JPS61275216A - 消炎鎮痛軟膏剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、有効成分としてインドメタシンを含有する消
炎鎮痛軟膏剤に関するものである。

インドメタシンは、１−（ｐ　−ｃｈｌｏｒｏｂａｎｚ
ｏｙｌ）−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−ｉ
ｎｄｏｉａ−３−ａｃａｔｉｃ　ａｃｉｄ　（分子式：
　Ｃ＋＊ＨｔｓＣＩＮＯｔ　　分子量：　３５７．７９
　）の化学名を有するすぐれた非ステロイド性消炎鎮痛
剤である。

（従来の技術） インドメタシンは、整形外科領域において消炎鎮痛の目
的で、いわゆる非ステロイド系消長鎮痛剤が広く使用゛
され、それぞれ臨床効果が確認きれている。

これらの薬剤の投与形態としては、はとんどが経口剤で
あり、ごく一部に非経口剤として受刑の形態がとられて
いる。

しかしながら、経口剤の非ステロイド系消炎鎮痛剤は、
それなりの臨床効果を有する一方で、胃腸障害等の副作
用の頻発が宿命的であると言われている。

そのため従来より副作用の少ない非ステロイド系消炎鎮
痛剤の開発が種々試みられているが、いまだにそれらを
満足するものは出ていない。

投与剤型を工夫して副作用の軽減を図ることを目的とし
て受刑の研究がなされている。

しかしながら、受刑も経口剤に比較して若干副作用が軽
減された・とはいえ、依然として消化器系障害（例えば
悪心・嘔吐・胸焼け・下痢・腹痛・食欲不振・頭痛・め
まい等）が見られている。

従って受刑についても消化器障害者への投与にｍ重を要
していた。

そこで、このような経口剤及び座薬の形態における副作
用を排除すべく、局所的にインドメタシンを塗り込み、
皮膚に吸収させる形態の軟膏剤の研究がなされている。

しかしながらインドメタシンは、水及び通常の媒体に対
して溶けにいという性質を有している。

従って現在一般に使用されている軟膏、クリーム等の基
剤に添加配合してもインドメタシンは当該基剤中に懸濁
状態で存在しているに過ぎず、皮膚からの吸収性に問題
があり、充分な治療効果が達成出来ないといった不都合
があった。

この欠点を除いたものとして最近、インドメタシンと、
グリフール類、低級アルコール及び水よりなる媒体と、
ゲル化剤よりなる配合物をゲル化してなる消炎鎮痛軟膏
剤（特公昭５６−１０８８６　）が知られている。

しかしながらこの消炎鎮痛軟膏剤は、インドメタシンの
溶解剤としてグリコール類（例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリフール等）を多量使用するために
皮膚への刺激性が強い（かぶれやすい）といった欠点を
有していた。

またゲル化剤としてカルボキシビニル重合体。

ハイドロキシエチルセルロース、メチルセルロースを使
用しているが、カルボキシビニルポリマーは、架橋型ア
クリル酸を主成分とする水溶性合成高分子物質である。

そのため該ゲル化剤は、ｐＨに対する挙動が複雑なので
、ゲル化させる為に有機アミン等により中和する必要が
あり、ゲル化軟膏製品のレオロジー特性を均一にするに
は熟練を要し、又工程上も複雑にならざるを得なかった
。

ゲル化の機構が、高分子鎖間の架橋ネットワークによる
３次元的網目構造によっている為、ゲル組織が固い、そ
の結果製品に展延性が乏しく、使用感（塗りごこち、き
めの細かき、展延性）が悪いため、実用的な展延性を発
揮させる為に分子間の滑剤としてハイドロキシエチルセ
ルロース等を必要としていた。

更にまたインドメタシンの吸収助剤としてＣ４〜Ｃｔａ
のモノカルボン酸のＣ８〜Ｃ１のアルコールエステル及
びＣ４〜Ｃ３゜のジカルボン酸のＣＩ””　Ｃｓのアル
コールジエステル（例えばジイソプロピルアジベート、
ジエデルセバケート等）を使用しているが吸収率は充分
なものとは言えなかった。

そのため皮膚への刺激性が弱く、皮膚に塗った際の展延
性が良く、ゲル化操作が容易で且つ吸収率の高いインド
メタシンを含む軟膏剤が望まれていた。

（発明が解決しようとする問題点） そこで本発明は、かかる従来技術の欠点に鑑み皮膚への
刺激が少なく、皮膚に塗布した際の展延性がよく、さら
に皮膚へのインドメタシンの吸収性のよい消炎鎮痛軟膏
剤を提供することを目的とする。

（問題を解決するための手段） そこで零発者達は、かかる従来技術の実情に鑑み非ステ
ロイド系消炎鎮痛剤の副作用の軽減をはかるとともに、
皮膚への刺激性が弱く、且つ吸収効率の高い軟膏剤を提
供するべく鋭意研究した結果、溶解剤としてグリフール
類の代わりに塩基性アミノ酸を用いれば皮膚への刺激性
が弱く、ゲル化剤及び／又は増粘剤としてカラギーナン
、ファ一セレテン、ローカストビーンガム、キサンタン
ガムを使用すれば展延性が良く、吸収助剤としてＣ４〜
Ｃ＋ａのモノカルボン酸のＣ３〜Ｃ，のアルフールエス
テル及びＣ４〜ａｔｅのジカルボン酸のＣＩ””　Ｃｓ
のアルコールジエステルの代わりに乳酸エステルを用い
れば吸収効率が高いことを見出し発明したのである。

即ち本発明は、インドメタシン０．５〜１．５重量％と
、塩基性アミノ酸０．５〜１０重量％、低級アルコール
１０〜６０重量％、及び水２０〜６０重量％よりなる媒
体と、カラギーナン、ファーセレラン、ローカストビー
ンガム及びキサンタンガムの少なくとも１種以上使用し
たゲル化剤及び／又は増粘剤０．２〜５重量％とを配合
してなる消炎鎮痛軟膏剤である。

そして吸収剤として乳酸エステルを含ませたものからな
る。

これら消炎鎮痛軟膏剤は、従来技術の欠点を克服し得た
新規なる発明であり、実用上大きな価値を有するもので
ある。

尚本発明の有効成分のインドメタシンは、０．２〜１．
５重量％で充分にその効果を期待することができる。ま
たインドメタシンの軟膏剤としての具備すべき条件は、
０．５〜１．５重量％のインドメタシンが溶解し、清涼
感があり、使用感が優れており、充分に薬効が発揮きれ
ることであり、且つインドツタシンが化学的に安定して
いることである。

一般にインドメタシンの安定性は、液性に大きく左右さ
れ、強酸２強アルカリではいずれも不安定であり、望ま
しいｐＨは４．５〜６．２であると考えられる。しかし
ながらインドメタシンは、酸性側においては溶解性が非
常に小さく、結晶析出という問題があり、安定なインド
メタシン軟膏をえることはきわめて困難であった しかしながら本発明にかかる消炎鎮痛軟膏剤は、ｐＨが
４，５〜６．２でありながら極めて安定である。　本発
明の溶解剤として使用する塩基性アミノ酸としては、リ
ジン、アルギニン、才ルチニン、ヒスチジンなどが好ま
しい、但し光学活性はＬ体、Ｄ体及びＤＬ体を問わない
。

吸収助剤として使用する乳酸エステルとしては、乳酸ラ
ウリルエステル、乳酸ミリスチルエステル、乳酸ステア
リルエステルなどのアルコール成分の炭素数が１２〜１
Ｂのものが好ましく吸収性がよい。

本発明の低級アルコールとしては、エチルアルコール、
変性アルコール、プロピルアルフール及びベンジルアル
コールなどを使用する。

本発明においては、該軟膏剤を固体状にする為にゲル化
剤及び増粘剤を用いる。

ゲル化剤としてはファーセレラン、１００％λ以外のカ
ラギーナン（商品名：ソアギーナ（三菱アセテート株式
会社のカラギーナンの商品名））揚げることができ、増
粘剤としてはローカストビーンガム（商品名：ソアロー
カスト（三菱アセテート株式会社のローカストビーンガ
ムの商品名））、１００％λのカラギーナン及びキサン
タンガムを揚げることができる。またこれらを併用して
もよい。

カラギーナン及びファーセレランは、カルボキシルビニ
ルポリマーと興なり高分子鎖間の二重螺旋構造によるゲ
ル化機構の為、３次元ネットワークがマイルドで、外圧
に対する変形性に優れ、展延性に富んでいる。

特にローカストビーンガムとカラギーナンとを併用する
場合は、ゲル弾性及び保水性を示し、ローカストビーン
ガムとキサンタンガムとを併用する場合は、ゲル化して
保型性の向上、又軟膏剤としてのしオロジー特性改善に
特異な特徴を示す。

尚他の天然物から抽出したゲル化剤として、アルギン酸
塩、ゼラチン、寒天等が考えられるが、アルギン酸塩は
ｐＨ１ｊｌ整が必要で操作性に難点があり、寒天は展延
性に欠け、ゼラチンはゲル化させるために温度を下げる
必要がありゲル化剤として不適当である。

尚各基剤の配合量は使用感、安定性、溶解性及び薬効を
充分に発揮させること等から、塩基性アミノ酸を　０．
５〜１０重量％（好ましくは１〜５重量％、乳酸エステ
ルを０．５〜１０重量％（好ましくは１〜５重量％）、
低級アルコールを１０〜６０重量％（好ましくは３０〜
５０重量％）、精製水を２０〜６０重量％（好ましくは
３０〜５０重量％）およびゲル化剤及び／又は増粘剤を
０．２〜５重量％（好ましくは１〜４重量％）となるよ
うに混合するのが適当である。

次に本発明の製造方法としては、次の順序に従って混合
していくのが良い。

■精製水にゲル化剤を加えて膨潤させる。

■インドメタシン及び吸収助剤を低級アルフールに溶解
し、■の液に加える。

■塩基性アミノ酸を精製水に溶解させたものを及びｐＨ
調整剤を■に加えてゲル化させ軟膏を製造する。

尚本発明にかかる軟膏剤には、必要に応じて抗酸化剤、
界面活性剤、防腐剤、　ｐＨ調整剤等を添加配合するこ
とも可能である。

ｐＨ調整剤としてクエン酸、リンゴ酸、酒石酸。

ジイソプロパツールアミン等を使用する。

特にジイソプロパツールアミンは、中和剤として使用し
た場合に、本発明品に関し透明度を高める機能を有する
。

（発明の効果） 本発明にかかる軟膏剤は、長期間保存しても安定である
。

インドメタシンの溶解剤として、グリフール類ではなく
塩基性アミノ酸を使用している為に、皮膚に対する刺激
性が弱い。

ゲル化剤及び／又は増粘剤としてカラギーナン等を用い
ているため、展延性が良いと共に製造する場合にｐＨｌ
！ＩＩ　！ｔがいらず操作性が容易である。

吸収剤として乳酸エステルを使用しているために皮膚へ
の吸収性が良い。

本発明の軟膏剤は、上記のような組成よりなるため、グ
リコール類を使用した場合と異なりべとつきがないとい
う特徴を有する。

以下本発明を実施例に従って詳細に説明する。

（実　施　例−１） 次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、混合して
軟膏剤を得る。

１、ソアギーナ（ＶＸ−８）　　　　２．０ｇ２、イン
ドメタシン　　　　　　１．０ｇ３、乳酸ラウリル　　
　　　　　１．５ｇ４、エタノール　　　　　　　３５
．０ｇ５、Ｌ−アルギニン　　　　　　　１．０ｇ６、
ジインプロパツールアミン　０．８ｇ７　精製水　　　
　　　　合計１００ｇにするに充分な量 （イ）上記ソアギーナを精製水２０ｇに膨潤させる。

（ロ）インドメタシンを乳酸ラウリル及びエタノールに
溶解きせる。

（ハ）上記（ロ）で溶解きせた液を（イ）の溶液に添加
し水和するまで攪拌する。

（ニ）上記し一アルギニンを精製水５ｇに溶解させた後
（ハ）の水和させた液に添加する。

（ホ）ジイソプロパツールアミンを精製水５ｇに溶解し
、これを（ニ）に添加した後、残量の精製水を加え、全
体が均一になるまで攪拌する。

（へ）次にｐＨ８ｉ整を行ないｐＨ５，７のインドメタ
シン軟膏を得る。

（実　施　例−２） 次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、混合して
軟膏剤を得る。

１８ソアギーナ（ＶＸ−９）　　　　１５ｇ２　ソアロ
ーカスト（Ａ−１２０）　０．３ｇ３、キサンタンガム
　　　　　　０．２ｇ４、インドメタシン　　　　　　
１．０ｇ５、乳酸ラウリル　　　　　　　１．５ｇ６、
エタノール　　　　　　　３５．Ｏｉ７、Ｌ−アルギニ
ン　　　　　　　１．０ｇ８、ジイソプロパツールアミ
ン　０．８ｇ９　精製水　　　　　　　合計１００ｇに
するに充分な量 （イ〉上記ソアギーナ、ソアロー力スト及びキサンタン
ガムを精製水２０ｇに膨潤させる。

（ロ）インドメタシンを乳酸ラウリル及びエタノールに
溶解浮せる。

（ハ）上記（ロ）で溶解させた液を（イ）の溶液に添加
し水和するまで攪拌する。

（二〉上記し一アルギニンを精製水５ｇに溶解させた後
（ハ）の水和させた液に添加する。

（ホ）ジイソプロパツールアミンを精製水５ｇに溶解し
、これを（ニ）に添加した後、残量の精製水を加え、全
体が均一になるまで攪拌する。

くべ）次にｐＨ調整を行ないｐＨ５，７のインドメタシ
ン軟膏を得る。

（実　施　例−３） 次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、混合して
軟膏剤を得る。

】　ソアギーナ（ＶＸ−８）　　　　１．８ｇ２　ソア
ローカスト（Ａ　−１２０）　０．５ｇ３　インドメタ
シン　　　　　　１．０ｇ４　乳酸ステアリル　　　　
　　１．５ｇ５　エタノール　　　　　　　　３７．０
ｇ６、Ｌ−アルギニン　　　　　　　１．０ｇ７、ジイ
ソプロパツールアミン　０．８乙８、精製水　　　　　
　　合計１００ｇにするに充分な量 （イ）上記ソアギーナ及びソアロー力ストを精製水２０
ｇに膨潤させる。

（ロ）インドメタシンを乳酸ステアリル及びエタノール
に溶解させる。

（ハ）上記（ロ）で溶解きせた液を（イ）の溶液に添加
し水和するまで攪拌する。

（ニ）上記し一アルギニンを精製水５ｇに溶解させた後
（ハ）の水和させた液に添加する。

（ホ）ジイソプロパツールアミンを精製水５ｇに溶解し
、これを（ニ）に添加した後、残量の精製水を加え、全
体が均一になるまで攪拌する。

くべ）次にｐＨ調整を行ないｐＨ５，８のインドメタシ
ン軟膏を得る。

（実　施　例−４） 次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、混合して
軟膏剤を得る。

１、ソアギーナ（ＶＸ−８）　　　　１．５ｇ２、ソア
ローカスト（Ａ　−１２０）　０．６ｇ３、インドメタ
シン　　　　　　１．０ｇ４、乳酸ステアリル　　　　
　　１．５ｇ５、エタノール　　　　　　　３７．０ｇ
６、ＤＬ−リジン　　　　　　　　１．０ｇ７、ジイソ
プロパツールアミン　０．８ｇ８、精製水　　　　　　
　合計１００ｇにするに充分な量 （イ）上記ソアギーナ及びソアロー力ストを精製水２０
ｇに膨潤させる。

（ロ）インドメタシンを乳酸ステアリル及びエタノール
に溶解させる。

（ハ）上記（ロ）で溶解させた液を（イ）の溶液に添加
し水和するまで攪拌する。

（ニ）上記ＤＬ−リジンを精製水５ｇに溶解許せた後（
ハ）の水和させた液に添加する。

（ホ）ジイソプロパツールアミンを精製水５ｇに溶解し
、これを（ニ）に添加した後、残量の精製水を加え、全
体が均一になるまで攪拌する。

（へ）次にｐＨ調整を行ないｐＨ５，８のインドメタシ
ン軟膏を得る。

（実　施　例−５） 次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、混合して
軟膏剤を得る。

１、ソアギーナ（ＶＸ−９）　　　　１．２ｇ２、キサ
ンタンガム　　　　　　０，７ｇ３、インドメタシン　
　　　　　１．０ｇ４、乳酸ラウリル　　　　　　　１
．５ｇ５、エタノール　　　　　　　３５．０ｇ６、ベ
ンジルアルコール　　　　ａ、ｏｇ。

７、ＤＬ−リジン　　　　　　　　１．０ｇ８、ジイソ
プロパツールアミン　０，８ｇ９、精製水　　　　　　
　合計１００ｇにするに充分な量 （イ）上記ソアギーナ及びキサンタンガムを精製水２０
ｇに膨潤させる。

（ロ）インドメタシンを乳酸ラウリル、エタノール及び
ベンジルアルコールに溶解きせる。

（ハ）上記（ロ）で溶解させた液を（イ）の溶液に添加
し水和するまで攪拌する。

（ニ）上記ＤＬ−リジンを精製水５ｇに溶解きせた後（
ハ）の水和させた液に添加する。

（ホ）ジイソプロパツールアミンを精製水５ｚに溶解し
、これを（ニ）に添加した後、残量の精製水を加え、全
体が均一になるまで攪拌する。

（へ）次にｐＨ調整を行ないｐＨ５，８のインドメタシ
ンを得る。

（比　較　例−１） 次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、混合して
軟膏剤を得る。

１、ンアギーナ（ＶＸ−８）　　　　１．５ｇ２．ソア
ロー力スト（Ａ　−１２０）　０．６ｇ３、インドメタ
シン　　　　　　１．０ｇ４、乳酸ステアリル　　　　
　　１．５ｇ５、エタノール　　　　　　　３７．０ｇ
６、ＯＬ−リジン　　　　　　　　０．２ｇ７、ジイソ
プロパツールアミン　０．８ｇ８、精製水　　　　　　
　合計ＬＯＯｇにするに充分な量 （イ）上記ソアギーナ及びソアロー力ストを精製水２０
ｇに膨潤させる。

（口〉インドメタシンを乳酸ステアリル及びエタノール
に溶解させる。

〈ハ〉上記（ロ）で溶解させた液を（イ）の溶液に添加
し水和するまで攪拌する。

（ニ）上記ＤＬ−リジンを精製水５ｇに溶解させた後（
ハ）の水和させた液に添加する。

（ホ）ジイソプロパツールアミンを精製水５ｇに溶解し
、これを（ニ）に添加した後、残量の精製水を加え、全
体が均一になるまで攪拌する。

（へン次にｐＨ調整を行ないＰ）１５．１１のインドメ
タシン軟膏を得る。

（比較例−２＝特公昭５６−１０８８６　）次の配合量
から成るものを下記に示す方法で混合しインドメタシン
軟膏を得る。

１、ハイビスワフ−１０４１，０ｇ ２、インドメタシン　　　　　　１．０ｇ３、プロピレ
ングリコール　　　１２゜０ｇ４、エタノール　　　　
　　　　３０．０ｇ５、ジイソプロピルアジペート　２
．０ｇ６、ジイソプロパツールアミン　１．０ｇ７、精
製水　　　　　　　合計１００ｇにするに充分な量 Ａ、上記１を水２０ｇに膨潤きせる。

Ｂ、上記２を上記３，４及び５に溶解する。

Ｃ０上記Ｂを上記Ａに添加し完全に水和するまで攪拌す
る。

Ｄ、上記６を水１０ｇに溶解し、上記Ｃに添加したのち
残量の水を加え全体が均一になるまで攪拌する。

以上のようにして得られた本発明にかかる実施例−１，
実施例−５，比較例−１及び比較例−２で示した消炎鎮
痛軟膏剤について次に示す方法でそれらの吸収率につい
て比較検討した。

Ｋ隻１羞 モルモット背部皮膚の毛を刈り、−８後直径２．５印の
円内に調整した軟膏剤０．１ｇを塗布した後、５時間後
に回収し、その回収量により吸収率を算出した。その結
果は、次に示す通りとなった。

表−１ （３例平均） 尚、他の実施例についても、吸収率に関し、比較例のも
のよりも優位性がみられた。

以上 特　許　出　願人東光薬品工業株式会社特　許　出　願
　人三菱アセテート株式会社代理人弁理士稲　　木　　
次　　之 代理人弁理士押　　本　　巻　　彦 手続補正書（自発） 昭和６０年９月１７日

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の成分（イ）、（ロ）及び（ハ） （イ）インドメタシン０．５〜１．５重量％（ロ）塩基
   性アミノ酸０．５〜１０重量％、低級アルコール１０〜
   ６０重量％及び水２０〜６０重量％よりなる媒体 （ハ）ガラギーナン、ファーセレラン、ローカストビー
   ンガム及びキサンタンガムの少なくとも１種以上使用し
   たゲル化剤及び／又は増粘剤０．２〜５重量％ とを配合してなる消炎鎮痛軟膏剤。
2. （２）塩基性アミノ酸が、リジン、アルギニン、ヒスチ
   ジン又はオルチニンである特許請求の範囲第１項記載の
   消炎鎮痛軟膏剤。
3. （３）乳酸エステルよりなる群から選ばれた吸収助剤を
   含む特許請求の範囲第１項又は第２項記載の消炎鎮痛軟
   膏剤。
4. （４）乳酸エステルが、そのアルコール成分の炭素数が
   １２〜１８である特許請求の範囲第３項記載の消炎鎮痛
   軟膏剤。