CZ284008B6

CZ284008B6 - Transdermální terapeutický systém pro podávání physostigminu na kůži a způsob jeho přípravy

Info

Publication number: CZ284008B6
Application number: CZ951244A
Authority: CZ
Inventors: Lothar Deurer; Thomas Hille; Thomas Profitlich; Fritz Stanislaus; Kersten Walter
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1992-11-12
Filing date: 1993-10-27
Publication date: 1998-07-15
Also published as: DE59307089D1; DE4238223C1; ES2105334T3; FI952269L; KR950703948A; US5698216A; IL107547A; YU71293A; CA2147274C; NO951864D0; HU9501390D0; WO1994010999A1; LTIP1469A; JP3407073B2; FI952269A0; FI952269A7; CN1088457A; CZ124495A3; RU2108812C1; AU684256B2

Abstract

Transdermální terapeutický systém pro podávání physostigminu na kůži, sestávající ze zadní vrstvy neprostupné pro účinnou látku, samolepící reservoárové vrstvy, obsahující 40 až 90 % hmotnostních polymerního materiálu a 0,1 až 20 % hmotnostních physostigminové báze nebo její farmaceuticky snesitelné soli, jakož i z odstranitelné ochranné vrstvy, pokrývající reservoárovou vrstvu, který obsahuje v reservoárové vrstvě polymerní materiál na bázi akrylátu a/nebo methakrylátu a 0,1 až 40 % hmotnostních změkčovadla obsahujícího hydroxylové skupiny s hodnotou HLB v rozmezí 1,1 až 12,0.ŕ

Description

Transdermální terapeutický systém pro podávání physostigminu na kůži a způsob jeho přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká transdermálního terapeutického systému, obsahujícího jako účinnou složku physostigmin a způsobu jeho přípravy.

Dosavadní stav techniky

Použití physostigminu, například k léčení Alzheimerovy choroby, bylo v literatuře několikrát popsáno, přičemž účinnost látky je posuzována rozdílně. Vzhledem k tomu, že alkaloid vykazuje Vysoký first pass účinek - biovyužitelnost physostigminu po orálním podání leží kolem 5 % - je možno lišící se výsledky odůvodnit různými způsoby jeho podání.

V DE-OS 35 28 979 je popsán přípravek, obsahující kromě physostigminu karboxylovou kyselinu o střední délce řetězce; tento přípravek lze nanést na obvaz, vložku nebo obklad, který se aplikuje pomocí obvazu. Při tomto způsobu použití, který sám o sobě nepředstavuje žádný transdermální terapeutický systém, je třeba pamatovat na to, aby se obvaz, obklad nebo vložka opatřila rezervoárovou vnitřní vrstvou, neprůchodnou ochrannou závěrnou vrstvou nebo neprůchodnou ochrannou fólií a mezi rezervoár a kůži se připevní membrána řídící difúzi. Ani membrána řídící difúzi, ani ochranné fólie nejsou blíže popsány. Karboxylové kyseliny jsou vysloveně charakterizovány jako účinný transportní prostředek pro podání léčivého prostředku přes kůži, který by jinak nemohl kůží projít. Tento výrok je ovšem vědecky neudržitelný. V DEPS 36 06 892 je popsáno zpomalované použití physostigminu a dalších účinných látek, jež může být prováděno transdermálně. Speciální složení není uvedeno, mnohem více je odkazováno na složení popsané již v US-PS 3 921 363.

Dalším zveřejněným spisem, který popisuje transdermální aplikaci physostigminu je WO 91/15176. Tento publikovaný spis nevychází nad rámec patentu DE 38 42 239, který bude blíže hodnocen níže. Kromě pouze nejasných způsobů zhotovení transdermálních terapeutických systémů nebylo v žádném z uvedených zmíněných dokumentů poukázáno na nestabilitu physostigminu, která byla známa již dříve. V té souvislosti lze ovšem poukázat na následující literární odkazy, v nichž je o nestabilitě physostigminu pojednáváno: (Eber, W., Pharmaz. Ztg. 37, 483 (1988), Herzig, J., Mayer, H., Mh. Chem. 18, 379 (1987), Herzig, L, Lieb, H., tamtéž 39, 285 (1918), Solvay, A. A., J. Chem. Soc. (London) 101, 978 (1912)).

Tato nestabilita klade z důvodu rychlého roztoku účinné látky na použití physostigminu v medicíně velké nároky. Problém rychlého rozkladu physostigminu v trandermálním terapeutickém systému je možno dále sledovat v patentových spisech DE 38 43 238 a DE 38 43 239. TTS popsaný v DE 38 43 239 obsahuje výhradně lipofilní změkčovadla, zatímco TTS popsaný v DE 38 43 238 vedle lipofilních změkčovadel obsahuje rovněž karboxylové kyseliny s delším řetězcem. konkrétně kyselinou olejovou a undecenovou, jako rozpouštědla pro physostigmin. Tyto mastné kyseliny jsou rovněž lipofilní látky. Proto je oběma systémům společné, že je physostigmin na kůži uvolňován z lipofilní matrice, která zaručuje stabilitu účinné látky. Překvapivě bylo přezkoušením zjištěno, že transdermální terapeutické systémy, připravené na základě patentových spisů DE 38 43 238 a DE 38 43 239, neodpovídají uspokojivým způsobem kladeným přísným požadavkům na vlastní lepivost. Zkoušky nošením měly ten výsledek, že transdermální terapeutické systémy již po osmihodinovém nošení nelepily celoplošně u všech testovaných osob. Po 24 hodinách 10 % testovaných osob TTS ztratilo au 15 % testovaných osob již neexistoval celoplošný kontakt TTS s kůží. Pouze u 75 % testovaných osob bylo chování TTS co se týče lepivosti uspokojivé. TTS, které bezproblémově drží pouze u 75 %

- 1 CZ 284008 B6 testovaných osob, resp. pacientů, ovšem nesplňují přísné požadavky, jež musí být kladeny na terapeutické systémy. Podle definice obsahuje transdermální terapeutický systém jeden nebo více léčivých prostředků, které mají být v předem určené míře kontinuálně dávkovány v průběhu stanoveného časového období na určeném místě použití (Heilman, Klaus: Teraupeutické systémy - návrh a realizace programovaného dávkování léčiv, 4. Vydání, nakladatelství Ferdinand Enke Stuttgart, 1984, strana 26). Bez trvanlivého kontaktu s kůží po dobu stanoveného časového intervalu nelze physostigmin kontrolované dávkovat, čímž je plánovaná terapie zpochybněna resp. vážně ohrožena.

Odborníkům v oboru je známo, že lepicí vlastnosti transdermálního terapeutického systému s physostigminem jsou tím lepší, čím je polárnější změkčovadlo, které je do systému zapracováno.

V experimentální části bude následně ukázáno, že - až na vyjímky - lepicí síla TTS zhotovených podle vynálezu je tím vyšší, čím hydrofilnější je matrice. Jako měřítko hydrofilie byla použita hydrofilie použitého změkčovadla, konkrétně alkoholů.

Dalším měřítkem hydrofilie změkčovadla je jeho hodnota LHB, kterou lze vypočítat podle následujícího vzorce:

HLB = 20 (1 - Mo/M), kde

Mo = molekulová hmotnost hydrofobního podílu

M = celková molekulová hmotnost resp. pro ester

HLB = 20(1 -VZ/SZ), kde

VZ = číslo zmýdelnění esteru

SZ = číslo kyselosti odštěpení mastné kyseliny (citace z: Voigt, Rudolf: Učebnice farmaceutické technologie. 3. Přepracované vydání, nakladatelství Chemie, Weinheim, New York 1979, strana 352).

Hodnoty HLB jsou uvedeny v tabulce 5.

Vzhledem k tomu, že změkčovadla physostigmin hydrolyticky štěpí, je žádoucí formulování takových matric, které na jedné straně jsou v důsledku použití speciálních polárních změkčovadel hydrofilní, na straně druhé ovšem aplikací zvláště vhodných složek polymeru potlačují hydrolýzu účinné látky.

Podstata vynálezu

Cílem vynálezu je tedy vytvoření takového transdermálního terapeutického systému, který kontrolované předává physostigmin nebo jednu z jeho farmaceuticky nezávadných solí v průběhu časového intervalu minimálně 12 hodin, u něhož je zaručena trvanlivá a celoplošná fixace náplasti na lidské kůži a současně je zajištěno, že se physostigmin v systému nerozkládá způsobem, majícím za následek změnu jeho terapeutického účinku.

Tohoto cíle je dosaženo podle vynálezu transdermálním terapeutickým systémem podle nároku 1.

->

Zadní vrstva nepropustná pro účinnou látku může přitom být z flexibilního nebo neflexibilního materiálu. Materiály, které je možno použít na jejich přípravu jsou polymemí fólie nebo kovové fólie jako fólie hliníková, které jsou aplikovány samotné nebo povrstvené polymemím substrátem. Mohou být použity rovněž textilní materiály, pokud jimi složky rezervoáru na základě svých fyzikálních vlastností nemohou procházet. U výhodného způsobu provedení tvoří zadní vrstvu spojení fólie s napařenou vrstvou hliníku. Způsob přípravy transdermálního terapeutického systému je popsán znaky nároků 7 a 8.

Reservoárová vrstva se skládá z lepící polymemí matrice a obsahuje účinnou látku physostigmin nebo jeho farmaceuticky snesitelné soli, změkčovadlo a případně nezbytné přídavné látky.

Při volbě látek pro vytvoření reservoáru musí být současně splněny následující podmínky:

- Během skladování a/nebo terapie nesmí docházet ani k hydro lyrickému štěpení, ani k oxydativnímu rozkladu poměrně nestabilního physostigminu.

- Reservoárová vrstva musí vykazovat dobrou přilnavost k lidské kůži po celou plánovanou dobu aplikace, nejméně po dobu 12 hodin.

Tyto podmínky byly překvapivě splněny kombinací základních polymerů a změkčovadel popsaných podle vynálezu, přičemž se volba základního polymeru řídí jednak chemickými a fyzikálními vlastnostmi physostigminu, jednak požadavkem splnění podmínky, aby byla matrice dostatečně hydrofilní, aby byla garantována lepivost při aplikaci na kůži.

Výchozím bodem přitom byl poznatek, že physostigmin není hydrolyticky štěpen polymery, nýbrž změkčovadly. Z tohoto důvodu nesmějí změkčovadla překročit určitou hranici hydrofility.

Rozpouštědla jako například methanol, ethanol nebo isopropanol, která nejsou změkčovadly ve smyslu vynálezu, leží sice se svými hodnotami HLB uvnitř rozmezí podle vynálezu, způsobují ovšem rozklad physostigminu. Proto nesmějí být v reservoárová vrstvě matrice použita.

Alkoholy s extrémně nízkými hodnotami HLB jako například heptadekanol, nonadekanol a eicosanol nemohou sice physistigmin štěpit, způsobují ovšem zhoršení lepivosti systému a oproti triglyceridům mastných kyselin o střední délce řetězce proto nepředstavují žádný pokrok.

Nezbytná hydrofilita matrice pro průchod účinné látky kůží musí být proto realizována použitím polymerů nesoucích polární funkční skupiny jako hydroxyl-, karbonyl-, karoxyl- nebo aminoskupiny. Jako polymery přicházejí v úvahu například polyakryláty nebo polymethakryláty se shora jmenovanými polárními funkčními skupinami.

Aniž by došlo k omezení vynálezu, jsou upřednostněny jako polymery na bázi akrylátu akrylátové kopolymery z 2-ethylhexalakrylátu, vinylacetátu a akrylové kyseliny s resp. bez chelátového esteru titanu nebo hliníku. Z methakiylátů je dána přednost kopolymerům na bázi dimethylaminoethylmethykrylátů a neutrálních esterů methakrylové kyseliny.

Příklady změkčovadel podle vynálezu jsou vyšší alkoholy, které jsou na jedné straně dostatečně hydrofilní, aby s popsanými polymery vytvořily žádanou „hydrofilní matrici“, na straně druhé ovšem nejsou dostatečně polární, aby způsobily štěpení physostigminu v systému alkoholýzou. Zvláště se osvědčily nasycené nebo nenasycené alkoholy s rovným nebo rozvětveným řetězcem tvořeným 6 až 20 atomy uhlíku.

Druh možných ostatních přísad závisí na použitém polymeru, změkčovadle a účinné látce. Podle svojí funkce je lze rozdělit na činidla zvyšující lepivost, stabilizátory, nosiče, přísady upravující difuzní a penetrační vlastnosti a plnidla. Aniž by došlo k omezení vynálezu, je možno zmínit ’ J CZ 284008 B6 jako plnidla polymery, vybrané ze skupin polyvinylpyrrolidonů. Další k tomu účelu v úvahu přicházející fyziologicky snesitelné látky jsou odborníkovi známy.

Snímatelná ochranná vrstva která je ve styku s reservoárovou vrstvou a před použitím se odstraňuje, je tvořena například stejnými materiály, které se používají na výrobu zadní vrstvy za předpokladu, že se tyto připraví jako snímatelné, kupříkladu silikonizací.

Další snímatelné ochranné vrstvy jsou např. polytetrafluorethylen, upravený papír, celofán, polyvinylchlorid a další. Pokud se laminát podle vynálezu před nanesením na ochrannou vrstvu rozdělí na formáty vhodné pro terapii (náplasti), mohou tak formáty ochranné vrstvy mít přesahující konec, s jehož pomocí ji lze snadněji z náplasti sejmout.

Důkaz podmínek stability physostigminu:

Jako změkčovadel bylo ve srovnávacím příkladu 1 použito triglyceridů mastných kyselin o střední délce řetězce, DAB 9 (neutrální olej), o hodnotě HLB rovné 1, protože toto změkčovadlo podle poznatků DE 38 42 239 zaručuje stabilitu physostigminu. Toto lze experimentálně potvrdit. V ostatních příkladech nalezla použití změkčovadla, zvolená ze třídy sloučenin alkoholů (nasycené nebo nenasycené, s rozvětveným nebo rovným řetězcem) s 6 až 20 atomy uhlíku. Překvapivě se také zde podařilo získat experimentální důkaz stability physostigminu v TTS, ačkoli v testu kompatibility je physostigmin těmito sloučeninami hydrolyticky štěpen. Přitom bylo uloženo vždy asi 50 mg physostigminu a asi 100 mg alkoholu v uzavřené vysokotlaké nádobě po dobu tří týdnů za nepřístupu světla a vzduchu při 40 °C. Potom byl ke vzorkům přidán vždy 1 ml chloroformu a bylo posuzováno zabarvení. Následně byly vzorky analyzovány chromatografii na tenké vrstvě (TLC).

Podmínky chromatografie na tenké vrstvě byly následující:

absorpční činidlo: Kiaselgel TLC-skleněné desky 60 F 254 eluční činidlo: chloroform:aceton:diethylamin 5:4:1 sycení vyvíjecí nádoby: 2 hodiny doba běhu TLC: 35 minut nanášené množství: 5 mikrolitrů detekce: 1. UV-světlo 254 nm

2. jodizační vyvíjecí nádoba

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1.

-4CZ 284008 B6

Tabulka 1

50 mg physostigminu + 100 mg změkčovadla	Barva	Vyhodnocení TLC: dokazatelný degradační produkt
1. triglyceridy mastných kyselin o střední délce řetězce	bezbarvá
2. methanol	tmavě červená	cca 20 %
3. ethanol	tmavě červená	cca 15 %
4. isopropanol	tmavě červená- červená	cca 15 %
5. 1-hexanol	tmavě červená- červená	+
6. 1-heptanol	červená	+
7. 1-oktanol	světle červená	+
8. 1-nonanol	světle červená	+
9. 1-dekanol	světle červená	+
10.1-undekanol	světle červená	-
11.1-dodekanol	světle červená	+
12. 1-tetradekanol	bezbarvá-světle červená	stopy
13. 1-pentadekanol	bezbarvá-světle červená	stopy
14. 1-heptadekanol	bezbarvá	stopy
15. 1-nonadekanoí	bezbarvá	-
16. 1-eikosanol	bezbarvá	-
17. 2-oktyldodekanol (1)	bezbarvá	-
18. oleylalkohol	žlutá	-

Hodnocení barev:

Vzhledem k tomu, že degradační produkty physostigminu jsou barevné, mohou být za stabilní považovány pouze ty roztoky, které zůstávají bezbarvé (č. 1 a 14-17). Současné lze z intenzity zbarvení vyvodit závěry o stupni této degradace.

Transdermální terapeutické systémy byly připraveny podle následujícího schématu: Transdermální terapeutický systém podle vynálezu se výhodně připraví tak, že se v daném případě účinná látka smíchá se složkami samolepicí reservoárové vrstvy za vzniku homogenního roztoku, který se nanese na zadní stranu nepropustnou pro účinnou látku, načež se případně odstraní rozpouštědlo nebo rozpouštědla. Následně se lepicí vrstva opatří odpovídající ochrannou vrstvou.

Vynález bude vysvětlen následujícími dalšími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (Srovnávací příklad)

Za míchání se smíchá 238 g samozesíťujícího kyselého (číslo kyselosti sušené hmoty asi 40) akrylového kopolymeru z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a akrylové kyseliny (47,85 % ve směsi rozpouštědel z isopropanolu, ethylacetátu, heptanu, toluenu a acetylacetonu v poměru 26:37:32:4:1), 50 g triglyceridů kaprylové/kaprinové kyseliny, 16 g physostigminové báze a 20 g ethylacetátu. Závěrem se za míchání přisype 20 g kationtového kopolymerizátu na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních esterů methakrylové kyseliny. Za nepřístupu světla se směs míchá za teploty místnosti po dobu 8 hodin až do kompletního rozpuštění a získaný roztok se nanese stěrkou v tloušťce 250 mikrometrů na aluminisovanou a silikonizovanou polyethyle

-5CZ 284008 B6 novou fólii. Po dvacetiminutovém sušení při 60 °C, při němž se odstraní rozpouštědlo, se lepicí film překryje 15 mikrometrů silnou polyesterovou fólií. Pomocí vhodného řezacího nástroje se vysekají plochy o rozměrech 10 cm² a odstraní se mřížkovité okraje.

Stabilita účinné látky v systému byla prokázána stanoveními jejího obsahu ihned po zhotovení, resp. po tříměsíčním skladování. Při nich nebyla zjištěna přítomnost ani z literatury známých degradačních produktů esorolinu a rubreserinu, ani jiných dosud nepopsaných degradačních produktů. Obsah physostigminu odpovídá teoretické hodnotě. K tomuto účelu bylo použito následující metody:

Příprava vzorku:

kus náplasti s krycí fólií se nůžkami rozdělí na 4 díly, krycí fólie se odstraní a společně s částmi náplasti se v uzavíratelné nádobě chráněné před světlem třepe s 50 ml tetrahydrofuranu (p.a.) nejméně dvě hodiny, 10 minut ultrazvukuje a závěrem centrifuguje. Následuje zředění pro HPLC methanolem a opakovaná centrifugace. Závěrem se stanoví obsah physostigminu v roztoku pomocí HPLC.

Příklad 1 obsahuje použitím triglyceridů lipofilní matrici. Byl zvolen proto, aby se získal standard, na jehož stabilitu lze vztahovat stabilitu příkladů 2 až 17. Příklady 2 až 17 byly provedeny podle stejného schématu jako příklad 1. Namísto neutrálního oleje DAB 9 bylo jako změkčovadel použito vyšších alkoholů se šesti až dvaceti uhlíkovými atomy. Příklady 15 a 16 nejsou příklady podle vynálezu. Při použití těchto alkoholů dochází k degradaci physostigminu.

Kvalitativní a kvantitativní složení matrice po odstranění rozpouštědla je patrné z následující tabulky 2. Vzorky byly testovány po zhotovení a po skladování při 25 °C resp. 40 °C stejnou metodou jako v příkladu 1. Rozklad účinné látky nebylo možno zjistit s výjimkou příkladů 15 a 16, které neodpovídají vynálezu.

Tabulka 2

Složení matrice

Příklad	Kyselý polyakrylát	Bazický methakrylát	Physostigmin	Změkčovadlo
9	67%	10%	8%	15 % 1-hexanolu
3	67%	10%	8%	15 % 1-heptanolu
4	67%	10%	8%	15 % 1-oktanolu
5	67%	10%	8%	15 % 1-dekanolu
6	67%	10%	8%	15 % 1-nonanolu
7	67%	10%	8%	15 % 1-undekanolu
8	77%	10%	8%	5 % 1-dodekanolu
9	67%	10%	8%	15 % 1-dodekanolu
10	62%	10%	8%	20 % 1-dodekanolu
11	67%	10%	8%	15 % 1-tetradekanolu
12	67%	10%	8%	15 % 1-pektadekanolu
13	67%	10%	8%	15 % 1-hektadekanolu
14	72%	10%	8%	10 % 1-dodekanolu
15	67%	10%	8%	15 % propandiolu
16	67%	10%	8%	15 % glycerinu
17	57%	10%	8%	25 % 1-oktyldodekanolu (1)
18	67%	10%	8%	15 % 1-oleylalkoholu

-6CZ 284008 B6 kyselý polymer: akrylátový polymer z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a akrylové kyseliny (číslo kyselosti usušeného lepidla asi 40) bazický methakrylát: kationtový kopolymerizátor na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních esterů methakrylové kyseliny (číslo KOH asi 180)

1-Nonadekanol a 1-eikosanol nebylo možno za těchto podmínek do systému zapracovat.

Lepicí síly byly experimentálně stanoveny s využitím zkušebního předpisu A.F.E.R.A. 4001 Pil. Jako lepicí síla se zde přitom rozumí naměřená síla, která je potřebná k tomu aby se zkušební vzorek o ploše 16 cm² pod úhlem 90° sloupl z ocelové destičky. Udané hodnoty jsou vždy středními hodnotami ze stanovení provedených vždy po 5 zkušebních vzorcích. Odborníkovi je přitom známo, že ve většině případů potom je pozorována vysoká přilnavost k lidské kůži, pokud transdermální terapeutické systémy vykazují podle A.F.E.R.A. dobrou přilnavost.

Tabulka 3

Lepicí síla systémů v závislosti na délce řetězce použitého alkoholu jako změkčovadla

Příklad	Změkčovadlo	Lepicí síla (N)
1	25 % triglyceridů mastných kyselin o střední délce řetězce DAB 9	3,01
2	15 % 1-hexanolu	9,89
3	15 % 1-heptanolu	9,73
4	15 % 1-oktanolu	5,70
5	15 % 1-nonanolu	9,35
6	15 % 1-dekanolu	6,16
7	15 % 1-undekanolu	5,13
9	15 % 1-dodekanolu	5,53
11	15 % 1-tetradekanolu	2,52
12	15 % 1-pentadekanolu	1,03
13	15 % 1-heptadekanolu	0,42

Z tabulky 3 je patrné, že pouze systémy 11-13 vykazují nižší lepicí sílu než v příkladu 1. Dále je patrné, že se zvětšující se délkou řetězce použitého alkoholu jako změkčovadla klesá lepicí síla (výjimkou jsou pouze příklady 3 a 7).

Tabulka 4

Lepicí síla v závislosti na podílu kyselého polyakrylátu

Příklad	1-Dodekanol	Lepicí síla (N)	Kyselý polyakrylát
8	5%	7,65	77%
14	10%	6,34	72%
9	15 %	5,53	67%
10	20%	4,87	62%

Je patrné, že lepicí síla stoupá se zvyšujícím se podílem kyselého polyakrylátu.

Tabulka 4a

Příklad	Změkčovadlo	Lepicí síla (N)
15	15 % propandiolu (1,2)	13,27
16	15 % glycerinu	12,74

Tabulka 5

Hodnoty HLB změkčovadla

	M	Mo	HLB = 20(1-Mo/M)
triglyceridy mastných kyselin DAB 9 o střední délce řetězce	asi 504	M-6x 16=408	1,0
methanol	32,04	15,03	10,6
ethanol	46,07	29,06	7,4
isopropanol	60,10	43,00	5,7
hexanol	102,18	85,17	3,3
heptanol	116,20	99,19	2,9
oktanol	130,22	113,21	2,6
nonanol	144,24	127,23	2,4
dekanol	158,26	141,25	2,2
undekanol	172,28	155,27	2,0
dodekanol	186,30	169,29	1,8
tetradekanol	214,34	197,33	1,6
pentadekanol	228,36	211,35	1,5
heptadekanol	256,47	239,46	1,3
nonadekanol	284,73	267,25	1,2
eikosanol	298,55	281,54	1,1
2-oktyldodekanol	298,55	281,54	1,1
oleylalkohol	268,47	251,46	1,3
glycerin	92,10	41,08	H,1
propandiol	76,10	42,09	8,9

údaje podle DAB 9, komentář s. 3399

Průmyslová využitelnost

Transdermální terapeutické systémy připravené způsobem podle vynálezu jsou použitelné pro aplikaci účinné látky physostigminu, přičemž se vyznačují dobrou stabilitou účinné látky a velkou přilnavostí na kůži.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Transdermální terapeutické systémy pro podávání physostigminu na kůži, sestávající ze zadní vrstvy neprostupné pro účinnou látku, samolepicí reservoárové vrstvy, obsahující 40 až 90% hmotnostních polymemího materiálu a 0,1 až 20% hmotnostních physostigminové báze nebo její farmaceuticky snesitelné soli, jakož i z odstranitelné ochranné vrstvy, pokrývající

-8CZ 284008 B6 reservoárovou vrstvu, vyznačující se tím, že reservoárová vrstva obsahuje polymemí materiál na bázi akrylátu a/nebo methakrylátu a 0,1 až 40 % hmotnostních změkčovadla ve formě alifatické sloučeniny obsahující hydroxylové skupiny s hodnotou HLB v rozmezí 1,1 až 12,0 vyjma sloučenin rozkládajících physostigmin.
2. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že reservoárová vrstva obsahuje jako polymemí materiál akrylátové kopolymery z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a akrylové kyseliny.
3. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1,vyznačující se tím, že polymemí materiál na bázi methakrylátů obsahuje kopolymer na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních esterů methakrylové kyseliny.
4. Transdermální terapeutický systém změkčovadlem je 1-dodekanol.

podle nároku

1, vyznačující že
5. Transdermální terapeutický systém změkčovadlem je 2-oktyldodekanol.

podle nároku

1, vyznačující tím, že
6. Transdermální terapeutický systém změkčovadlem je oleylalkohol.

podle nároku

1, vyznačující tím, že
7. Způsob přípravy transdermálního terapeutického systému podle nároků 1 až 6, vyznačuj í c í se t í m , že se na nepropustnou zadní vrstvu nanese samolepicí reservoárová vrstva, přičemž tato obsahuje 40 až 90 % hmotnostních samolepicího polymemího materiálu a 0,1 až 20 % hmotnostních physostigminové báze nebo její farmaceuticky snesitelné soli jako účinnou látku, a tato se pokryje opět odstranitelnou ochrannou vrstvou, přičemž se pro reservoárovou vrstvu používá homogenní směsi polymemího materiálu na bázi akrylátů a/nebo methakrylátů s 0,1 až 40 % hmotnostními změkčovadla obsahujícího hydroxylové skupiny a majícího hodnotu HLB v rozmezí 1,1 až 12,0.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se účinná látka společně se složkami lepicí reservoárové vrstvy s nebo bez přídavku rozpouštědla homogenně rozmíchá do roztoku a nanese se na zadní vrstvu nepropustnou pro účinnou látku, přítomné rozpouštědlo se odpaří a následně se lepicí vrstva pokryje ochrannou vrstvou a poté se laminát dělením upraví na jednotlivé transdermální terapeutické systémy a ty se zapečetí do obalu.