaineeseen perustuva, ei-ristisilloittunut liima-aine, joka oli akrylaattipoh- : ; : jäinen, etyyliasetaattiin liukeneva (kauppanimi DURO-TAK 280-2287) ja jolla oli ; : kiintoainepitoisuus 50-52% ja viskositeetti 10.000-24.000 mPa.s lämpötilassa 25°C, . liuotetaan etyyliasetaattiin konsentraatiossa 50 paino-%. 800 g tätä liuosta yhdiste- ’;,, * 30 tään 2000 g:n kanssa deprenyylihydrokloridia ja 3700 g:n kanssa etyyliasetaattia, ja ’·**’ valmistetaan dispersioksi. Dispersioon lisätään vielä n. 7200 g akrylaattipolymeeri- liuosta sekoittaen ja kuumentaen, ja sitten haihdutetaan 1400 g etyyliasetaattia.

7 11r·'v:. v >- I I v 1.2 Erikseen liuotetaan 3200 g kopolymeeriä, joka koostuu dimetyyli-aminoetyylimetakrylaatista ja neutraaleista metakryylihappoestereistä (kauppanimi Eudragit E), esim. 1-4 hiiliatomia sisältävien alkoholien, kuten metyyli-, etyyli- ja isopropyyli-, erilaisten butyyli- (n-, sek.-, iso-, tert.-) ja heksyylialkoholien estereis-5 tä, 3200 grammaan metyylietyyliketonia. Sen jälkeen lisätään 22.800 g itseristisil-loittuvaa akrylaattipohjaista liima-ainetta (kauppanimi DURO-TAK 280-2516), jonka kiintoainepitoisuus on 41-43 %, liuotinaineseoksessa, jossa on 64% etyyliasetaattia, 25% etanolia, 9% heptaania ja 2% metanolia, ja viskositeetti 3.000-7.000 mPa.s lämpötilassa 25°C.

10 1.3 Kohdasta 1.2 saadulla liuoksella päällystetään ensimmäinen toistuvasti irrotetta va folio ja liuotin haihdutetaan, kunnes jäljelle jää 64 g/m2 kiintoainetta. Ensimmäisen folion päällystetty puoli viedään 15 μ:η paksuiselle polyesteri-taustakerrokselle (c).

1.4 Erikseen viedään kohdasta 1.1 saatu dispersio kerrokseksi toiselle toistuvasti ir-15 rotettavalle foliolle siten, että se sisältää 62 g/m2 ei-haihtuvaa ainetta. Liuotin haihdutetaan pois. Toisen folion päällyste laminoidaan ensimmäisen folion poistamisen jälkeen kohdassa 1.3 saadusta tuotteesta polyesteritaustakerroksen (e) päällystetylle puolelle. Välituote käsittää tässä vaiheessa polyesteri-taustakerroksen, deprenyyliä sisältämättömän emäksisen polymeerikerroksen, deprenyyliä sisältävän polymeeri-20 kerroksen ja väliaikaisen toisen folion.

' 1.5 Liuos kohdasta (1.2) viedään kerrokseksi irrotettavalle foliolle (200 mikronia paksu polyesterikerros) ja saadaan 64 g/m2 ei-haihtuvaa materiaalia. Haihtuvien ai-_ . neiden haihduttamisen jälkeen sijoitetaan jäljelle jääneen materiaalin päälle kolmas , toistuvasti irrotettava folio.

: : : 25 1.6 Väliaikainen toinen folio kohdasta (1.4) ja kolmas folio kohdasta (1.5) poiste taan ja jäljelle jäänyt materiaali laminoidaan. Saatu tuote on esitetty kuvassa 1.

I » t ',,; Tuote leikataan yksittäisiksi laastareiksi kooltaan 41x41 mm ja pakataan. Laastarit ‘ ‘ ovat muutaman viikon varastoinnin jälkeen sopivia lääkkeenantoon; varastoinnin : : : kesto riippuu käytetyistä varastointiolosuhteista. Tällaiset tuotteet ovat suuressa :' ‘ *; 30 määrin yhdenmukaisia ja sisältävät olennaisessa määrin koko aluksi lisätyn määrän ,1 . vaikuttavaa ainetta.

» » ; ^ : Yleisesti samankaltaisella tavalla voidaan valmistaa kuvien 2, 3 ja 4 tuotteet.

8 1 1 9 ' ·,' / * I I L~ V.· v~

Kuvissa 3 ja 4 esitetyt tuotteet voidaan valmistaa seuraavasti: Molemmat kerrokset 42 ja 43 valmistetaan vastaavalla tavalla kuin kuvien 1 ja 2 tuotteet, ja järjestelmä käsitellään sitten edelleen kuvassa 1 kuvatulla tavalla.

Kuvissa 5 ja 7 esitetyt tuotteet voidaan valmistaa kuvissa 3 ja 4 esitettyä tapaa vas-5 taavalla tavalla. Kuitenkin molemmat kerrokset yhdistetään siten, että kuvan 5 toteutusmuodossa vaikuttavaa ainetta sisältävä matriisi ja kuvan 7 toteutusmuodossa tarttuva elementti (b) irrotetaan jossakin kuvan 9A-J esittämässä geometrisessä muodossa, ja saatu tuote laminoidaan sitten kuvan 5 tapauksessa liimautuvalla elementillä ja kuvan 7 tapauksessa matriisilla (a).

10 1 »

Claims

9 Ί Λ Ο .·:! 9 ν ι ! ι ·ο V-.

1. Menetelmä sellaisen laastarin valmistamiseksi, jolla voidaan ihon kautta antaa haihtuvia, farmaseuttisesti vaikuttavia, kemiallisesti emäksisiä aineosia, joka laastari käsittää monielementtijärjestelmän, jossa on 5 (a) matriisi, jossa aktiivisena aineena on jakaantuneena haihtuvan vaikuttavan ai neosan fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, jolloin matriisi sisältää tarttuvan aineen, (b) tarttuva koostumus, joka sisältää aminoryhmiä vapaan emäksen vapauttamiseksi suolastaan, 10 (c) (a):sta ja (b):stä diffundoituneille aineosille läpäisemätön taustakerros, ja (d) (a):sta ja (b):stä diffundoituneille aineosille läpäisemätön irrotettava folio, jolloin matriisilla (a) tai ainakin osalla (b):stä, sen mukaan, onko matriisi (a) tai osa (b):stä kosketuksessa irrotettavan folion (d) kanssa, on tahmeus, joka on riittävä laastarin kiinnittämiseen ihoon, ja jolloin jokainen (b):n osa läpäisee haihtuvaa ak-15 tiivistä ainetta tai sen suolaa tai molempia, tunnettu siitä, että (i) valmistetaan seos, jossa on haihtuvan, farmaseuttisesti vaikuttavan aineosan fysiologisesti hyväksyttävä suola ja tarttuvan materiaalin nestemäinen koostumus liuottimen tai laimentimen kanssa, ja haihdutetaan liuotin tai laimennin tästä seoksesta, niin että syntyy matriisi (a) homogeenisesta substraatista kerros- tai hiukkasmuo-20 dossa, : : (ii) valmistetaan nestemäinen koostumus, joka sisältää liuotinta tai laimenninta ja ; : tarttuvaa koostumusta, joka voi sisältää emäksisiä ryhmiä, jotka ovat sopivia vapaan emäksen muodostamiseksi suolastaan, kerrostetaan tarttuva koostumus ainakin yh-:·,·, deksi kerrokseksi, jossa voi olla määrätyn geometrisen muodon omaava reikäalue, V 25 ja haihdutetaan liuotin tai laimennin tästä kerroksesta, niin että syntyy kerros (b), . ;'. (iii) laminoidaan matriisi (a) kerroksen (b) kanssa, ’ ; ’ (iv) sovitetaan taustakerros (c) ja irrotettava folio (d) matriisille (a) ja kerrokselle j (b), niin että joko matriisi (a) tai (b):n kerros, joka läpäisee vapaan emäksen, on suo- ; . rassa kosketuksessa irrotettavan folion (d) kanssa, 10 jolloin matriisia (a) pidetään koostumuksen (b) kanssa tapahtuvaan työstämiseen saakka sellaisissa olosuhteissa, että mainittu suola ei hajoa, ja jolloin menetelmä-vaiheet (i) ja (ii) suoritetaan halutussa järjestyksessä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava ai-5 neosa lisätään vapaan emäksen muodossa seokseen matriisin (a) muodostamiseksi tai koostumukseen kerroksen (b) muodostamiseksi tai molempiin.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suola on hydrokloridi tai hydrobromidi tai molemmat.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fy-10 siologisesti hyväksyttävän suolan solubilisointiaine tai permeaation parannusaine tai molemmat lisätään seokseen matriisin (a) muodostamiseksi.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aineosa on deprenyyli, joka edullisesti on L-muodossa, jolloin deprenyy-likomponentin määrä sopivasti on noin 5-75 mg laskettuna deprenyyliemäksenä.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että elementissä (b) on useita kerroksia, edullisesti 2-3 kerrosta, joista ainakin yksi sisältää emäksisiä ryhmiä, jolloin matriisi (a) sopivasti on laminoitu elementin (b) kahden kerroksen väliin, joista edullisesti yksi kerros Bi on sovitettu irrotettavalle foli-> ' olle (d) ja yksi kerros B2 taustakerrokselle (c), jolloin kerroksella Bi on suurempi : * 20 liimautumisaktiivisuus kuin kerroksella B2, ja jolloin se kerros (b), joka on lähem- ;, : pänä irrotettavaa foliota (d), edullisesti sisältää vähemmän emäksisiä ryhmiä kuin se ’: i kerros (b), joka on kauempana irrotettavasta foliosta (d). ’il,' 7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ‘’ matriisi (a) sisältää tarttuvan aineen ja että edullisesti elementti (a) on joko kaikilta 25 paitsi yhdeltä sivultaan elementin (b) ympäröimä, jolloin jäljellä oleva sivu on sovi-: ' tettu kiinnitettäväksi ihoon elementin (a) liimautumisaktiivisuuden avulla, tai siten .., · elementin (b) ympäröimä, että matriisi (a) on suorassa kosketuksessa taustakerrok- . .'. sen (c) kanssa. • t · ’·· ’ 8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 30 elementti (b) sisältää liimautuvan polymeerin, joka sisältää aminoryhmiä, jotka •" ; muodostavat emäksiset ryhmät vapaan emäksen vapauttamiseksi suolasta, ja että elementti (b) sopivasti on suorassa kosketuksessa irrotettavan folion (d) kanssa, jolloin ainakin toinen taustakerroksesta (c) ja irrotettavasta foliosta (d) edullisesti kä- 11 11r; ° * I I L·. \J v, sittää synteettistä hartsia olevan folion, erityisesti aluminoidun folion, ja synteettisen hartsin folio edullisesti on polyesteriä.

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että laastarin koko, jos se on sovitettu kosketukseen ihon kanssa, on noin 10-25 cm .

5 Patentkrav