LT3107B - Transdermal therapeutical system containing fizostigmine and preparation the same - Google Patents

Transdermal therapeutical system containing fizostigmine and preparation the same Download PDF

Info

Publication number
LT3107B
LT3107B LTIP1469A LTIP1469A LT3107B LT 3107 B LT3107 B LT 3107B LT IP1469 A LTIP1469 A LT IP1469A LT IP1469 A LTIP1469 A LT IP1469A LT 3107 B LT3107 B LT 3107B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
layer
transdermal therapeutic
physostigmine
therapeutic system
adhesive
Prior art date
Application number
LTIP1469A
Other languages
English (en)
Inventor
Lothar Deurer
Thomas Hille
Thomas Profitlich
Fritz Stanislaus
Kersten Walter
Original Assignee
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Lohmann Therapie Syst Lts
Publication of LTIP1469A publication Critical patent/LTIP1469A/xx
Publication of LT3107B publication Critical patent/LT3107B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

• Išradime aprašoma transderminė terapinė sistema (TTS), kurięs veiklioji sudėtinė dalis yra fizsstigminas, taip pat ir jos gamybos metodas.
'///-, /' /..., .·;··· ./ '.' -. . ,·-.·.·,.· / -’ / /// 7/' ; //-b ' /7-/77777/// 7 ,/-///-/7)7 ///-.7- '/’./'' / 7:7.; .:/7-7-/ /’-'«t//'.'/7 -/-7'’'-/// '7-7-/7 '.v/··/ / 7 /-7/.- // 7///''. / ' '7/ .-/ //7;'-'7-/-'7/7 7-/7 -777/7 77/;;/ 7)//:-777/7^7/./'
Fizostigmino taikymas, pvz*, gydant Alcheimerio ligą, literatūroje buvo ne kartą aprašytas ir šios medžiagos veiklumas vertinamas skirtingai. Kadangi alkaloidas /-/;'7 : j. /,--.-- 7 ,/// /.-.--// / ·/ -.-/.-////' ---/.// .-.’.// _7 ·'-'. ''·. 7'/ ; Z//··/ //;' /7/ ./·/'//// · /-. / .//-// - --1 -/-./--//// /a//7· /.//// pasižymi aukštu pradinio veikimo efektu - fizostigmino biologinis įsisavinimas naudojant oraliniu būdu sudaro
5%, skirtingus rezultatus galima paaiškinti taikymo variantais.
DE-OS 35 28 979 aprašoma kompozicija, kuri šalia fizostigmino turi dar ir vidutinio ilgio grandinės.
karboninę rūgštį; ši kompozicija gali būti nešiojama ant tvarsčio, įdėklo ar kompreso, kuris pritvirtinamastvarsčiu. Taikant šį būdą; kuris nėra TTS, numatyta į bandažą, kompresą ar įdėklą įdėti rezervuarįnį vidinį sluoksnį, nepralaidžią apsauginę plėvelę arba
- nepralaidžią apsauginę juostelę ir tarp rezervuaro ir odos įdėti difuzinę reguliuojančią membraną. Nei » difuzinė reguliuojanti membrana nei apsauginės plėvelės išsamiau neaprašytos. Karboninės rūgštys apibūdinamos kaip veiksminga transportavimo priemonė įvedant preparatą per odą, kuris kitais atvejais negalėtų prasiskverbti pro odos barjerą. Tačiau toks pasakymas nėra moksliškai pagrįstas. DE PS 36 06 892 aprašoma fizostigmino įr kitų veikliųjų medžiagų kontroliuojamo atpalaidavimo taikymas, įvedant preparatą per odą.
Nepateikiama atskira formuluotė, priešingai, pateikiama . nuoroda į jau aprašytą formuluotę pagal US-PS 3 921
363. · ' ·
Kitas patentas, . kuriame- ’ aprašyta - transdebminė
35' fizostigmino sistema, yra W0 91/15176. Šis' patentas neišeina už patento DE 38 43 239 teorijos ribų, kuris
- bus toliau įvertintas. Išskyrus miglotus samprotavimus apie transderminę terapinę sistemą, nė viename iš minėtų dokumentų ’ nenagrinėjamas fizostigmino nestabilumas, kuris buvo pastebėtas anksčiau. Čia galima, pavyzdžiui,“ nurodyti į literatūros šaltinius, · feųr nagrinėjamas fizostigmino nestabilumas:
(Eber, W., Pharmaz. Ztg. 37, 483 (1.9-88), Herzig, J.,
Mayer, H., Mh. Chem. 18, 379 (1987); Herzig, J., Lieb, · H., ten pat -39, 285 (1918); Solvay, A.A., J. Chem. Soc.
(London) 101, 978 (1912) .’
Šis nestabilumas dėl spartaus veikliosios medžiagos irimo susiaurina fizostigmino panaudojimą farmacijoje.
Fizostigmino spartaus irimo problema TTS nagrinėjama < patentuose DE 38 43 238 ir DE^ 38' 43 239. DE 38 43 239 aprašytoji TTS turi tik lipofilinių minkštintojų, o DE 38 43 238 aprašytoji sistema turi šalia lipofilinių minkštintojų aukštesnių grandžių karboninių .rūgščių, būtent oleino rūgšties, arba undeceno rūgšties, t.y. fizostigmino tirpiklių. Šios riebalinės rūgštys taip pat yra lipofilinės medžiagos. Todėl abiem sistemoms bendra tai, kad fizostigmihas yra perduodamas odai iš lipofilinės. matricos, -.kuri garantuoja veikliosios .
medžiagos stabilumą:
Visai netikėtai pakartotinių tyrimų metu nustatyta, kad. TTS, kurios gaminamos pagal patentus DE.38 43 238 ir DE. 38 43 239 neatitinka TTS lipnumui keliamų griežtų . reikalavimų. Bandymų metu gauti rezultatai parodė, kad .
TTS po astuonias valandas trukusių nėšiojimo bandymų nebuvo prilipę visu plotu visiems bandomiesiems. Po 24 .-valandų 10% visų bandomųjų pametė TTS, 15% bandomųjų neturėjo kontakto su J oda visame plote. Tik 75% bandomųjų. TTS prilipimas buvo patenkinamas. TTS, kuri tik 75% bandomųjų arba pacientų prilipo nepriekaištingai, vis dėlto neatitinka griežtų reikalavimų, kurie keliami “erapinėms - sistemoms . Pagal apibrėžimą transderminė terapinė sistema turi vieną arba keletą vaistinių medžiagų, kurios /4 iš 7 anksto nustatytomis
7':’: 7/ --/77..r··········'.·· · ;· '' i/'/ /4/'·' /·/'-'/i dalimis turi būti nuolat per tam tikrą laiką perduodamos nustatytai naudojimo sričiai (Heilmann, Klaus: Terapinės sistemos - programuoto vaistų įvedimo koncepcija ir realizacija”, 4 leidimas, Ferdinand ’ Enke Verlag Stuttgart, 1984, p- 26). Nesant nuolatinio kontakto su oda per nustatytą laiką fizostigminas gali būti nekontroliuojamai įvedamas, dėl to numatyta terapija kelia abejonių arba jai gali būti rimtai pakenkta.
Specialistai žino, jog TTS lipnumas su fizostigminu yra ' 15 tuo geresnis, kuo poliariškesnis yra minkštintojas, kuris įvedamas į sistemą.,
Eksperimentinėje dalyje toliau bus parodyta, kad - su tam tikromis išimtimis - pagal išradimą pagamintų TT sistemų lipnumas yra tuo didesnis, kuo hidrofiliškesnė yra matrica. Hidrofiliškumo matu pasirinkta panaudotų minkštintojų, t.y. alkoholių, hidrofiliškumas.
Kitas·, minkštintojų hidrof iliškumo matas yra HLB dydis, kuris apskaičiuojamas pagal šias formules:
Mo = hidrofobinės dalies molekulių 'masė . M = bendroji molekulinė masė
HLB=2Q(1-(Mo)E), arba e s t e r i ams 4
HLB=20(1-VZ/SZ),
VZ = esterio apmuilinimo skaičius SZ = atsiskyrusių riebalinių .
rūgščių skaičius / b/·: ? </ b:-, 7:-;:: /: + (y :: /://-:-' :
(cit. pagal Voigt, Rudolf: Lehrbueh der pharma— zeutischen Technologie, 3. ueberarbeitete Auflage, Verlag Chemie, Weinheim, New York 1979, 352) /( ' g/·' :·',( ./(':.; :(' , 7-' /// '·-' -: '-/•b'/''/-.>'(,·' ··.«' / ·/ ·// b'(' -/'. : /··:-b· ‘ ··''/ y. /7?/7.;'7 7 7/ /7 ·'(' 7' '/,·' 77 ''·' '7b'.' Λ/' '//.:'..··' ·..: ?·. Λ: · -,.·.·.· . .· .·
•.b· .· tf·· - ,·.·.·.· ; .... - .....
- Minkštintojų HLB dydžiai pateikti 5 lentelėje.
Kadangi minkštintojai hidrolizės būdu skaldo fizostigminą, būtina . suformuoti tokias matricas, 4 kurios, iš vienos pusės, yra hidrofiiiškos naudojant
- specialius poliarinius minkštintojus, o iš kitos panaudojus ypač tinkamas polimerines sudėtines dalis -1stabdo veikliosios medžiagos hidrolizę.
Todėl išradimo uždavinys paruošti tokią TTS., kuri mažiausiai 12 valandų išskirtų fizostigminą arba vieną iš jos farmaciniu požiūriu -tinkamų druskų ir kuri užtikrintų nuolatini, ir pilną pleistro prilipimą ant žmogaus kūno, siekiant užtikrinti, kad fizostigminas sistemoje neskiltų tokiu būdu, kuris pakeistų terapini, poveiki,.
Ši užduotis išradime sprendžiama transderminės terapinės sistemos dėka, sutinkamai su išradimo apibrėžties 1 punktu. 2,5
Užpakalinis, veikliosios medžiagos nepraleidžiantis sluoksnis gali būti sudarytas iš lanksčios arba nelanksčios medžiagos. Jų gamybai gali būti panaudojamos tokios medžiagos kaip polimerų, plėvelė arba metalo folijos kaip aliuminio folija,· kuri gali būti naudojama viena arba sluoksniuojant su polimeriniu substratu. Gali būti naudojamos tekstilinės struktūros, jei rezervuaro sudėtinės dalys dėl savo fizikinių savybių negali pro jas prasiskverbti. Ypač tinkama . konstrukcinė forma yra tokia, kurios užpakalinis sluoksnis sudarytas iš aliuminio išgarintos folijos, b
patentinės iš lipnios yra veiklioji \/;λ>//.//:'-,/:/ // 5 /,
TTS gamybos būdas atitinka 7 ir apibrėžties reikalavimus.
’ ....... r
Rezervūarinis sluoksnis sudarytas 5 polimerinės matricos, jo sudėtyje medžiaga fizostigminas arba jo farmaciniu požiūriu nepavojingos druskos, minkštintojas' ir reikiamos papildomos medžiagos.·Pasirenkant medžiagas rezervuaro struktūrai,, būtina vienu metu įvykdyti šias sąlygas:
·
- Palyginti nestabilus fizostigminas sandėliavimo ir/arba laikymo metu negali būti skaidomas nei hidrolizės būdu, nei oksiduojamas.
•15 - Rezervuarinis sluoksnis privalo pasižymėti geru lipnumu žmogaus odos atžvilgiu visam numatytam naudojimo laikotarpiui, ne mažiau kaip 12 valandų.
Šias sąlygas stebėtinai gerai atitinka išradime .20 ,aprašytų pagrindinių polimerų ir minkštintojų derinys, pagrindinio polimero pasirinkimas priklauso _ nuo cheminių ir fizikinių fizostigmino savybių, be ’ to, matrica turi būti pakankamai hidrofiliška/ kad būtų užtikrintas prilipimas prie odos nešiojimo metu.
Čia remiamasi požiūriu, kad ne polimerai, bet minkštintojai hidrolitiškai skaldo fizostigminą. Todėl minkštintojai neturi viršyti tam tikros hidrofiliškumo ribos.
. Tirpikliai, kaip metanolis, etanolis ir izopropanolis, kurie nėra minkštintojai išradimo prasme, pagal savo HLB dydžius telpa išradimo pateikiamose ribose, ,tačiau skaldo fizostigminą. Todėl jų negalima naudoti matricos rezervuariniame, sluoksnyje. z . τ
Nors alkoholiai su ypač žemais HLB .dydžiais, pvz.·, heptadekanolis,nonadekanolis ir eikozanolis, negali suskaldyti fiždstigiftihb, jie blogina sistemos lipnumą ir dėl to, palyginti su vidų t i nią/Į^ rūgščių trigliceridais, nėra geriau tinkami.
Veikliosios medžiagos prasiskverbimui per odą reikiamas matricos hidrofiiiškurnąs turi būti realizuojamas per polimerus su poliarinėmis funkcinėmis grupėmis kaip . hidroksilo, karbonilo, karboksilo arba amino grupėmis.
Polimerais ,gali būti, pavyzdžiui, poliakrilatai arba polimetakrilatai, kartu su minėtomis poliarinėmis funkcinėmis grupėmis.
Neribojant išradimo apimties, pirmenybė atiduodama polimerams akrikąto pagrindu ~ akrilatkopolimerams, susidedantiems iš 2-etilheksilakrilato, vinilacetato ir akrilo. rūgšties su arba be titano arba aliuminio chelatiniu esteriu. Kaip metakr.ilatai ypač naudotini kopolimerai dimetilaminoetilme-takrilatų ir neutralių metakrilo rūgščiųjų esterių pagrindu.
Išradime aprašytų minkštintojų pavyzdžiai yra aukštesnieji alkoholiai,- kurie, iš. vienos pusės, yra pakankamai hidrofiliški, kad su aprašytaisiais polimerais sudarytų reikiamą hidrofilinę matricą, iš kitos pusės, nepakankamai poliški, kad galėtų suskaldyti fizostigminą sistemoje alkoholizacijos būdu. Ypač pasiteisino tiesių arba šakotų grandinių, prisotinti arba neprisotinti alkoholiai, turintys nuo 6 iki 20 anglies atomų.
.Likusių galimų priedų pobūdis priklauso nuo panaudoto polimero, minkštintojo ir veikliosios medžiagos: pagal jų funkcijas juos - galima suskirstyti į klijus, ' stabilizatorius, nešėjus, difuziją . ar skvarbumą reguliuojančius .priedus arba užpildus. Neapribojant
·-' ' + ·. 1:'7-..·7·' 1 + > 7+7 7 ė 77 7 išradimo, kaip užpildus galima paminėti polimerus, atrinktus .iš polivinilpirolidonų grupės. Kitos
- - fiziologiškai nekenksmingos medžiagos specialistams yra žinomoą.
Nuimamas apsauginis sluoksnis, kuris susiliečia su rezervuariniu sluoksniu ir prieš naudojimą pašalinamas,· yra sudarytas iš tų pačių medžiagų, kurios naudojamos užpakalinio sluoksnio gamyboje, su sąlyga, . kad jį galima būtų nuimti, pavyzdžiui, apdoroj us s i1i konu.
Kiti atskiriami -apsauginiai sluoksniai yra pvz.·, politetrafluoretilenas, apdorotas popierius, celofanas, polivinilchloridas ir kt. Jei išradime aprašytas laminatas prieš padengiant apsauginiu sluoksniu yra padalijamas į gydymui tinkamą formatą (pleistrą), tai' apsauginio . sluoksnio formatas gali turėti išsikišusį galą, kurio pagalba tas sluoksnis lengviau nutraukiamos nuo pleistro.
Fizostigmino stabilumo sąlygas rodo šie veiksniai:
7\7 .·7'-o.·' .··/-' 7.'+,.'+.. į... .7 ' : .. +- '7-,7..+ .+.17': -.+.-1 7 l'-·?, .··' + ’'' 7 /7 7'+ '7' '+·.+·+·'- +7-77 ;·,
Kaip minkštintojai ,1 palyginamajame pavyzdyje, naudojami . vidutinių grandinių riebiųjų rūgščių trigliceridai, DAB
9 (neutrali alyva), HLB dydis atitinka 1, nes šis minkštintojas pagal DE 38 43 239 teoriją laiduoja fizostigmino stabilumą. Tą gali patvirtinti eksperimentai. Kituose pavyzdžiuose naudojami minkštintojai, parinkti iš alkoholių jungiančiosios klasės (šakotų arba tiesių grandinių, sotūs arba nesotus), turintys ' nuo 6 iki 20 anglies atomų. Kad ir kaip atrodytų neįtikėtina, ir šiuo atveju pavyksta eksperimentiškai įrodyti fizostigmino stabilumą TTS, nors suderinamumo teste šie junginiai fizostigminą hidrolitiškai sjįJdo.
Šiuo atveju apytikriai 50 mg fizostigmino ir apie 100 •mg alkoholio buvo laikoma tris savaites uždarame aukšto /;/_;:<.-////<:///=,-/ : :7;/?7/=</:<72/a://:/vA=:.//,7//=-., slėgio skysčio chromatografijos (ASSC) inde be oro ir be šviesos esant 40°C temperatūrai.
Po to mėginiai buvo praskiesti 1 ml chloroformo ir įvertintas spalvos pakitimas. Po to mėginiai buvo tiriami plonasluoksnės chromatografijos (PCH) būdu.
Plonasluoksnės chromatografijos sąlygos yra šios;
Absorbentas; Silikagėlis ant stiklo plokštelės 60 F '254,
Eliuentas: chloroformas; acetonas; dietilaminas;
5:4:1,
Kameros prisotinimas; 2 vai.
Laikas; 35 min.
Pavyzdžio tū^is: 5 mikrolitrai.
Detekcija: 1'. UV 254 nm.
2. Jodo kamera.
Rezultatai pateikti 1 lentelėje.
lentelė
50 mg fizostigmino + 100 mg minkštintojo Spalva Skilimo produktai pagal PCH
1. Trigliceridai vidutinių grandinių riebiosios rūgštys bespalvis :// /7=:/=////·/;—////////////=;=.
2. Metanolis tamsiai raudonas ' iki 20%
3. Etanolis tamsiai raudonas iki 15%
4. Izopropanolis tamsiai raudonas,raudonas iki 15%
5. 1-Heksanolis _ tamsiai x
/——/=./ ' '· ,;·./·:-·' '7-/7'/- / -/,-/: .. //... ·./ /.?./' raudonas,raudonas ' i' T s
6. 1-Heptanolis raudonas • +
7. 1-Oktanolis šviesiai raudonas //////=< /+.//=/;·//= =
'; 8. l-Nonanolis // - šviesiai raudonas
9. /1-Dekano lis.
šviesiai raudonas
10. 1-Undekanolis šviesiai raudonas -
11. 1-Dodekanolis šviesiai raudonas +
12.1-Tetradekanolis J bespalvis,šviesiai raudonas įsėdsakai
13. 1-Pentadekanolis bespalvis,šviesiai raudonas pėdsakai
14. 1-Heptadekanolis bespalvis pėdsakai J
15. 1-Nonadekanolis bespalvis -
16. 1-Eikozanolis bespalvis -
17. 2-Oktilctadekanolis (1) bespalvis -
18. Oleilalkoholis geltonas
Spalvų įvertinimas:
Kadangi fizostigmino produktai būna spalvoti, tad stabiliais laikytini tik tie tirpalai, kurie išlieka bespalviai (Nr. 1 ir 14-17) . Be to, spalvos pasikeitimas parodo skilimo laipsnį.·
TTS gamina pagal šią schemą: ·
10, o
Išradime aprašyta transderminė terapinė sistema yra ypač tinkama gaminti, kai veiklioji medžiaga kartu su lipnaus rezervuarinio' sluoksnio sudėtinėmis dalimis tanj tikromis aplinkybėmis sumaišoma homogeniškai tirpale ir užtepama ant veikliųjų medžiagų nepraleidžiančio . apatinio sluoksnio, o tirpiklis arba tirpikliai pašalinami. Po to lipnus sluoksnis padengiamas atitinkamu apsauginiu sluoksniu.
Išradimą galima paaiškinti tokiais pavyzdžiais:
I pavyzdys (palyginamasis pavyzdys):
238 g rišlaus rūgštaus akrilatkopolimero (išdžiovintos masės rūgštingumo - skaičius apytikriai 40) iš 2etilheksilakriįato, vinilacetato ir akrilinės rūgšties
h : R- R 10 R.:.;/..'.·. R'/·''·'·. ' ' ./< (47, 85% kartu y su tirpalų miš į kurį įeina izopropanolis, etilacetatas, heptanas, toluolas ir acetilacetonas 26 : 37 : 32 : 4 : 1), 50 g kaprilo ar kaprino rūgščių trigliceridų, 16 g fizostigmino bazės
5/ ir 20 g etilacetato sumaišoma nuolat maišant. / . .
Pc to> · nuolat maišant, įberiama 20 g ; kati jonini o kopolimero dimetilaminoetilmetakrilato ir neutralių metakrilinės rūgšties esterių pagrindu. .Tamsioje aplinkoje kambario temperatūroje maišoma 8 valandas iki visiško ’ištirpimo, ir gautas tirpalas užtepamas 250 mikronų sluoksniu ant aliuminizuotos ir silikonizuotos polietileno plėvelės.
Pašalinus tirpią medžiagą 20 minučių džiovinant, esant 60°C temperatūrai, lipnioji juostelė nuimama su 15 milimikronų poliesterio .folija. Tinkamais pjovimo mechanizmais išpjaunama 10cm2 plotas ir nuimami tinklelio formos kraštai.
Veikliosios medžiagos stabilumas buvo . nustatytas analizuojant kompoziciją iškart po pagaminimo arba po trijų mėnesių sandėliavimo. Nebuvo nustatyta neiliteratūroje žinomų skilimo produktų ezerolmo ir
25rubrezerino, nei kitų ligšiol aprašytų skilimo produktų RFizostigmino kiekis atitiko,teorinę. Tam buvo naudojamas šis metodas:
:/,. . -R-R//y·· R'R· R· / “· '^.y·-.· .--.- ' .· h. ./ ././R-R- /. y'*’·''
Mėginių paruošimas:
pleistras su nuimama plėvele žirklėmis padalijamas į keturias dalis, plėvelė nuimama, ir kartu su pleistro dalimis gerai uždarytame, nuo šviesos apsaugotame inde teliūskuojama su 50,0 ml tetrahidrofurano (p.a.) ne mažiau kaip dvi valandas, 10 min. veikiama ultragarsu ir po to centrifuguojama.' Praskiedžiama ASSC metanoliu 'bbbR//· A / ΑΑ.Α/.-'ΑΑΤί/';
ir dar kartą centrifuguojama. Po to fizostigmino kiekis skystyje nustatomas ASSC būdu.' pavyzdys turi lipofilinę matricą, nes čia naudojamas trigliceridenas. Jis pasirinktas, norint išlaikyti standartą, · pagal kurį būtų galima, matuoti 2-17 pavyzdžių stabilumą. 2-17 pavyzdžiai paruošti pagal tą pačią schemą kaip ir 1 pavyzdyje. Vietoj neutralios 9 kaip minkštintojai buvo naudojami alkoholiai, turintys nūo šešių iki dvidešimt anglies atomų. 15 ir 16 pavyzdžiai pagal šį išradimą netinkami. Naudojant šiuos alkoholius, .f izostigminas skyla.
alyvos DAB aukštesniej i
Kokybinė ir kiekybinė matricų sudėtis, pašalinus tirpiklius, matyti iš žemiau pateikiamos ’ 2 lentelės duomenų. Pagaminti pavyzdžiai, išlaikyti 25°C arba 40°C temperatūroje buvo tiriami kaip ir 1 ' pavyzdys. Veikliosios medžiagos skilimas, išskyrus 15 ir 16 pavyzdžius, neatitinkančius aprašytojo išradimo, nebuvo nustatytas.
lentelė. Matricų sudėtis
Pvz. Rūgštus Šarminis Fizostig- Minkštintojas
Nr. poliak-- metakri- minas
rilatas latas
2 67% .10% 8% 15% 1-heksanolis
3 67% //-bjpA/''- 8% 15% 1-heptanolis
4 /A7/i0%.// 7/ 8% 15% 1-oktanolis
5 67% 10% 8% 15% 1-dekanolis
6 67% 10% 7/ ...////'z 8% 15% 1-nonanolis
7 67% 10% 8% 15% l-undekanoA s
8 77% 10% .:7://8^^/-/,/// 5% 1-dodekanolis
9 / 67% 10% Ab-.A8%//A 15% 1-dodekanolis
10 62% . 10% 8% 20% 1-dodekanolis
, ii •;?;/· R 67% '7/ 10% 7 8% 15% 1-tetradekanolis
12 67% 10% 8% 15% 1-ipentadekanolis . '
13 67% 10% 8% 15% 1-heptadekanolis
14 72% 10% 8% 10% 1-dodekanolis
15 67% 10% '8% 15% propandiolis
16 .67% 10% 8% 15% glicerinas
17 57% 10% 8% 25% 1-oktildodekanolis (1)
18 67% 10% ' 8% 15% 1-oleilalkoholis
Rūgštus polimeras: akrilatkopolimeras, sudarytas iš 2etilheksiląkrilato, vinilacetato ir akrilinės rūgšties (džiovintos lipnios medžiagos S.Z. apytikriai 40).
)5.(-( /;(^^.γγγγ//|(?//ΐγ^γ^γγγί(/γ·γ^·<γ
Šarminis metakrilatas: katijoninis kopolimerizatas: katijoninis kopolimerizatas dimetilaminoetilmetakrilato , ir neutralių metakrilo rūgščių esterių pagrindu (anglies skaičius: apie 180).· 1-nonadekanolis ir ΙΙΟ eikozanolis šiomis sąlygomis negalėjo būti įvesti.
Prilipimo tvirtumas buvo eksperimentiškai nustatytas pagal kontrolinius nuostatus A.F.E.R.A. 4001 P. 11. Prilipimo tvirtumas ' - tai toks išmatuojamas tvirtumas, kuris būtinas,' kad būtų galima 90° kampu nuskusti nuo plieninės 16cm2 plokštelės mėginį. .Pateikiami dydžiai yra pasirinktų mėginių vidūtiniai dydžiai. Specialistui yra žinoma, kad daugeliu atvejų yra stebimas geras lipnumas prie žmogaus odos, jei TTS pagal A.F.E.R.A.
pasižymi geru lipnumu.
lentelė. Sistemų lipnumas priklausomai nuo alkoholių, naudojamų kaip minkštintojai, grandinių ilgio
Pavyzdys Minkštintojas b ' γ L ipnumas (N)
' i...... Vidutinio dydžio grandinių rie-bių jų rūgščių DAB·9 25% trigliceridai ? .·· 3,0f
15% 1-heksanolis 9,89
3 γ γ 15% 1-heptanolis : / 9,73
. 4 Y;b 15% i-oktanolis 5, 70 · ··;.:
5 15% 1-nonanolis 9,35
' 6 15% 1-dekanolis 6,16
7 15% 1-undekanolis * 5,13
r·:.............. 9 15% 1-dodekanolis 5,53
11 15% 1-tetradekanolis- 2,52
12 15% 1-pentadekanolis • 1,03
13 15% 1-heptadekanolis 0,42 ’
Iš 3 lentelės matyti, kad tik 11-13 sistemos pasižymi mažesniu lipnumu nei 1 pvz. Toliau matyti, kad didėjant alkoholio, naudęjamo minkštintojo pavidalu, grandinės ilgiui, lipnumas mažėja (išimtį sudaro tik 3 ir 7 pvz.).
lentelė. Lipnumas, priklausomai nuo rūgštaus poliakrilato kiekio
Pavyzdys 1-dodekanolis Lipnumas (N) • Rūgštus poliakrilatas
8 5% 7,65 77%
14 ' 10% 6,34 72%
9 15% 5,53 67%
10 20% 4,87 65% ·
Lipnumas didėja, didėjant rūgštaus poliakrilato kiekiui.
4a lentelė
Pavyzdys Minkštintojas • Lipnumas (N)
15 15% Propandiolis 13,27
16 15% Glicerinas 12,74
lentelė. Minkštintojų HLB dydžiai
ί M Mo HLB=20 (1-Mo) . M)
Vidurinių grandinių riebiųjų rūgščių trigliceridai DAB 9 apie 500 M-6xl6=408 1,0*
Metanolis 32, 04 15,03 10, 6
Etanolis 46,07 29, 06 .7,4
Izopropanolis 60,10 43, 0 5,7
Heksanolis 102,18 85,17 3,3
Heptanolis 116,20 99,19 2,9
Oktanolis 130,22 /gBį'3;gi:l7g/ 2,6
Nonanolis . 14*4,24 127,23, 2,4
DekanoIis 158,26 141,25 2,2
Undekanolis 172,28 155,27 2,0
Dodekanolis 186,3 169,29 1,8
Tetradekanolis 214,34 197,33 1,6
Pentadekanolis 228,36 211,35 1,5
Heptadėkanoli s 256,47 239, 46 1,3
-Nonadekanolis 284,73 267,25 1,2
Eikosanolis 298,55 ' 281,54
2-oktildodekanolis· 298,55 281,54
Oleilalkoholis 268,47 251,46 1,3 ·
Glicerinas 92,10 41,08 11,1
Propandiolis 76,10 42,09 8,9
* Duomenys pagal DAB 9, komentaras S 3399.

Claims (10)

1, Transderminė terapinė sistema., skirta fizostigmino įvedimui per odą, sudaryta iš veikliosios medžiagos
5 nepraleidžiančio užpakalinio sluoksnio, lipnaus rezervuarinio sluoksnio, turinčio nuo 4.0 iki 90 svorio procentų polimerinės medžiagos ir nuo 0,1 iki 20 svorio procentų fizostigmino bazės, arba vienos iš farmaciškai. tinkamų druskų, taip pat iš rezervuarinį sluoksnį
10 . dengiančio nuimamo apsauginio sluoksnio, b e š i skiri a n t i tuo, kad lipnus rezervuarinis polimerinės medžiagos sluoksnis yra akrilato ir/arba metakrilato pagrindu ir nuo 0,1 iki 40 svorio procentų hidroksilinių grupių turinčio minkštintojo,kurio HLB.
•15 yra nuo 1,1 iki 12,0.
2- Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą,, b e?'· -3/3 Jį A 33//3:37^33^/3.337.:3 '·7·33.7/33 3 j·'.'/J//···j'.·-.;..'- 333·' 3'.33:3:/7//7/33//3/7733/33/37:3/':3'/3«3/73 siskiriati tuo, kad rezervuarinis' sluoksnis ‘kaip polimerinę medžiagą turi akrilatkopolimerus is 2~
2.0 etilheksilakrilato, vinilacetato ir akrilo rūgšties.
3. 'Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, b esis'kiriant.i tuo,' kad polimerinė medžiaga metakrilatų pagrindu turi kopolimerą, sudarytą iš
25 dimetilaminoetilmetakrilato ir neutralių metakrilo /'·.?- '·, :.<·?'./// .< 3 ' 3 · ’ 7 3.--3/.: ' '3·.'....·.' / 3'·''’’··’',· - 3 :/·. 7' ..7// ·. .·-·’ /.:,333··.3..:-533::-.7 3·3,/7//77/3J77- 3;3.'3/ rūgšties esterių.
ą
4..Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, b esiskir-ian. ti tuo, kad minkštintoju yra 130 dodekanolis.
5. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, b es i s k i - r i. a n t i tuo, kad minkštintoju jra 2oktildodekanolis.
1β . .
6. Transderminė terapinė sistema pagai 1 punktą, b esiskirianti tuo, kad minkštintoju yra oleil'o alkoholis.
5 7. Transderminės terapinės sistemos, nurodytos 1-6 š
punktuose, gamybos būdas, be s i s - k i rian ti s tuo, kad ant nepralaidaus užpakalinio sluoksnio užtepa limpantį rezervuarinį sluoksnį, turintį nuo 40 iki -90 svorio procentų lipnios .polimerinės medžiagos ir nuo
10 Q»1 iki 20t svorio procentų fizostigmi.no bazės arba
- farmaciškai tinkamų druskų kaip veikliosios medžiagos,
- o šį sluoksnį vėl padengia nuimamu apsauginiu sluoksniu, reze'rvuariniam sluoksniui naudoja homogenišką polimerinės medžiagos mišinį akrilato
15 ir/arba metąkrilato pagrindu su 0,1 iki 40- svorio procentų hidroksilinių grupių turinčio , minkštintojo, kurio HLB yra nuo 1,1 iki 12,0* 8.- Būdas pagal 7 punktą, besiskiriantis
20 tuo, -kad veikliąją medžiagą kartu su ‘ limpančio rezervuarinio sluoksnio sudėtinėmis dalimis tirpale homogeniškai sumaišo ir užtepa ant veikliosios medžiagos nepraleidžiančio užpakalinio sluoksnio, po to tirpiklį arba tirpiklius, jei jie yra, pašalina, o
25 lipnų sluoksnį padengia apsauginiu sluoksniu, po to susmulkintą, laminatą dalija į pavienes transdermines terapines sistemas, jas įpakuoja ir užantspauduoja.
LTIP1469A 1992-11-12 1993-11-12 Transdermal therapeutical system containing fizostigmine and preparation the same LT3107B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4238223A DE4238223C1 (de) 1992-11-12 1992-11-12 Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut und Verfahren zu dessen Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1469A LTIP1469A (en) 1994-06-15
LT3107B true LT3107B (en) 1994-12-27

Family

ID=6472735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1469A LT3107B (en) 1992-11-12 1993-11-12 Transdermal therapeutical system containing fizostigmine and preparation the same

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5698216A (lt)
EP (1) EP0667774B1 (lt)
JP (1) JP3407073B2 (lt)
KR (1) KR100254573B1 (lt)
CN (1) CN1088457A (lt)
AT (1) ATE156356T1 (lt)
AU (1) AU684256B2 (lt)
CA (1) CA2147274C (lt)
CZ (1) CZ284008B6 (lt)
DE (2) DE4238223C1 (lt)
DK (1) DK0667774T3 (lt)
EE (1) EE03135B1 (lt)
EG (1) EG20527A (lt)
ES (1) ES2105334T3 (lt)
FI (1) FI952269A0 (lt)
GR (1) GR3024720T3 (lt)
HR (1) HRP931391B1 (lt)
HU (1) HUT72963A (lt)
IL (1) IL107547A (lt)
LT (1) LT3107B (lt)
LV (1) LV10749B (lt)
MD (1) MD937C2 (lt)
MY (1) MY111373A (lt)
NO (1) NO306760B1 (lt)
NZ (1) NZ257136A (lt)
PL (1) PL172999B1 (lt)
RU (1) RU2108812C1 (lt)
SI (1) SI9300589A (lt)
SK (1) SK280185B6 (lt)
WO (1) WO1994010999A1 (lt)
YU (1) YU71293A (lt)
ZA (1) ZA938413B (lt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4446600A1 (de) * 1994-12-24 1996-06-27 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale Resorption von Wirkstoffen aus unterkühlten Schmelzen
DE19828273B4 (de) * 1998-06-25 2005-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren
DE19923551A1 (de) * 1999-05-21 2000-11-30 Lohmann Therapie Syst Lts Pharmazeutisches Präparat mit dem Wirkstoff Diamorphin und seine Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Opiatsucht
DE10220230A1 (de) * 2002-05-06 2003-11-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms
AT500143A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Cholinesterase-inhibitoren in liposomen sowie deren herstellung und verwendung
ITMI20041628A1 (it) * 2004-08-06 2004-11-06 Bouty S P A Sistema terapeutico a rilascio controllato per uso topico transdermico

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3921363A (en) 1974-05-17 1975-11-25 Preston Metal & Roofing Prod Cross member with end connector
DE3528979A1 (de) 1984-08-14 1986-02-27 State Of Israel Represented By The Prime Minister's Office Israel Institute For Biological Research, Ness-Ziona Arzneimittelfreigabesystem
DE3606892A1 (de) 1985-03-05 1986-09-18 Ciba-Geigy Ag, Basel Pharmazeutische formulierungen und verfahren zur behandlung von gedaechtnisstoerungen
DE3843238C1 (lt) 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
DE3843239C1 (lt) 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
WO1991015176A1 (en) 1990-04-06 1991-10-17 Pharmetrix Corporation Device and method for enhanced administration of physostigmine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5350581A (en) * 1989-12-14 1994-09-27 Pharmetrix Corporation Method for manufacturing transdermal devices
NZ237241A (en) * 1990-03-02 1993-11-25 Pharmetrix Corp Method for increasing the storage stability of physostigmine
JP4355469B2 (ja) * 2002-03-08 2009-11-04 日本碍子株式会社 アルミナ担持担体、触媒体及びアルミナ担持担体の製造方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3921363A (en) 1974-05-17 1975-11-25 Preston Metal & Roofing Prod Cross member with end connector
DE3528979A1 (de) 1984-08-14 1986-02-27 State Of Israel Represented By The Prime Minister's Office Israel Institute For Biological Research, Ness-Ziona Arzneimittelfreigabesystem
DE3528979C2 (lt) 1984-08-14 1989-12-07 State Of Israel Represented By The Prime Minister's Office Israel Institute For Biological Research, Ness-Ziona, Il
DE3606892A1 (de) 1985-03-05 1986-09-18 Ciba-Geigy Ag, Basel Pharmazeutische formulierungen und verfahren zur behandlung von gedaechtnisstoerungen
DE3843238C1 (lt) 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
DE3843239C1 (lt) 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
WO1991015176A1 (en) 1990-04-06 1991-10-17 Pharmetrix Corporation Device and method for enhanced administration of physostigmine

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HEILMANN KLAUS: "Terapinės sistemos"
VOIGT RUDOLF: "Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie", pages: 352

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994010999A1 (de) 1994-05-26
FI952269L (fi) 1995-05-10
AU5338594A (en) 1994-06-08
DE4238223C1 (de) 1994-05-26
CZ124495A3 (en) 1996-01-17
AU684256B2 (en) 1997-12-11
NO951864L (no) 1995-05-11
SK280185B6 (sk) 1999-09-10
CN1088457A (zh) 1994-06-29
MD940311A (en) 1998-03-31
PL172999B1 (pl) 1998-01-30
ATE156356T1 (de) 1997-08-15
CZ284008B6 (cs) 1998-07-15
HUT72963A (en) 1996-06-28
GR3024720T3 (en) 1997-12-31
IL107547A0 (en) 1994-02-27
CA2147274C (en) 2005-12-13
SK59395A3 (en) 1996-05-08
NZ257136A (en) 1996-07-26
YU71293A (sh) 1996-07-24
HRP931391A2 (en) 1995-02-28
DK0667774T3 (da) 1998-03-23
JPH08502986A (ja) 1996-04-02
NO306760B1 (no) 1999-12-20
LV10749B (en) 1996-06-20
MD937B2 (lt) 1998-03-31
MD937C2 (ro) 1999-01-31
FI952269A7 (fi) 1995-05-10
JP3407073B2 (ja) 2003-05-19
ZA938413B (en) 1994-06-09
RU2108812C1 (ru) 1998-04-20
PL308531A1 (en) 1995-08-21
EP0667774A1 (de) 1995-08-23
NO951864D0 (no) 1995-05-11
EE03135B1 (et) 1998-12-15
CA2147274A1 (en) 1994-05-26
LV10749A (lv) 1995-08-20
ES2105334T3 (es) 1997-10-16
IL107547A (en) 1996-12-05
KR950703948A (ko) 1995-11-17
DE59307089D1 (de) 1997-09-11
HU9501390D0 (en) 1995-06-28
FI952269A0 (fi) 1995-05-10
SI9300589A (en) 1994-06-30
HRP931391B1 (en) 1999-12-31
EG20527A (en) 1999-06-30
MY111373A (en) 1999-12-31
US5698216A (en) 1997-12-16
KR100254573B1 (ko) 2000-05-01
EP0667774B1 (de) 1997-08-06
LTIP1469A (en) 1994-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR950015058B1 (ko) 활성 성분으로 피소스티그민을 함유하는 경피 치료 시스템 및 그 제조방법
RU2176499C2 (ru) Композиция для чрескожного введения стероидных лекарственных средств и содержащий ее препарат
JP2655983B2 (ja) チロシナーゼ抑制活性を有する薬物の安定性を改善する方法、及び、皮膚美白用貼付剤
US8962014B2 (en) Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof
HRP930675A2 (en) Process for the production of a transdermal therapeutic system containing buprenorphine as an active component
NZ209843A (en) Transdermal delivery system for administration of nitroglycerin
LT3107B (en) Transdermal therapeutical system containing fizostigmine and preparation the same
WO2021098791A1 (zh) 一种含有美金刚的透皮贴剂
JP3980634B2 (ja) 活性物質モルフィン−６−グルクロニドを含む全身的経皮投与用医薬組成物
US10076502B2 (en) Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof
DK181719B1 (en) Slow-release medical plaster
EP1043979B1 (en) Compositions for the transdermal and dermal administration of biologically active agents
EP0544900A1 (en) Transdermal nicotine absorption dosage unit and process
JPH02196714A (ja) 経皮吸収貼付剤
JPH02102656A (ja) 経皮吸収貼付剤
KR20020066047A (ko) 케토프로펜을 함유하는 경피투여 조성물과 이를 포함하는매트릭스형 경피투여 첩부제

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20011112