PL172999B1

PL172999B1 - Terapeutyczny system przezskórny (TTS) do podawania fizostygminy na skórę i sposób wytwarzania terapeutycznego systemu przezskórnego do podawania fizostygminy na skórę

Info

Publication number: PL172999B1
Application number: PL93308531A
Authority: PL
Inventors: Lothar Deurer; Thomas Hille; Thomas Profitlich; Fritz Stanislaus; Kersten Walter
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1992-11-12
Filing date: 1993-10-27
Publication date: 1998-01-30
Also published as: NO951864D0; LV10749B; MD937B2; DE59307089D1; HRP931391A2; KR100254573B1; CN1088457A; MY111373A; SI9300589A; LT3107B; AU684256B2; MD940311A; CZ284008B6; FI952269A0; RU2108812C1; CZ124495A3; CA2147274A1; HUT72963A; MD937C2; AU5338594A

Abstract

1. Terapeutyczny system przezskórny (TTS) do podawania fizostygminy na skóre, skladajacy sie z warstwy grzbietowej nieprzepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej, przylepnej warstwy zasobnikowej, która zawiera od 40 do 90% wagowych materialu polimerycznego i od 0,1 do 20% wagowych zasady fizostygminowej lub jej soli farmaceutycznie tolerowanej, a takze dajacej sie ponownie usuwac warstwy ochronnej, pokrywajacej warstwe zasobnikowa, znamienny tym, ze warstwa zasobnikowa zawiera material polimeryczny na bazie akrylanu i/lub metakrylanu oraz od 0,1 do 40% wagowych zmiekczacza, zawierajacego grupy hydroksylowe, o wartosci HLB miedzy 1,1 i 12,0. 7. Sposób wytwarzania terapeutycznego systemu przezskórnego do podawania fizostygminy na skóre, skladajacego sie z warstwy grzbietowej nieprzepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej, przylepnej warstwy zasobnikowej, która zawiera od 40 do 90% wagowych materialu polimerycznego i od 0,1 do 20% wagowych zasady fizostyg- minowej lub jej soli farmaceutycznie tolerowanej, a takze dajacej sie ponownie usuwac warstwy ochronnej, pokrywajacej warstwe zasobnikowa, znamienny tym, ze na nieprze- puszczalna warstwe grzbietowa nanosi sie przylepna warstwe zasobnikowa i pokrywa sie ja warstwa ochronna dajaca sie ponownie usuwac, przy czym do wytwarzania warstwy zasobnikowej stosuje sie jednorodna mieszanine materialu polimerycznego na bazie akrylanu i/lub metakrylanu ze zmiekczaczem w ilosci od 0,1 do 40% wagowych, zawie- rajacym grupy hydroksylowe, o wartosci HLB miedzy 1,1 i 12,0. P L 172999 B 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Stosowanie fizostygminy, czyli metylokarbaminianu (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro1,3a,8-trimetylopirolo-[2,3-6]indol-5-ilu np. w leczeniu choroby Alzheimera, opisywano w literaturze wielokrotnie, przy czym działanie tej substancji oceniano rozmaicie. Alkaloid ten wykazuje wysoką skuteczność przy pierwszym przejściu - dyspozycyjność biologiczna po przyjęciu doustnym wynosi około 5%.

W DE-OS 35 28 979 opisano kompozycję, która obok fizostygminy zawiera kwas karboksylowy o średniej długości łańcucha; kompozycję tę można nanosić na bandaż, wkładkę lub kompres, które nakłada się za pomocą opatrunku. Przy tym sposobie podawania, który sam przez się nie tworzy TTS, przewiduje się wyposażyć bandaż, kompres lub wkładkę w wewnętrzną warstwę zasobnikową, nieprzepuszczalną folię blokującą lub nieprzepuszczalną warstewkę, a między zasobnikiem i skórą umieścić membranę regulującą dyfuzję. Ani membrany regulującej dyfuzję, ani folii ochronnej nie opisano bliżej. Kwasy karboksylowe były wyraźnie charakteryzowane jako skuteczne środki transportu przy podawaniu tych środków lekarskich przez skórę, które przedtem nie mogły przechodzić przez barierę skóry. To stwierdzenie nie da się jednak naukowo utrzymać. W DE-PS 36 06 892 opisano opóźnione podawanie fizostygminy i innych substancji biologicznie czynnych, które może odbywać się przez skórę. Nie ujawniono specj alnej formy użytkowej, wielokrotnie odwołując się do formy użytkowej już opisanej według US-PS 3, 921 363.

Dalszym dokumentem patentowym, który opisuje podawanie przez skórę fizostygminy, jest WO 91/15 176. Rozwiązanie znane z tego dokumentu nie wykracza poza rozwiązanie znane z opisu patentowego DE 38 43 239. Oprócz tych ważnych rozwiązań terapeutycznych systemów przezskómych w żadnym innym z wyżej wymienionych dokumentów nie poruszano problemu nietrwałości fizostygminy, który był znany już wcześniej. Można jednak oprócz tego wskazać przykładowo następujące pozycje literaturowe, w których zajmowano się nietrwałością fizostygminy: (Eber, W., Pharmaz. Ztg. 37,483 (1988); Herzig, J., Mayer, H., Mh. Chem. 18,379 (1987); Herzig, J., Lieb, H., tamże 39, 285 (1918); Solvay, A. A., J. Chem. Soc. (London) 1O1, 978 (1912)). Nietrwałość ta na skutek szybkiego rozkładu tej substancji biologicznie czynnej stwarza duże ograniczenia w stosowaniu fizostygminy w farmacji. Problem szybkiego rozkładu fizostygminy w TTS podejmowano dalej w opisach patentowych DE 38 43 238 i DE 38 43 239. TTS opisany w DE 38 43 239 zawiera wyłącznie lipofilowe zmiękczacze, podczas gdy system opisany w DE 38 43 238 obok lipofilowych zmiękczaczy zawiera, jako rozpuszczalnik dla fizostygminy, kwasy karboksylowe o dłuższych łańcuchach, mianowicie kwas oleinowy lub kwas undecenowy. Te kwasy tłuszczowe są również substancjami lipofilowymi. Stąd też dla obydwu tych systemów jest wspólne to, że fizostygminę podaje się na skórę z lipofilowej matrycy, która gwarantuje trwałość tej substancji biologicznie czynnej.

Niespodziewanie w dalszych próbach stwierdzono, że TTS, które otrzymuje się według danych z opisów patentowych DE 38 43 238 i DE 38 43 239, nie odpowiadają w sposób zadowalający ostrym wymaganiom, stawianym TTS względem samoprzylepności. Próby utrzymywania dały taki wynik, że TTS już po ośmiogodzinnym utrzymywaniu we wszystkich badanych egzemplarzach nie były przylepione na całej powierzchni. Po 24 godzinach 10% badanych egzemplarzy odpadło, a 15% badanych egzemplarzy nie utrzymywało kontaktu ze skórą na całej powierzchni. Tylko 75% badanych egzemplarzy wykazywało zadowalające utrzymywanie się w stanie przylepionym. TTS, które tylko w 75% badanych egzemplarzy lub pacjentów utrzymuje się w sposób niekwestionowany, nie spełniają jednak ostrych wymagań, jakie muszą być stawiane systemom terapeutycznym. Terapeutyczny system przezskómy według swej definicji zawiera jeden lub więcej środków lekarskich, które powinny być podawane w sposób ciągły ze z góry określoną prędkością przez ustalony okres czasu na określone miejsce stosowania (Heilman, Klaus: Therapeutische Systeme - Konzept und Realisation programmierter Arzneiwrabreichung [Systemy terapeutyczne - koncepcja i realizacja programowania podawania leków], 4. wydanie, wyd. Ferdinand Enke Verlag Stuttgart, 1984, str. 26). Bez trwałego kontaktu przez ustalony okres czasu nie można podawać fizostygminy w sposób kontrolowany, na skutek czego przewidywane leczenie staje pod znakiem zapytania lub jest poważnie zagrożone.

172 999

Specjaliści wiedzą, że utrzymywanie w stanie przylepionym TTS z fizostygminą jest tym lepsze, im bardziej polarny jest zmiękczacz, wbudowany w ten system.

W części doświadczalnej będzie dalej wykazane, że - chociaż z wyjątkami - przylepność TTS przygotowanych według wynalazku jest tym większa, im bardziej hydrofilna jest matryca. Jako miarę hydrofilności stosuje się hydrofilność używanych zmiękczaczy, a mianowicie alkoholi. Dalszą miarą hydrofilności zmiękczaczy jest wartość HLB, którą można obliczyć według następujących wzorów:

HLB = 20 (1 - Mo/M) gdzie Mo = masa cząsteczkowa części hydrofobowej

M = sumaryczna masa cząsteczkowa albo dla estrów

HLB = 20 (1 -VZ/SZ) gdzie:

VZ = liczba zmydlania estru

SZ = liczba kwasowa wydzielonego kwasu tłuszczowego (cytowanie według: Voigt, Rudolf: Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Podręcznik technologii farmaceutycznej], 3. wyd. poprawione, wyd. Verlag Chemie, Weinheim, New York 1979, str. 352).

Wartości HLB zmiękczaczy podano dalej w tabeli 5.

Jeśli zmiękczacze rozkładają hydrolitycznie fizostygminę, to niezbędne jest takie recepturowanie matryc, aby z jednej strony były one hydrofilne przez zastosowanie specjalnych polarnych zmiękczaczy, ale aby z drugiej strony powstrzymać hydrolizę substancji biologicznie czynnej przez zastosowanie szczególnie odpowiednich składników polimerycznych.

Zadaniem wynalazkujest przeto przygotowanie TTS, który w sposób kontrolowany podaje fizostygminę lub jej farmaceutycznie tolerowaną sól w okresie czasu przynajmniej 12 godzin, przy czym gwarantuje się trwałe umocowanie plastra całą jego powierzchnią na ciele ludzkim, a jednocześnie zapewnia się, że w systemie tym fizostygmina nie rozłoży się w sposób zmieniający jej terapeutyczne działanie.

Terapeutyczny system przezskómy do podawania fizostygminy na skórę, składający się z warstwy grzbietowej nieprzepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej, przylepnej warstwy zasobnikowej, która zawiera od 40 do 90% wagowych materiału polimerycznego i od 0,1 do 20% wagowych zasady fizostygminowej lub jej soli farmaceutycznie tolerowanej, a także dającej się ponownie usuwać warstwy ochronnej, pokrywającej warstwę zasobnikową, według wynalazku charakteryzuje się tym, że warstwa zasobnikowa zawiera materiał polimeryczny na bazie akrylanu i/lub metakrylanu oraz od 0,1 do 40% wagowych zmiękczacza, zawierającego grupy hydroksylowe, o wartości HLB między 1,1 i 12,0. Korzystnie, warstwa zasobnikowa jako materiał polimeryczny zawiera kopolimer akrylanowy z akrylanu 2-etyloheksylowego, octanu winylu i kwasu akrylowego.

Materiał polimeryczny na bazie metakrylanu może zawierać kopolimer na bazie metakrylanu dwumetyloaminoetylowego i obojętnych estrów kwasu metakrylowego.

Zmiękczaczem korzystnie może być 1-dodekanol albo 2-oktylododekanol albo alkohol oleilowy.

Sposób wytwarzania terapeutycznego systemu przezskómego do podawania fizostygminy na skórę, składającego się z warstwy grzbietowej nieprzepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej, przylepnej warstwy zasobnikowej, która zawiera od 40 do 90% wagowych materiału polimerycznego i od 0,1 do 20% wagowych zasady fizostygminowej lub jej soli farmaceutycznie tolerowanej, a także dającej się ponownie usuwać warstwy ochronnej, pokrywającej warstwę zasobnikową, według wynalazku charakteryzuje się tym, że na nieprzepuszczalną warstwę grzbietową nanosi się przylepną warstwę zasobnikową i pokrywa się ją warstwą ochronną dającą się ponownie usuwać, przy czym do wytwarzania warstwy zasobnikowej stosuje się jednorodną

172 999 mieszaninę materiału polimerycznego na bazie akrylanu i/lub metakrylanu ze zmiękczaczem w ilości od 0,1 do 40% wagowych, zawierającym grupy hydroksylowe, o wartości HLB między 1,1 i 12,0.

Korzystnie substancję biologicznie czynną wraz ze składnikami dającymi kleistość warstwy zasobnikowej miesza się homogenicznie, ewentualnie w roztworze, i nasmarowuje się na warstwę grzbietową nieprzepuszczalną dla substancji biologicznie czynnej, po czym usuwa się rozpuszczalnik lub rozpuszczalniki, o ile występują, a następnie pokrywa się warstwę przylepną warstwą ochronną i wreszcie konfekcjonuje się laminat przez dzielenie na poszczególne TTS, a te zgrzewa się w opakowaniu.

Warstwa grzbietowa nieprzepuszczalna dla substancji biologicznie czynnych może składać się z materiału elastycznego lub nieelastycznego. Do jej otrzymywania można stosować takie materiały, jak folie z polimerów lub folie metalowe, np. folię aluminiową, które stosuje się jako takie, lub pokryte warstwą podłoża polimerycznego. Można również stosować gładkie produkty włókiennicze, jeśli składniki zasobnika z uwagi na ich właściwości fizyczne nie mogą przez nie przenikać. W korzystnej postaci rozwiązania warstwa grzbietowa stanowi materiał zespolony z folii naparowanej glinem.

Warstwa zasobnikowa składa się z przylepnej matrycy polimerycznej i zawiera jako substancję biologicznie czynną fizostygminę albo jej tolerowaną farmaceutycznie sól, zmiękczacz i ewentualnie niezbędne dodatki. Przy wyborze materiału ' do budowy zasobnika muszą być spełnione jednocześnie następujące warunki:

- Stosunkowo nietrwała fizostygmina podczas składowania i/lub terapii nie powinna rozkładać się hydrolitycznie, ani być naruszana przez utleniacze.

- Warstwa zasobnikowa musi wykazywać dobre utrzymywanie się w stanie przylepionym na skórze ludzkiej przez cały przewidziany czas trwania tego utrzymywania, a przynajmniej przez 12 godzin.

Warunki te niespodziewanie spełnia kombinacja opisanego według wynalazku polimeru podłoża i zmiękczacza, przy czym wyboru polimeru podłoża dokonuje się według chemicznych i fizycznych właściwości fizostygminy, a także spełniając wymaganie, aby matryca była dostatecznie hydrofilna dla zagwarantowania odpowiedniej siły przylepności przy utrzymywaniu się na skórze. Z rozpoznania wynikało przy tym, że fizostygminę rozkładają hydrolitycznie nie polimery, lecz zmiękczacze. Dlatego też zmiękczacze te nie powinny przekraczać pewnej hydrofilności.

Takie rozpuszczalniki, jak np. metanol, etanol, izopropanol, propanodiol i gliceryna w rozumieniu wynalazku nie są zmiękczaczami, chociaż pod względem ich wartości HLB znajdują się wewnątrz zakresu określonego wynalazkiem, powodują jednak rozkład fizostygminy. Nie powinno się więc ich stosować w warstwie zasobnikowej matrycy.

Alkohole o skrajnie niskich wartościach HLB, np. heptadekanol, nonadekanol i eikozanol, nie mogą wprawdzie rozkładać fizostygminy, ale powodują złe przylepne utrzymywanie systemu i w związku z tym nie stanowią postępu względem trójglicerydów średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych.

Przykładami zmiękczaczy według wynalazku są wyższe alkohole, które z jednej strony są na tyle hydrofilne, aby z wymienionymi polimerami utworzyć żądaną hydrofilną matrycę, z drugiej jednak strony nie są na tyle polarne, aby rozkładać fizostygminę w systemie przez alkoholizę. Szczególnie przydatne są prostołańcuchowe lub rozgałęzione, nasycone lub nienasycone alkohole, zawierające od 6 do 20 atomów węgla. Rodzaj ewentualnych pozostałych dodatków zależy od użytego polimeru, zmiękczacza i substancji biologicznie czynnej. Według ich funkcji można je podzielić na środki dające przylepność, stabilizatory, nośniki, dodatki regulujące dyfuzję i przenikanie lub napełniacze. Nie ograniczając wynalazku, jako napełniacze można wymienić polimery, wybrane z grupy poliwinylopirolidonów. Inne wchodzące tu w rachubę fizjologicznie tolerowane substancje są znane specjalistom.

Dająca się usuwać warstwa ochronna, która styka się z warstwą zasobnikową i jest usuwana przed stosowaniem, składa się np. z tych samych materiałów, jakie wykorzystuje się przy otrzymywaniu warstwy grzbietowej, z takim wymaganiem, że wykonuje się ją jako nadającą się do usuwania, np. przez obróbkę silikonującą.

172 999

Inne dające się usuwać warstwy ochronne są np. z policzterofluoroetylenu, papieru poddanego specjalnej obróbce, celofanu, polichlorku winylu i in. Jeśli laminat według wynalazku przed naniesieniem warstwy ochronnej dzieli się na formaty odpowiadające wymaganiom terapii (plastry), to formaty warstwy ochronnej mogą zawierać wystające końce, dzięki którym można je łatwiej zdejmować z plastra.

Wykaz warunków stabilności fizostygminy. Jako zmiękczacz stosuje się w I przykładzie porównawczym trójglicerydy średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych, DAB 9 (obojętny olej) o wartości HLB 1, gdyż według danych z DE 38 43 239 taki zmiękczacz gwarantuje stabilność fizostygminy. Można to potwierdzić doświadczalnie. W innych przykładach znajdują zastosowanie zmiękczacze, wybrane z klasy związków alkoholi (rozgałęzionych łub prostołańcuchowych, nasyconych lub nienasyconych), zawierających od 6 do 20 atomów węgla. Niespodziewanie udaje się tu również doświadczalny dowód na trwałość fizostygminy w TTS, chociaż w jednej próbie zgodności związki te rozkładają fizostygminę hydrolitycznie. Przechowuje się tutaj każdorazowo około 50 mg zasady fizostygminowej i około 100 mg alkoholu w zamkniętym naczyniu do HPLC przez trzy tygodnie w 40°C bez dostępu światła i powietrza. Następnie do próbek każdorazowo dodaje się 1 cm³ chloroformu i ocenia zabarwienie. Wreszcie próbki bada się metodą chromatografii cienkowarstwowej (DC).

Warunki DC są następujące: Absorbent: żel krzemionkowy na płytce szklanej DC 60 F 254; Faza ruchoma: chloroform: aceton: dwuetyloamina 5:4:1; Nasycanie komory: 2 h; Czas rozwijania: 35 min; Dość nanoszona: 5 μΐ; Wykrywanie: 1. promieniowanie nadfioletowe 254 nm, 2. komora jodowa.

Wyniki przedstawia następująca tabela 1.

Tabela 1

50 mg fizostygminy + 100 mg „zmiękczacza”	Barwa	Ocena DC Udowodniony produkt rozpadu
1. Trójglicerydy średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych	Bezbarwna
2. Metanol	Ciemnoczerwona	ok 20%
3. Etanol	Ciemnoczerwona	ok 15%
4 Izopropanol	Ciemnoczerwona-czerwona	ok. 15%
5. 1-heksanol	Ciemnoczerwona-czerwona	+
6 1-heptanol	Czerwona	+
7 1 -oktanol	Jasnoczerwona	+
8. 1-nonanol	Jasnoczerwona	+
9. 1-dekanol	Jasnoczerwona	+
10 1-undekanol	Jasnoczerwona	+
11 1-dodekanol	Jasnoczerwona	+
12 1-tertadekanol	Bezbarwna-jasnoczerwona	ślady
13.1-pentadekanol	Bezbarwna-jasnoczerwona	ślady
14 1-heptadekanol	Bezbarwna	ślady
15 1-nonadekanol	Bezbarwna	-
16.1-eikozanol	Bezbarwna	-
17. 2-oktylodekanol (1)	Bezbarwna	-
18. Alkohol oleilowy	Żółta	-

172 999

Ocena zabarwienia:

Jeśli produkty rozkładu fizostygminy są zabarwione, to za trwałe można uważać jedynie takie roztwory, które pozostają bezbarwne (nr 1 oraz 14-17). Jednocześnie intensywność zabarwienia pozwala na wnioskowanie o stopniu rozkładu.

TTS wytwarza się według następującego schematu:

Terapeutyczne systemy przezskóme według wynalazku przeważnie wytwarza się przez jednorodne wymieszanie substancji biologicznie czynnej ze składnikami przylepnej warstwy zasobnikowej, ewentualnie w roztworze, i nasmarowanie na warstwę grzbietową nieprzepuszczalną dla substancji biologicznie czynnej, po czym ewentualnie usuwa się rozpuszczalnik lub rozpuszczalniki. Wreszcie warstwę przylepną zaopatruje się w odpowiednią warstwę ochronną.

Wynalazek objaśnia się następującymi dalszymi przykładami:

Przykład I (przykład porównawczy):

238 g samousieciowanego kwaśnego (liczba kwasowa wysuszonej masy około 40) kopolimeru akrylanowego z 2-etyloheksyloakrylanu, octanu winylu i kwasu akrylowego (47,85% w mieszaninie rozpuszczalników - izopropanolu, octanu etylu, heptanu, toluenu i acetyloacetonu 26:37:32:4:1), 50 g trójglicerydu kwasów oktanowego/dekanowego, 16 g zasady fizostygminowej i 20 g octanu etylu miesza się mechanicznie.

Następnie podczas mieszania wsypuje się 20 g kationowego kopolimeru na bazie metakrylanu dwumetyloaminoetylowego i obojętnych estrów kwasu metakrylowego. Bez dostępu światła miesza się w temperaturze pokojowej przez 8 godzin aż do całkowitego rozpuszczenia i nasmarowuje otrzymany roztwór rakiem 250 lim na aluminiowaną lub silikonowaną folię polietylenową.

Po usunięciu rozpuszczalnika przez 20 min. suszenia w 60°C pokrywa się przylepną warstewkę folią poliestrową o grubości 15 pm. Odpowiednim urządzeniem krojącym wykrawa się powierzchnie 20 cm² i usuwa brzegi w kształcie kraty.

Przykładyll - XVIII

Trwałość substancji biologicznie czynnej w systemie wykazuje się przez oznaczanie zawartości bezpośrednio po otrzymaniu lub po trzymiesięcznym składowaniu. Nie można przy tym wykryć ani znanych z literatury produktów rozkładu ezeroliny i rubrezeryny, ani innych dotąd nie opisanych produktów rozkładu. Zawartość fizostygminy odpowiada wartości teoretycznej. Stosuje się przy tym następującą metodę:

Przygotowanie próbek:

plaster z folią pokrywającą ćwiartuje się nożyczkami, usuwa folię pokrywającą i wraz z częściami plastra wytrząsa się w zamykanym osłoniętym od światła naczyniu szklanym z 50,0 cm³ czterohydrofuranu p.a. przynajmniej przez 2 godziny, przez 10 min. poddaje działaniu ultradźwięków i w końcu odwirowuje. Rozcieńcza się metanolem do HPLC i jeszcze raz odwirowuje. Wreszcie oznacza się zawartość fizostygminy w odwirowanej cieczy przez HLPC.

Przez zastosowanie trój glicerydów w przykładzie I występuje lipofilna matryca.. Została ona wybrana w celu otrzymania wzorca, względem trwałości którego można mierzyć trwałość w przykładach od II do XVII. Przykłady od II do XVII przygotowuje się według takiego samego schematu jak przykład I. Zamiast obojętnego oleju DAB 9 stosuje się jako zmiękczacze wyższe alkohole, zawierające od 6 do 20 atomów węgla.

Przykłady XV i XVI nie są przykładami według wynalazku. Przy dodatku tych alkoholi dochodzi do rozkładu fizostygminy. Jakościowe i ilościowe składy matrycy po usunięciu rozpuszczalnika można zaczerpnąć z następującej tabeli 2. Próbki bada się po otrzymaniu i składowaniu w 25°C lub 40°C tą samą metodą, co w przykładzie I. Rozkładu substancji biologicznie czynnej nie można stwierdzić, z wyjątkiem przykładów XV i XVI, które nie są zgodne z wynalazkiem.

172 999

Tabela 2. Kompozycje matrycy

Przykład	Kwaśny polia- krylan	Zasadowy meta- krylan	Fizosty- gmina	Zmiękczacz
II	67%	10%	8%	15% 1-heksanol
III	67%	10%	8%	15% 1-heptanol
IV	67%	10%	8%	15% 1 -oktanol
V	67%	10%	8%	15% 1-dekanol
VI	67%	10%	8%	15% 1-nonanol
VII	67%	10%	8%	15% 1-undekanol
VIII	77%	10%	8%	5% 1-dodekanol
IX	67%	10%	8%	15% 1-dodekanol
X	67%	10%	8%	20% 1-dodekanol
XI	67%	10%	8%	15% 1-tetradekanol
XII	67%	10%	8%	15% 1-pentadekanol
XIII	67%	10%	8%	15% 1-heptadekanol
XIV	72%	10%	8%	10% 1-dodekanol
XV	67%	10%	8%	15% Propandiol
XVI	67%	10%	8%	15% Gliceryna
XVII	57%	10%	8%	25% 1-oktylododekanol
XVIII	67%	10%	8%	15% Alkohol 1-oleilowy

Kwaśny polimer: kopolimer akrylanowy z 2-etyloheksyloakrylanu, octanu winylu i kwasu akrylowego (liczba kwasowa wysuszonego kleju przylepcowego: około 40). Zasadowy metakrylan: kationowy kopolimer na bazie metakrylanu dwumetyloaminoetylowego i obojętnych estrów kwasu metakrylowego (liczba KOH: około 180). 1-nonadekanol i 1-eikozanol nie mogą być wdrażane w tych warunkach. Siłę przylepności oznacza się doświadczalnie w oparciu o przepis atestowania A. F. E. R. A. 4001 P11. Jako siłę przylepności rozumie się przy tym zmierzoną siłę, którajest potrzebna, aby próbkę o powierzchni 16 cm² oderwać od stalowej płytki pod kątem 90°. Podane wartości są wszędzie wartościami średnimi z jednego oznaczenia każdorazowo dla pięciu próbek. Specjaliści wiedzą przy tym, że w większości przypadków potem obserwuje się wysoką przyczepność do skóry ludzkiej, jeśli TTS wykazują dobre utrzymanie przylepne według A. F. E. R. A.

172 999

Tabela 3. Przylepność systemu w zależności od długości łańcucha alkoholu dodanego jako zmiękczacz

Przykład	Zmiękczacz	Sita przylepności [N]
1	25% Trójgliceryd średniołańcuchowego kwasu tłuszczowego DAB 9	3,01
II	15% 1-heksanol	9,89
III	15% 1-heptanol	9,73
IV	15% 1-oktanol	5,70
V	15% 1-nonanol	9,35
VI	15% 1-dekanol	6,16
VII	15% 1-undekanol	5,13
IX	15% 1-dodekanol	5,53
XI	15% 1-tetradekanol	2,52
XII	15% 1-pentadekanol	1,03
XIII	15%1-heptadekanol	0,42

Z tabeli 3 widać, że tylko systemy ΧΙ-ΧΠΙ wykazują mniejszą siłę przylepności niż w przykładzie I. Dalej widać, że przy wydłużaniu łańcucha alkoholi dodawanych w charakterze zmiękczaczy ich siła przylepności maleje (wyjątkami są przykłady TT1 i VH).

Tabela 4. Przylepność w zależności od udziału kwaśnego poliakrylanu

Przykład	1-Dodekanol	Siła przyczepności [N]	Kwaśny poliakrylan
VIII	5%	7.65	77%
XIV	10%	6,34	72%
IX	15%	5,53	67%
X	20%	4,87	62%

Widać, że siła przyczepności wzrasta ze wzrostem udziału kwaśnego poliakrylanu.

Tabela 4a.

Claims

1. Terapeutyczny system przezskómy (TTS) do podawania fizostygminy na skórę, składający się z warstwy grzbietowej nieprzepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej, przylepnej warstwy zasobnikowej, która zawiera od 40 do 90% wagowych materiału polimerycznego i od 0,1 do 20% wagowych zasady fizostygminowej lub jej soli farmaceutycznie tolerowanej, a także dającej się ponownie usuwać warstwy ochronnej, pokrywającej warstwę zasobnikową, znamienny tym, że warstwa zasobnikowa zawiera materiał polimeryczny na bazie akrylanu i/lub metakrylanu oraz od 0,1 do 40% wagowych zmiękczacza, zawierającego grupy hydroksylowe, o wartości HLB między 1,1 i 12,0.

2. Terapeutyczny system przezskómy według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwa zasobnikowa jako materiał polimeryczny zawiera kopolimer akrylanowy z akrylanu 2-etyloheksylowego, octanu winylu i kwasu akrylowego.

3. Terapeutyczny system przezskómy według zastrz. 1, znamienny tym, że materiał polimeryczny na bazie metakrylanu zawiera kopolimer na bazie metakrylanu dwumetyloaminoetylowego i obojętnych estrów kwasu metakrylowego.

4. Terapeutyczny system przezskómy według zastrz. 1, znamienny tym, że zmiękczaczem jest 1-dodekanol.

5. Terapeutyczny system przezskómy według zastrz. 1, znamienny tym, że zmiękczaczem jest 2-oktylododekanol.

6. Terapeutyczny system przezskómy według zastrz. 1, znamienny tym, że zmiękczaczem jest alkohol oleilowy.

7. Sposób wytwarzania terapeutycznego systemu przezskómego do podawania fizostygminy na skórę, składającego się z warstwy grzbietowej nieprzepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej, przylepnej warstwy zasobnikowej, która zawiera od 40 do 90% wagowych materiału polimerycznego i od 0,1 do 20% wagowych zasady fizostygminowej lub jej soli farmaceutycznie tolerowanej, a także dającej się ponownie usuwać warstwy ochronnej, pokrywającej warstwę zasobnikową, znamienny tym, że na nieprzepuszczalną warstwę grzbietową nanosi się przylepną warstwę zasobnikową i pokrywa się ją warstwą ochronną dającą się ponownie usuwać, przy czym do wytwarzania warstwy zasobnikowej stosuje się jednorodną mieszaninę materiału polimerycznego na bazie akrylanu i/lub metakrylanu ze zmiękczaczem w ilości od 0,1 do 40% wagowych, zawierającym grupy hydroksylowe, o wartości HLB między 1,1 i 12,0.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że substancję biologicznie czynną wraz ze składnikami dającymi kleistość warstwy zasobnikowej miesza się homogenicznie, ewentualnie w roztworze, i nasmarowuje się na warstwę grzbietową nieprzepuszczalną dla substancji biologicznie czynnej, po czym usuwa się rozpuszczalnik lub rozpuszczalniki, o ile występują, a następnie pokrywa się warstwę przylepną warstwą ochronną i wreszcie konfekcjonuje się laminat przez dzielenie na poszczególne TTS, a te zgrzewa się w opakowaniu.

Wynalazek dotyczy terapeutycznego systemu przezskómego (TTS) i sposobu wytwarzania terapeutycznego systemu przezskómego do podawania fizostygminy na skórę.