JPH02196714A - 経皮吸収貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、薬物としてエストラジオールおよび／または
そのエステルを含有し、該薬物を経皮吸収により供給す
ることにより経時的に安定した薬物血中濃度を達成し得
る経皮吸収貼付剤に関する。

（従来の技術） エストラジオールおよびそのエステルは女性ホルモンの
ひとつとして知られ１女性の更年期障害。

月経異常などに対する薬物として有効である。この薬物
を経口投与すると、肝代謝率が高いた杓。

肝臓の負担が大きく、かつ代謝により薬物の体内利用率
が著しく低下する。従って、この薬物は。

通常、注射による投与が行なわれている。しかし。

注射による投与を行なうと薬物の血中濃度が一時的に上
昇するものの、該血中濃度は長時間維持されず、投与を
頻繁に行なう必要が生じる。そのため、徐放性製剤の使
用が望まれており１例えば。

経皮吸収型の製剤が適当であると考えられる。しかし、
皮膚は体内への異物の侵入を防ぐ生体防御機能を有する
ため、一般に、皮膚を介して充分な量の薬物を投与する
のが難しい。そのため薬物含有貼付剤の面積を大きくし
たり、経皮吸収促進剤を含有させることが行なわれてい
るが薬物放出性は、いまだ充分であるとはいえない。

エストラジオールやそのエステルを効果的に経皮投与す
るために１例えば、特開昭５７−１５４１２２号公報に
は、多層状の貼付剤が開示されている。この貼付剤は、
支持体上に、薬物増進剤含有層、拡散膜層および触圧接
着剤層が順次積層されてなる。

薬物増進剤含有層は、エタノールをヒドロキシプロピル
セルロースなどによりゲル化したゲル状物中にエストラ
ジオールを含有する薬物含有ゲルで構成される。薬物と
エタノールとは、共に拡散膜層および触圧接着剤層を透
過し皮膚を通して吸収される。エタノールの皮膚を通し
ての吸収速度は約１００〜８００ｍｃｇ／ｈｒ／ｃｕｆ
であり、従ってエタノールに溶解している薬物も皮膚を
通しての吸収が促進される。薬物放出性を、使用するエ
タノールの量などにより制御することが可能である。し
かし。

このような貼付剤は多層構造であるため、製造工程が複
雑であり、かつ皮膚に貼付したときにその厚みのために
違和感を与える。揮発しやすいエタノールを用いている
ため、保存中、あるいは貼付後にエタノールが揮発し、
薬物の放出能力が変化する欠点がある。エタノールは皮
膚に対して刺激性を有するため９発赤などの皮膚傷害を
起こす可能性が大きい。さらに拡散膜層（制御膜として
機能する）が介在するため、エタノール＄よび薬物の放
出性はいまだ充分であるとは言えず、満足すべき薬効を
得るためには、比較的大きな面積の貼付剤を特徴とする 特開昭６１−１５５３２１号公報には、支持体上にエス
トラジオール含有粘着剤層が形成され、該粘着基剤は、
ゴム、粘着性樹脂材料、およびガラクトマンナンなどの
水中で膨潤することのできるポリマーを主成分とする。

この貼付剤は、上記多層構造の貼付剤のように嵩高くな
ることがなく、かつ所定の期間において比較的安定して
薬物を供給することが可能である。しかし、薬物の全体
としての放出性は、いまだ充分であるとはいえない。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は、上記従来の問題を解決するものであり、その
目的とするところは、エストラジオールおよび／または
そのエステルを含有し、該薬物の皮膚透過性が高く、小
面積であっても充分な里の薬物が供給され得る経皮吸収
貼付剤を提供することにある。本発明の他の目的は、上
記優れた特性を有し、皮膚に傷害を与えることがなく、
かつ単純な構造であるため製造の容易な経皮吸収貼付剤
を提供することにある。

（課題を解決するた約の手段） 発明者らは、エストラジオールおよび／またはそのエス
テルを高濃度で溶解し得、かつ皮膚刺激性の低い粘着基
剤を見い出し、さらにこの粘着基剤と特定の経皮吸収促
進剤とを組み合わせて使用することにより、エストラジ
オールおよび／またはそのエステルの放出性の高い経皮
吸収貼付剤を得ることに成功した。

本発明の経皮吸収貼付剤は、薬物を相溶状態で含有する
粘着剤層が薬物不透過性の柔軟な支持体上に設けられた
経皮吸収貼付剤であって、該粘着剤層の粘着基剤が、２
−エチルヘキシルアクリレートを４５〜８０モル％の割
合で、そしてＮ−ビニル−２−ピロリドンを２０〜５５
モル％の割合で含有する共重合体を主成分とし；該薬物
がエストラジオールおよび／またはそのエステルであり
、かつ該粘着剤層中の該薬物濃度が６〜２５重量％であ
り；そして、該粘着剤層中に乳酸と炭素数１〜２０のア
ルコールとから得られる乳酸エステルが経皮吸収促進剤
として含有され、該乳酸エステルが該粘着基剤１００重
量部に対して０．５〜５０重量部の割合で含有され、そ
のことにより上記目的が達成される。

本発明の経皮吸収貼付剤の薬効成分は、エストラジオー
ルおよび／またはそのエステルであり。

エステルの種類としては、安息香酸エステル、吉草酸エ
ステル、シピオン酸エステル、プロピオン酸エステル等
が挙げられる。この薬物は、後述の粘着剤層の全重量（
粘着基剤、薬物および必要に応じて経皮吸収促進剤など
の重量の合計）に対して６〜２５重量％、好ましくは８
〜２０重量％、さらに好ましくは１０〜１４重量％の割
合で含有される。

過少であると薬効が不充分であり、過剰であると該薬物
が粘着基剤中で結晶化し、充分に放出されなくなる。

本発明の貼付剤に用いられる粘着基剤は、共重合成分と
して２−エチルヘキシルアクリレート　（ＢＩＩＡ）お
よびＮ−ビニル−２−ピロリドン（ＶＰ）を含有する共
重合体を主成分とする。ＢＨＡの含有量は。

４５〜８０モル％、好ましくは５５〜７０モル％、ｖＰ
の含有量は、２０〜５５モル％、好ましくは３０〜４５
モル％である。ＢＨＡの量が過剰であり、ｖＰの量が過
少であると、エストラジオールおよび／またはそのエス
テルの溶解度が低下する。逆にＶＰの量が過剰であり、
　　ＢＩＩＡの量が過少であると粘着物性が悪くなり、
貼付性が低下する。このような共重合体には。

さらに必要に応じて（メタ）アクリレートモノマーが共
重合成分として含有されていてもよい。（メタ）アクリ
レートモノマーの炭素数は、６〜１６であることが好ま
しく、それには例えば、プロピル（メタ）アクリレート
、ブチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アク
リレート、２−エチルブチル（メタ）アクリレート、ヘ
プチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリ
レート、ノニル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）
アクリレートおよびラウリル（メタ）アクリレートがあ
る。（メタ）アクリレートモノマーの含有量は３５モル
％以下、好ましくは１５モル％以下である。過剰である
とエストラジオールやそのエステルを高濃度で相溶させ
ることができない。さらに共重合体の凝集性を上げるた
めに、多官能性モノマーが、共重合体を形成する全モノ
マーの０．００５〜０．５重量％の割合で含有されるこ
とが好ましい。

多官能性子ツマ−としては、ジ（メタ）アクリレート、
トリ　（メタ）アクリレート、およびテトラ（メタ）ア
クリレートが挙げられ、それには、ヘキサメチレングリ
コールジメタクリレート、トリメチロールプロパンドリ
アクリレートなどがある。

粘着基剤中には経皮吸収促進剤が含有される。

この経皮吸収促進剤としては、乳酸エステルが用いられ
る。この乳酸エステルは、乳酸と炭素数１〜２０のアル
コールとから得られる。このような乳酸エステルとして
は、乳酸ミリスチル、乳酸上チルなどがある。さらに他
の経皮吸収促進剤として高級脂肪酸エステルが用いられ
てもよい。この高級脂肪酸エステルとしては、炭素数ｌ
Ｏ〜１８の高級脂肪酸と、炭素数１〜２０のアルコール
とから得られる脂肪酸エステルが用いられる。このよう
な高級脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸イソプロ
ピル、パルミチン酸イソプロピルなどが好適であり、特
にミリスチン酸イソプロピルが好ましい。

上記乳酸エステルおよび脂肪酸エステルを組み合わせて
用いることが特に好ましい。経皮吸収促進剤は、上記粘
着基剤１００重量部に対し１〜１００重量部の割合で、
好ましくは、５〜２０重景部重量合で含有される。好適
な実施態様においては、粘着基剤１００重量部に対して
乳酸エステルが０．５〜３０重量部、好ましくは１〜１
０重量部の割合で、そして高級脂肪酸エステルが０．５
〜７０重量部、好ましくは１〜１０重量部の割合で含有
される。特に好適な実施態様においては、粘着基剤１０
０重量部に対して乳酸ミリスチルが１〜２５重量部、さ
らに好ましくは３〜５重量部の割合で含有される。乳酸
ミリスチルに加え、ミリスチン酸イソプロピルが１〜２
５重量部、さらに好ましくは２〜１０重量部の割合で含
有されることが、最も好ましい。

貼付剤の支持体としては、貼付剤に通常利用される薬物
不透過性の支持体が用いられる。このような支持体の素
材としては、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリ
エチレンテレフタレート。

酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン
−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウ
レタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニ
ウムなどがある。これらは。

例えば、単層のシート（フィルム）や二枚以上の積層（
ラミネート）体として用いられる。

上記支持体表面に、エストラジオールおよび／またはそ
のエステル、経皮吸収促進剤および必要に応じてその他
の添加剤を粘着基剤に含有させた混合物でなる粘着剤層
が形成され、貼付剤が得られる。該粘着剤層を形成する
には、溶剤塗工法。

ホットメルト塗工法など種々の塗工法が用いられうる。

なかでも溶剤塗工法が好適である。溶剤塗工法で粘着剤
層を形成するには９例えば、粘着基剤を適当な溶媒で希
釈し、これに上記薬物、および必要に応じて吸収促進剤
やその他の添加剤を加えて均一に混合し、得られた溶液
を支持体表面に塗布・乾燥する。溶液を直接支持体表面
に塗布せずにシリコーン樹脂などをコーティングした剥
離紙上に塗布し、乾燥後に支持体と密着させてもよい。

粘着剤層の厚みは特に限定されていないが。

通常、３０〜２００μｍである。

（作用） 本発明の経皮吸収貼付剤に使用される粘着基剤は、エス
トラジオールおよび／またはそのエステルを高濃度に溶
解させることが可能である。従って、単位面積および単
位時間あたりの薬物放出量および皮膚を通しての皮膚内
部への薬物の移行性が極めて大きい。さらに貼付剤を皮
膚に貼付した場合に、含有される該薬物は、長時間にわ
たり所定量ずつ放出されるという優れた効果が得られる
。

このように、従来のエストラジオール含有貼付剤に比較
すると同一面積の貼付剤により有効投与量の大きな貼付
剤が得られる。言い換えれば、小さい面積の貼付剤で従
来の貼付剤と同一の効果が得られる。

粘着剤層中にはさらに経皮吸収促進剤が含有されるため
、さらに薬物の皮膚内への移行性が高い（薬物の放出性
に優れる）。これは、上記吸収促進剤が粘着剤中または
皮膚内において粘着剤や皮膚の物性を変化させ、その結
果、粘着剤層と皮膚内との薬物の分配係数が変化し、あ
るいは、薬物の拡散速度が変化するためと考えられる。

このように、吸収促進剤を含有させることにより、小さ
い面積で高い血中濃度を長時間にわたって維持し得る貼
付剤が得られる。これに対して、薬物溶解性の低い従来
の粘着基剤を用いると、粘着剤層に薬物結晶が肉眼で観
察し得る程度の大きさで、あるいは光学顕微鏡で観察し
得る程度の大きさで析出する。貼付剤の調製時には薬物
が過飽和状態であっても、これを保存することにより薬
物結晶の析出が起こる。薬物が結晶化すると、相溶して
いる薬物もその拡散が妨げられるため該薬物の放出速度
および全体としての放出量が低下する。さらに、薬物の
放出は所定の速度ではなく、貼付時間とともにその速度
が低下する。

さらに９本発明の貼付剤の粘着基剤は、親水性が高く、
かつ（メタ）アクリル酸などの酸性子ツマ−を含有しな
いため、皮膚刺激性が極めて低い。

さらに、上記のように小さい面積の貼付剤で充分な薬効
が得られるため、皮膚刺激に敏感な人においても紅斑を
生じることが回避される。小面積であるため貼付操作が
容易でありかつ貼付時の異和感も少ない。粘着剤層が単
一の単純な構造であるため製造が容易であり、薄い形状
に調製し得る。

この貼付剤は、従来の技術の項に開示されたエタノール
を含有する貼付剤のように揮発成分を含有しないため、
保存時に組成が変化することなく。

所定の品質が維持される。

（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

実施例１ （Ａ）貼付剤の調製ニアクリル酸２−エチルヘキシル（
Ｂ）ＩＡ）　３０２．０　ｇ　（６５モル％）、ビニル
ピロリドン（ＶＰ）　９８．０　ｇ　（３５モル％）お
よびヘキサメチレングリコールジメタクリレート４０．
０ｍｇ（全モツマーに対して０．０２重量％）をセパラ
ブルフラスコに仕込み、酢酸エチル７０．６ｇを加えて
、モノマー濃度を８５重量％とした。この溶液を、窒素
雰囲気下、６０℃にて加熱し、過酸化ラウロイル（重合
開始剤）および酢酸エチルを少量ずつ添加し、３２時間
にわたり重合反応を行ない、固型分３５％である粘着剤
の酢酸エチル溶液を得た。得られたポリマーに１７−β
−エストラジオールおよび乳酸ミリスチルのテトラヒド
ロフラン溶液を、固型分（ポリマー、エストラジオール
および乳酸ミリスチルの重量和）濃度が２２重量％とな
るように、かつ。

エストラジオールおよび乳酸ミリスチルの固形分中の濃
度がそれぞれ１０．５重量％および１重量％となるよう
に加えて、これをデイシルバーにて均一に混合した。同
様にして、該乳酸ミリスチルの濃度がそれぞれ３重量％
および５重量％となるような溶液を調製した。厚さ３８
μｍのポリエチレンテレフタレー）　（ＰＢＴ）をシリ
コン処理した剥離紙上に、これらの溶液を、それぞれ乾
燥後の厚みが４０μｍとなるように塗布後乾燥した。こ
れに、厚さ３８μｍの内面コロナ処理ポリエチレンフィ
ルム支持体を貼り合わせて貼付剤を得た。

実施例２ ＢＨＡ　２１５．２ｇ　　（４５−Ｅ−ル％）　、　　
ＶＰ　１２９．７ｇ　　（４５モル％）、デシルメタク
リレート５５．１ｇ　（１０モル％）。

およびトリメチロールプロパントリアクリレート４０．
０ｍｇ　（全モノマー中の０．０１重量％）を用い、実
施例１と同様にしてポリマーを得たこと以外は実施例１
と同様である。

実施例３ 実施例１で得られたポリマー含有溶液に対して。

１７β−エストラジオール、乳酸ミリスチルおよびミリ
スチン酸イソプロピルを、溶液中の固形分（上記成分と
ポリマーとの合計に相当する）量が２５重量％となるよ
うに添加した。但し、総固形分のうち１７β−エストラ
ジオールが１０．５重量％、乳酸ミリスチルが３．０重
量％、そしてミリスチン酸イソプロピルが２．０重量％
の割合で含有されるように添加を行なった。混合液をデ
イシルバーで均一に混合し、実施例１と同様の方法で貼
付剤を得た。

別に、ミリスチン酸イソプロピルが、５重量％および７
重量％となるような貼付剤をそれぞれ調製した。

比較例１ 実施例１で得られたポリマー含有溶液に対して。

１７β−エストラジオールを、溶液中の固形分（該１７
β−エストラジオールとポリマーとの合計に相当する）
量が２５重量％となるように、そして、該エストラジオ
ールの固形分中の濃度が１０．５重量％となるように加
え、デイシルバーにて均一に混合した。同様にして１７
β−エストラジオールの濃度が１２重量％および１５重
量％となるような溶液を調製した。これらを用い、実施
例１に準じて（但し。

経皮吸収促進剤を添加することなく）貼付剤の調製を行
った。

比較例２ ＢＨＡの量を１８８．７　ｇ　（３５モル％）、ソしテ
ｖＰノ量を２１１Ｊ　ｇ　（６５モル％）とし、実施例
１と同様にポリマーの調製を行い、実施例１に準じて（
但し、経皮吸収促進剤を添加することなく）貼付剤の調
製を行なった。但し、固形分中の１７β−エストラジオ
ールの濃度は、　　１６．　１８．２０および２２重量
％に設定し、４種の貼付剤を得た。

比較例３ ＢＨＡの量を３３３．１ｇ　（７５モＪＬ、％＞　、　
ソシテｖｐ）量を６６．９ｇ　（２５モル％）とし、実
施例１と同様にポリマーの調製を行い、実施例１に準じ
て（但し経皮吸収促進剤を添加することなく）貼付剤の
調製を行なった。但し、固形分中の１７β−エストラジ
オールの濃度は、４，６．８および１０．５重量％に設
定し、４種の貼付剤を得た。

比較例４ ＢＨＡ３６．４　ｇ　（１０モル％）、メタクリル酸２
−エチルヘキシル（ＢＨＭＡ）３１３．２　ｇ　（８０
モル％）、メタクリル酸ドデシル５０．４　ｇ　（１０
モル％）およびジメタクリル酸１．６−ヘキサングリコ
ール８０ｍｇ　（０，０２モル％）を用い、実施例１と
同様に重合を行なった。得られた重合体を用いて、エス
トラジオールの固形分中濃度が０．１．０．３．４．０
および１０．５重量％であり、経皮吸収促進剤を含有し
ない４種の貼付則を得た。

実験例１ 上記実施例１〜３．および比較例１〜４で得られた貼付
剤を用い、１７β−エストラジオールの飽和溶解度の測
定と粘着物性の評価を行なった。飽和溶解度の測定につ
いては貼付剤の剥離紙の一部を一旦はがし、１７β−エ
ストラジオールの微粉末を粘着面に載せたのちに、再び
剥離紙を貼り合わせ、これをアルミラミネートフィルム
でなる袋の中に封入し、室温に１カ月間保存し、その結
晶の成長の有無（光学顕微鏡で観察；ｘ２００）によっ
て判定した。粘着物性は各貼付剤の製造直後に室温での
ポールタック値（粘着テープ・粘着シート試験方法ＪＩ
Ｓ−Ｚ０２３７による）を測定することにより評価した
。その結果を表１に示す。表１の結晶成長の欄において
、○は、結晶の成長が観察されなかったことを；△は、
結晶が成長したかどうか疑わしいことを；そして、Ｘは
、結晶が明らかに成長したことを示す。粘着物性の欄に
おいて、○は。

良好な粘着物性を示すことを；そして×は、粘着物性が
不良であることを示す。

（以下余白） 表１から９本発明の貼付剤は、比較的高濃度のエストラ
ジオールを長期間にわたり溶解状態で保持し得ること；
および粘着物性に優れることが明らかである。これに対
して、ＶＰ量の高い組成の粘着基剤を使用し、かつ経皮
吸収促進剤を含有しない比較例２の貼付剤は粘着物性に
劣ることがわかる。逆にＢＨＡ量が比較的高＜　　（Ｖ
Ｐ量が比較的低く）かつ経皮吸収促進剤を含有しない粘
着基剤を用い。

かつ経皮吸収促進剤を含有しない比較例４の貼付剤；お
よびアクリレート系モノマーのみからなる粘着基剤を用
い、かつ経皮吸収促進剤を含有しない比較例３の貼付剤
は、エストラジオールの溶解性に劣る。

実験例２ 実施例１および２の貼付剤のうち１７β−エストラジオ
ール含量が１０．５重量％で、かつ乳酸ミリスチルの含
量が３重量％の貼付剤；実施例３の貼付剤のうち１７β
−エストラジオールの含量が１０．５重量％、乳酸ミリ
スチルの含量が３重量％、かつミリスチン酸イソプロピ
ルの含量が５重量％の貼付剤；そして比較例１．３およ
び４の貼付剤のうち１７β−エストラジオール含量が１
０．５重量％の貼付剤を用いた。これらの貼付剤中の１
７β−エストラジオール量はそれぞれ４ｍｇ／１０ｃｍ
である。別に。

市販のエストラジオール貼付剤として、　Ｂｓｔｒａｄ
ｅｒｍＯ，０５（ＣＩＢＡ社製；特開昭５７−１５４１
２２号公報に開示の貼付剤と同様の構造を有する）を比
較例５の貼付剤として使用した。

上記本発明の実施例および比較例で得られた貼付剤、お
よび上記Ｂｓｔｒａｄｅｒｍについてはそのアルミ密封
包装を開き、それぞれ空気中で３０日間保存した。保存
後の１７β−エストラジオール結晶析出の有無を光学顕
微鏡（Ｘ２００）で調べた。その結果。

実施例１〜３および比較例１および５の貼付剤は結晶の
析出が認められず、比較例３および４の貼付剤について
は結晶の析出が認められた。

これらの貼付剤を用い、皮膚を通しての薬物透過性試験
を行なった。第１図に示す拡散セルｌＯを準備した。こ
の拡散セル１０は１円筒有底状のレセプター槽ｌおよび
円筒有底状で底部に開口部２１を有するドナー槽２とを
有する。ドナー槽２はレセプター槽１の上方に１１対の
０リング３１および３２を介して気密に、そして同心状
に積み重ねられている。レセプター槽１はその側部に側
方へ突出するサンプリング口１１を有する。０リング３
１および３２の間には、試験に用いる皮膚４がはさまれ
、ドナー槽２の開口部２１は、該皮膚４により全面にわ
たっておおわれる。

ヘアレスマウス（雄、６週齢）を頚椎脱臼により殺し、
皮膚を剥離し、その皮下脂肪組成を除去し、約５ｃｍＸ
５ｃｍの皮膚片を得た。これに上記貼付剤（１０ｃ［Ｉ
ｌ）を貼付し、上記拡散セルｌＯの両０リング３１．３
２間にセットした。レセプター槽１には下記のレセプタ
ー液を満たし、撹拌子１２によりレセプター液の撹拌を
行なった。

レセプター波調製法：蒸留水中にＮａＨｚＰＯ４５Ｘｌ
０−’Ｍ　、　ＮａＬＰ０１２　Ｘｌ０−’Ｍ　、　Ｎ
ａＣ１１，５ＸＩＯ−’Ｍおよびゲンタマイシン１０ｐ
ｐｍを含む緩衝液にＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを７．
２に調整し、これにポリエチレングリコール４００を２
０重量％の割合で配合し、これをレセプター液とする。

この拡散セル１０全体を３７℃に保持された恒温槽に入
れた。試験開始後、１，３．６．１８および２４時間後
に、それぞれ、サンプリング口１１からレセプター液１
ｍｊ！を採取し、新たなレセプター液１ｍｌを補充した
。採取したレセプター液の薬物濃度を測定し、薬物透過
率を算出した。実験サンプル数は３で行ない、平均値を
算出した。その結果を第２図に示す。

第２図から１本発明の貼付剤は各比較例の貼付剤に比べ
て皮膚を通しての１７β−エストラジオールの透過性に
優れることがわかる。特に吸収促進剤としてさらに高級
脂肪酸エステルを含有する実施例３の貼付剤は、長時間
にわたり優れた薬物の放出性を示す。さらに１本発明の
貼付剤は、該貼付剤を密封するなど、特別の条件下で保
存しなくとも、優れた性能を維持し得ることが明らかで
ある。

実験例３ 実験例２で用いたのと同様の貼付剤（１０ｃ［Ｉｔ）を
。

それぞれ３人の被験者（健常人、男性）の上腕部に貼付
し、７２時間後にこれを剥離して回収した。

この貼付剤をメタノールで抽出し、　ＨＰＬＣにより１
７β−エストラジオールの濃度を測定した。比較例５の
貼付剤については、剥離後、細かく裁断してメタノール
による抽出を行なった。薬物濃度から剥離後の貼付剤に
残留する薬物を算出し、貼付剤に当初含有される薬物と
の差を皮膚移行量とした。

それぞれの貼付剤を用いたときの皮膚移行量を表２に示
す。

表２ 表２から９本発明の貼付剤は、同−面接、同一投与量で
ある場合に、比較例の各貼付剤に比べ。

薬物の皮膚移行量が極めて大きいことがわかる。

（発明の効果） 本発明によれば、このように、エストラジオールおよび
／またはそのエステルを含有し、該薬物の皮膚透過性が
高く、小面積であっても充分な量の薬物が供給され得る
経皮吸収貼付剤が提供される。さらに、該薬物は、長時
間にわたり所定量ずつ放出されるという優れた効果も認
められる。貼付剤に使用されている粘着基剤は皮膚刺激
性がなく発赤などの皮膚傷害も回避される。本発明の貼
付剤は、エストラジオールの徐放製剤として広く利用さ
れ得る。

【図面の簡単な説明】

第１図は、貼付剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験す
るための拡散セルを示す斜視図、第２図は１本発明およ
び他の貼付剤に含まれるエストラジオールの皮膚透過性
を示すグラフである。 第１図 第２図 時間（ｈ「）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物を相溶状態で含有する粘着剤層が薬物不透過性
   の柔軟な支持体上に設けられた経皮吸収貼付剤であって
   、 該粘着剤層の粘着基剤が、２−エチルヘキシルアクリレ
   ートを４５〜８０モル％の割合で、そしてＮ−ビニル−
   ２−ピロリドンを２０〜５５モル％の割合で含有する共
   重合体を主成分とし、 該薬物がエストラジオールおよび／またはそのエステル
   であり、かつ該粘着剤層中の該薬物濃度が６〜２５重量
   ％であり、そして 該粘着剤層中に乳酸と炭素数１〜２０のアルコールとか
   ら得られる乳酸エステルが経皮吸収促進剤として含有さ
   れ、該乳酸エステルが該粘着基剤１００重量部に対して
   ０．５〜５０重量部の割合で含有される、 経皮吸収貼付剤。 ２、前記共重合体が、２−エチルヘキシルアクリレート
   を５５〜７０モル％の割合で、そしてＮ−ビニル−２−
   ピロリドンを３０〜４５モル％の割合で含有し、そして
   前記粘着剤層がエストラジオールおよび／またはそのエ
   ステルを８〜２０重量％の割合で含有する特許請求の範
   囲第１項に記載の貼付剤。 ３、さらに他の経皮吸収促進剤として、炭素数１０〜１
   ８の高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアルコールとから得
   られる高級脂肪酸エステルが用いられる特許請求の範囲
   第１項に記載の貼付剤。 ４、経皮吸収促進剤の合計量が、前記粘着基剤１００重
   量部に対して１〜１００重量部の割合である特許請求の
   範囲第３項に記載の貼付剤。