KR890002239B1 - 인도메타신 연고제의 제조방법 - Google Patents

인도메타신 연고제의 제조방법 Download PDF

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고바야시 고오지
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Abstract

내용 없음.

Description

인도메타신 연고제의 제조방법
본 발명은 유효성분으로서 난용성의 인도메타신을 함유하는 소염진통 연고제에 있어서, 안정하며 또한 흡수효과가 좋은 소염진통연고제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
인도메타신은 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-인돌-3-초산(분자식 : C19H16ClNO4, 분자량 : 357.79) 화학명을 보유하는 우수한 비(非)스테로이드성 소염진통제이다.
인도메타신은 정형(整形)외과 영역에 있어서 소염진통의 목적으로서, 소위 비스테로이드계 소염진통제가 널리 사용되고, 각각 임상효과가 확인되고 있었다.
이들 약제의 투여형태로서는 거의 대부분이 경구제이며, 극히 일부에 비경구제로서 좌제의 형태가 채택되고 있다.
그러나, 경구제의 비스테로이드계 소염진통제는 그대로의 임상효과를 보유하는 한편, 위장장해등의 부작용이 자주 일어나는 것이 숙명적이라고 말해지고 있다.
그때문에 종래부터 부작용이 적은 비스테로이드계 소염진통제의 개발이 여러가지로 시도되고 있으나, 아직까지 그것들을 만족시킬수 있는 것은 나오지 않았다.
투여제형을 깊이 생각해서 부작용의 경감을 도모하는 것을 목적으로 하여 좌제의 연구가 이루어지고 있다.
그러나, 좌제도 경구제에 비교하여 약간 부작용이 경감되었다고는 하지만, 의연하게 소화기계통의 장해(예컨대 메스꺼움·구토·가슴앓이·설사·복통·식욕부진·두통·현기증등)를 볼수가 있다.
따라서 좌제에 대해서도 소화기장해자에의 투여에 신중을 요하고 있었다.
그리하여 이와 같은 경구제 및 좌약의 형태에 있어서의 부작용을 배제하기 위하여, 국소적으로 인도메타신을 발라 놓고서 피부로 흡수시키는 형태의 연고제의 연구가 이루어지고 있다.
그러나 인도메타신은 물 및 보통의 매체에 대하여 용해하기 어렵다고 하는 성질을 가지고 있다.
따라서 현재 일반적으로 사용되고 있는 연고, 크림등의 기제(基劑)에 첨가배합해도 인도메타신은 그 기제중에 현탁상태로서 존재하고 있음에 불과하여, 피부로부터의 흡수성에 문제가 있어서 충분한 치료효과가 달성되지 않는다고 하는 결점이 있었다.
이러한 결점을 제거한 것으로서 최근 인도메타신과, 글리콜류(類), 저급 알코올 및 물로서 이루어진 매체와, 겔화제로서 이루어진 배합물을 겔화하여 이루어진 소염진통연고제(일본국 특허공보 소화 56년 제10886호)가 알려져 있다.
그러나 이 소염진통연고제는 인도메타신의 용해제로서 글리콜류(예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜등)을 다량으로 사용하기 때문에 피부에의 자극성이 강하다(부스럼이 나기쉽다)고 하는 결점을 가지고 있었다.
또 인도메타신의 흡수조제로서 C4-C14의 모노카르본산의 C1-C5의 알코올에스테르 및 C4-C10의 디카르본산의 C1-C3의 알코올 디에스테르(예컨대 디이소프로필아디베이트, 디에틸세바게이트등)를 사용하고 있으나, 흡수율은 충분한 것이라고는 말할수 없었다.
그때문에 피부에의 자극성이 약하고 또한 흡수율이 높은 인도메타신을 함유하는 연고제 및 그 제조방법이 요망되고 있었다.
그래서 본 발명은 이러한 종래기술의 결점에 비추어서 피부에의 자극이 적고 또한 피부에의 인도메타신의 흡수성이 양호한 소염진통 연고제를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
그래서 본 발명자등은 이와 같은 종래기술의 실정에 비추어 비스테로이드계 소염진통제의 부작용의 경감을 도모함과 아울러, 피부에의 자극성이 약하고, 또한 흡수효율이 높은 연고제를 제공하기 위하여 예의 연구한 결과, 용해제로서 글리콜류 대신에 염기성 아미노산을 사용하면 피부에의 자극성이 약하고, 흡수조제로서 C4-C14의 모노카르본산의 C1-C5의 알코올에스테르 및 C4-C10의 디카르본산의 C1-C3의 알코올디에스테르 대신에 유산(乳酸)에스테르를 사용하면 흡수효율이 높은 것을 발견하여, 이 제조방법을 발명한 것이다.
즉 본 발명은 다음의 각 공정(a), (b), (c), (d)
(a) 정제수(精製水)에 겔화제 또는 점도증가제를 0.2-5중량% 첨가하여 팽윤(膨潤) 또는 용해시키는 공정.
(b) 인도메타신 0.5-1.5중량%와 유산에스테르로 이루어진 군(群)으로부터 선택된 흡수조제 0.2-10중량%의 저급알코올 10-60중량%를 교반하면서 용해시키는 공정.
(c) (a) 및 (b)에서 얻어진 것을 혼합하고 교반하는 공정.
(d) (a) 또는 (c)의 공정에 있어서, 염기성아미노산 0.3-10중량%를 정제수에 용해시킨 것을 첨가하는 공정.
로 이루어진 인도메타신 연고제의 제조방법에 의하여 본 목적을 달성한다.
이 제조방법에 의하여 작성된 소염진통 연고제는 종래 기술의 결점을 극복하고 있음과 아울러, 실제 사용상 큰 가치를 가지고 있는 것이다.
또한 본 발명의 유효성분의 인도메타신은, 0.5-1.5중량%로서 충분히 그 효과를 기대할수가 있다.
또 인도메타신의 연고제로서의 구비하여야할 조건은 0.5-1.5중량%의 인도메타신이 용해하여 청량감(淸凉感)이 있고, 사용감이 우수해서 충분히 약효가 발휘되는 것이며, 또한 인도메타신이 화학적으로 안정하고 있는 것이다.
일반적으로 인도메타신의 안정성은 액성(液性)에 크게 좌우되고, 강산, 강알카리에서는 어느 것이나 불안정하며, 바람직스러운 pH는 4.5-6.2인 것으로 생각된다.
그러나 인도메타신은, 산성쪽에 있어서는 용해성이 대단히 적어서 결정석출(析出)이라고 하는 문제가 있어 안정된 인도메타신연고를 얻는 것은 극히 곤란하였다.
그러나 본 발명에 의한 소염진통연고제는 pH가 4.5-6.2이면서도 극히 안정한 것이다.
본 발명의 용해제로서 사용하는 염기성 아미노산으로서는 리신, 알기닌, 올티닌, 히스티딘등이 바람직스럽다.
단, 광학활성은 L체, D체 및 DL체를 따지지 않는다.
흡수조제로서 사용하는 유산에스테르로서는 유산라우릴에스테르, 유산미리스틸에스테르, 유산스테아린에스테르 등의 알코올성분의 탄소수가 12-18의 것이나 모노스테아린산 글리세리드 등의 지방산의 탄소수가 12-18의 글리세리드에스테르가 바람직스러우며, 흡수성이 양호하다.
본 발명의 저급알코올로서는 에틸알코올, 변성알코올, 프로필알코올 및 벤질알코올 등을 사용한다(일반적으로 벤질알코올의 경우는 저급알코올의 범주에 들어가지 않으나, 본 발명의 경우는 저급알코올로서 사용한다).
본 발명에 있어서는 그 연고제를 고체상태로 하기 위하여 겔화제 또는 점도증가제를 사용한다.
겔화제 또는 점도증가제로서는 종래 개시된(일본국 특허공보 소화 56년 제10886호) 카르복시비닐 중합체, 히드록시 에틸셀루로오스, 메틸셀루로오스도 사용되는 이외에, 히드록시 메틸세룰로오스, 히드록시 에틸셀루로오스, 히드록시 프로필셀루로오스, 메틸셀루로오스, 에틸셀루로오스 등의 반합성계 고분자 및 칼라기이난{상품명 : 소아기이나(미쓰비시 아세 데-도 가부시기가이샤의 칼라기이난의 상품명)}, 파세레란, 토오카스트 비인고무{상품명 : 소아로오카스트(미쓰비시 아세 데-도 가부시기가이샤의 로오카스트 비인고무의 상품명)}, 크산탄고무등의 천연계 고분자를 단독으로 또는 병용해서 사용한다.
여기에서 천연제 고분자는, 겔화제로서는 파세레란 100%λ이외의 칼라기이난을 들수가 있으며, 점도증가제로서는 로오카스트비인고무, 100%λ의 칼라기이난 및 크산탄고무를 들수가 있다.
칼라기이난 및 파세레란은 카르복실비닐 중합체와 달라서 고분자쇄(鎖)사이의 2중나선구조에 의한 겔화기구 때문에 3차원 넥트웍이 마일드하여 외부압력에 대한 변형성이 우수하고, 전연성(展延性)이 풍부하다.
특히 로오카스트비인고무와 칼라기이난을 병용하는 경우는 겔탄성 및 보수성을 나타내고, 로오카스트비인고무와 크산탄고무를 병용하는 경우는 겔화하여 보형성(保型性)의 향상, 또 연고제로서의 리이올리지특성 개선에 특이한 특징을 나타낸다.
또 다른 천연물에서 추출한 겔화제로서 알긴산염, 젤라틴, 한천등이 생각되는 바, 알긴산염은 pH조정이 필요하여서 조작성에 곤란한 점이 있으며, 한천은 전연성이 결여되고, 젤라틴은 겔화시키기 위하여 온도를 저온까지 내릴 필요가 있어 인도메타신의 겔화제로서 부적당하다.
또한 카르복시비닐 중합체로서는 하이비스 와고오 103, 104, 105(상풍명, 와고오 준야구 고오교오 가부시기가이샤 제조), 카아보 보올(상품명, 굿드 릿치 케미칼 회사제조)이 사용된다.
또 메틸셀루로오스 및 히드록시프로필메틸 셀루로오스로서는 메트로오스(상품명, 신에쓰 가가구 고오교오 가부시기가이샤 제조)가 사용된다.
또한 각 기제의 배합량은 사용감, 안정성, 용해성 및 약효를 충분히 발휘시키는 것 등에서 염기성 아미노산을 0.3-10중량%(바람직스럽게는 0.5-4중량%), 유산에스테르를 0.2-10중량%(바람직스럽게는 0.5-4중량%), 저급알코올을 10-60중량%(바람직스럽게는 25-40중량%), 정제수를 20-70중량%(바람직스럽게는 40-65중량%) 및 겔화제 또는 점도증가제를 0.2-5중량%(바람직스럽게는 1-4중량%)로 되도록 혼합하는 것이 적당하다.
다음에 본 발명의 제조방법으로서는, 다음의 순서에 따라 혼합해 가는 것이 좋다.
① 정제수에 겔화제 또는 점도증가제를 첨가하여 팽윤 또는 용해시켜서 교반한다.
② 인도메타신 및 흡수조제를 저급알코올에 교반하면서 용해시킨다.
③ ②에서 용해시킨 용액을 ①의 용액에 첨가하여 진공상태에서 교반한다.
④ 염기성 아미노산을 정제수에 용시킨 것을 ③으로서 수화(水和)시킨 액에 첨가하여 교반한다.
⑤ ④에서 교반한 액에 pH조정제를 첨가하여 교반한다. 또 염기성 아미노산은 수용성이므로, 첨가하는 공정은 앞에서 설명한 경우뿐만 아니라, ①의 공정에 첨가해도 좋은 것은 말할것까지도 없다.
또 각 교반공정은 500-3600rpm으로서 20분정도 행하는 바, 10000rpm이상으로서 교반할때에는 분자를 끊지 않도록 짧은시간으로서 행하는 것이 필요하다.
또한 본 발명에 관한 연고제의 제조방법에 있어서는, 필요에 따라 항산화제, 계면활성제, 방부제, pH조정제 등을 첨가배합하는 것도 가능하다.
pH조정제로서 구연산, 능금산, 주석산, 디이소프로판을 아민등을 사용한다.
특히 디이소프로판을 아민은, 중화제로서 사용한 경우에 본 발명품에 관하여 투명도를 높이는 기능을 보유한다.
또 연고제중에 ℓ-멘톨을 0.25중량%정도 첨가한 경우에는 한층 더 인도메타신의 흡수성이 좋게된다.
본 발명에 관한 연고제의 제조방법에 의하면, 장기간 보존해도 안정(이수(離水)·변색하기 어렵다)한 것이다.
인도메타신의 용해제로서 글리콜류는 아니고, 염기성 아미노산을 사용하기 때문에 피부에 대한 자극성이 약해서 사용감이 우수하다.
흡수조제로서 유산에스테르를 사용하고 있기 때문에 피부에의 흡수성이 좋고, 소염진통효과에도 우수하다.
본 발명의 제조방법에 의한 소염진통연고제는 글리콜을 사용하지 않고 염기성 아미노산을 사용하기 때문에 글리콜류를 사용한 경우와 달라서 끈끈하게 달라붙지않는다고 하는 특성을 가지고 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 따라서 상세히 설명한다.
[실시예-1]
다음의 배합량으로 이루어진 물질을 하기에 표시하는 방법으로서 혼합하여 연고제를 얻는다.
1. 소아기이나(LX-7) 1.6g
2. 메토로오스(60SH-4000) 0.3g
3. 인도메타신 1.0g
4. 유산스테아릴 0.5g
5. 에탄올 30.0g
6. L-알기닌 0.5g
7. 디이소프로판올아민 0.8g
8. 정제수 합계100g으로 하는데 충분한 양
(ㄱ) 상기 소아기이나 및 메토로오스를 정제수 20g에 팽윤시킨다.
(ㄴ) 인도메타신을 유산스테아릴 및 에탄올에 용해시킨다.
(ㄷ) 상기한 (ㄴ)에서 용해시킨 액을 (ㄱ)의 용액에 첨가하여 수화할때까지 교반한다.
(ㄹ) 상기한 L-알기닌을 정제수 5g에 용해시킨후 (ㄷ)의 수화시킨 액에 첨가한다.
(ㅁ) 디이소프로판올아민을 정제수 5g에 용해하고, 이것을 (ㄹ)에 첨가한후 나머지 양의 정제수를 첨가하여 전체가 균일하게 될때까지 교반한다.
(ㅂ) 다음에 pH조정을 행하여 pH 5.8의 인도메타신연고를 얻었다.
[실시예-2]
다음의 배합량으로 이루어진 물질을 하기에 표시하는 방법으로서 혼합하여 연고제를 얻는다.
1. 소아기이나(LX-8) 2.0g
2. 메토로오스(60SH-4000) 0.3g
3. 인도메타신 1.0g
4. 유산스테아릴 0.5g
5. 에탄올 32.0g
6. L-알기닌 0.4g
7. 디이소프로판올아민 0.7g
8. 정제수 합계100g으로 하는데 충분한 양
(ㄱ) 상기한 소아기이나 및 메토로오스를 정제수 20g에 팽윤시킨다.
(ㄴ) 인도메타신을 유산스테아릴 및 에탄올에 용해시킨다.
(ㄷ) 상기한 (ㄴ)에서 용해시킨 액을 (ㄱ)의 용액에 첨가하여 수화할때까지 교반한다.
(ㄹ) 상기한 L-알기닌을 정제수 5g에 용해시킨후 (ㄷ)의 수화시킨 액에 첨가한다.
(ㅁ) 디이소프로판올아민을 정제수 5g에 용해하고, 이것을 (ㄹ)에 첨가한후 나머지 양의 정제수를 첨가하여 전체가 균일하게 될때까지 교반한다.
(ㅂ) 다음에 pH조정을 행하여 pH 5.7의 인도메타신연고를 얻었다.
[실시예-3]
다음의 배합량으로 이루어진 물질을 하기에 표시하는 방법으로서 혼합하여 연고제를 얻는다.
1. 소아기이나(LX-9) 2.5g
2. 메토로오스(60SH-4000) 0.2g
3. 인도메타신 1.0g
4. 유산스테아릴 0.2g
5. 에탄올 29.0g
6. L-알기닌 0.6g
7. 디이소프로판올아민 0.5g
8. 정제수 합계100g으로 하는데 충분한 양
(ㄱ) 상기한 소아기이나 및 메토로오스를 정제수 20g에 팽윤시킨다.
(ㄴ) 인도메타신을 유산스테아릴 및 에탄올에 용해시킨다.
(ㄷ) 상기한 (ㄴ)에서 용해시킨 액을 (ㄱ)의 용액에 첨가하여 수화할때까지 교반한다.
(ㄹ) 상기한 L-알기닌을 정제수 5g에 용해시킨후 (ㄷ)의 수화시킨 액에 첨가한다.
(ㅁ) 디이소프로판올아민을 정제수 6g에 용해하고, 이것을 (ㄹ)에 첨가한후 나머지 양의 정제수를 첨가하여 전체가 균일하게 될때까지 교반한다.
(ㅂ) 다음에 pH조정을 행하여 pH 5.6의 인도메타신연고를 얻었다.
[실시예-4]
다음의 배합량으로 이루어진 물질을 하기에 표시하는 방법으로서 혼합하여 연고제를 얻는다.
1. 소아기이나(MV-201) 0.3g
2. 메토로오스(60SH-4000) 2.4g
3. 인도메타신 1.0g
4. 유산스테아릴 1.5g
5. 에탄올 35.0g
6. L-알기닌 1.0g
7. 디이소프로판올아민 0.8g
8. 정제수 합계100g으로 하는데 충분한 양
(ㄱ) 상기한 소아기이나 및 메토로오스를 정제수 20g에 팽윤시킨다.
(ㄴ) 인도메타신을 유산스테아릴 및 에탄올에 용해시킨다.
(ㄷ) 상기한 (ㄴ)에서 용해시킨 액을 (ㄱ)의 용액에 첨가하여 수화할때까지 교반한다.
(ㄹ) 상기한 L-알기닌을 정제수 5g에 용해시킨후 (ㄷ)의 수화시킨 액에 첨가한다.
(ㅁ) 디이소프로판올아민을 정제수 5g에 용해하고, 이것을 (ㄹ)에 첨가한후 나머지 양의 정제수를 첨가하여 전체가 균일하게 될때까지 교반한다.
(ㅂ) 다음에 pH조정을 행하여 pH 5.8의 인도메타신연고를 얻었다.
[실시예-5]
다음의 배합량으로 이루어진 물질을 하기에 표시하는 방법으로서 혼합하여 연고제를 얻는다.
1. 소아기이나(MV-201) 0.6g
2. 메토로오스(60SH-4000) 2.8g
3. 인도메타신 1.0g
4. 유산라우릴 1.5g
5. 에탄올 35.0g
6. 벤질알코올 4.0g
7. DL-리신 1.0g
8. 디이소프로판올아민 0.8g
9. 정제수 합계100g으로 하는데 충분한 양
(ㄱ) 상기한 소아기이나 및 메토로오스를 정제수 20g에 팽윤시킨다.
(ㄴ) 인도메타신을 유산라우릴, 에탄올 및 벤질알코올에 용해시킨다.
(ㄷ) 상기한 (ㄴ)에서 용해시킨 액을 (ㄱ)의 용액에 첨가하여 수화할때까지 교반한다.
(ㄹ) 상기한 DL-리신을 정제수 5g에 용해시킨후 (ㄷ)의 수화시킨 액에 첨가한다.
(ㅁ) 디이소프로판올아민을 정제수 5g에 용해하고, 이것을 (ㄹ)에 첨가한후 나머지 양의 정제수를 첨가하여 전체가 균일하게 될때까지 교반한다.
(ㅂ) 다음에 pH조정을 행하여 pH 5.8의 인도메타신연고를 얻었다.
[실시예-6]
다음의 배합량으로 이루어진 물질을 하기에 표시하는 방법으로서 혼합하여 연고제를 얻는다.
1. 소아기이나(MV-201) 0.3g
2. 메토로오스(60SH-4000) 2.6g
3. 인도메타신 1.0g
4. 유산라우릴 1.5g
5. 에탄올 37.0g
6. DL-리신 1.0g
7. 디이소프로판올아민 0.8g
8. 정제수 합계100g으로 하는데 충분한 양
(ㄱ) 상기한 소아기이나 및 메토로오스를 정제수 20g에 팽윤시킨다.
(ㄴ) 인도메타신을 유산라우릴 및 에탄올에 용해시킨다.
(ㄷ) 상기한 (ㄴ)에서 용해시킨 액을 (ㄱ)의 용액에 첨가하여 수화할때까지 교반한다.
(ㄹ) 상기한 DL-리신을 정제수 5g에 용해시킨후 (ㄷ)의 수화시킨 액에 첨가한다.
(ㅁ) 디이소프로판올아민을 정제수 5g에 용해하고, 이것을 (ㄹ)에 첨가한후 나머지 양의 정제수를 첨가하여 전체가 균일하게 될때까지 교반한다.
(ㅂ) 다음에 pH조정을 행하여 pH 5.8의 인도메타신연고를 얻었다.
[실시예-7]
다음의 배합량으로 이루어진 물질을 하기에 표시하는 방법으로서 혼합하여 연고제를 얻는다.
1. 소아기이나(VX-8) 2.0g
2. 인도메타신 1.0g
3. 유산라우릴 1.5g
4. 에탄올 35.0g
5. L-알기닌 1.0g
6. 디이소프로판올아민 0.8g
7. 정제수 합계100g으로 하는데 충분한 양
(ㄱ) 상기한 소아기이나를 정제수 20g에 팽윤 또는 용해시킨다.
(ㄴ) 인도메타신을 유산라우릴 및 에탄올에 용해시킨다.
(ㄷ) 상기한 (ㄴ)에서 용해시킨 액을 (ㄱ)의 용액에 첨가하여 수화할때까지 교반한다.
(ㄹ) 상기한 L-알기닌을 정제수 5g에 용해시킨후 (ㄷ)의 수화시킨 액에 첨가한다.
(ㅁ) 디이소프로판올아민을 정제수 5g에 용해하고, 이것을 (ㄹ)에 첨가한후 나머지 양의 정제수를 첨가하여 전체가 균일하게 될때까지 교반한다.
(ㅂ) 다음에 pH조정을 행하여 pH 5.7의 인도메타신연고를 얻었다.
[실시예-8]
다음의 배합량으로 이루어진 물질을 하기에 표시하는 방법으로서 혼합하여 연고제를 얻는다.
1. 소아기이나(VX-9) 1.5g
2. 소아로오카스트(A-120) 0.3g
3. 크산탄고무 0.2g
4. 인도메타신 1.0g
5. 유산라우릴 1.5g
6. 에탄올 35.0g
7. L-알기닌 1.0g
8. 디이소프로판올아민 0.8g
9. 정제수 합계100g으로 하는데 충분한 양
(ㄱ) 상기한 소아기이나, 소아로오카스트 및 크산탄고무를 정제수 20g에 팽윤 또는 용해시킨다.
(ㄴ) 인도메타신을 유산라우릴 및 에탄올에 용해시킨다.
(ㄷ) 상기한 (ㄴ)에서 용해시킨 액을 (ㄱ)의 용액에 첨가하여 수화할때까지 교반한다.
(ㄹ) 상기한 L-알기닌을 정제수 5g에 용해시킨후 (ㄷ)의 수화시킨 액에 첨가한다.
(ㅁ) 디이소프로판올아민을 정제수 5g에 용해하고, 이것을 (ㄹ)에 첨가한후 나머지 양의 정제수를 첨가하여 전체가 균일하게 될때까지 교반한다.
(ㅂ) 다음에 pH조정을 행하여 pH 5.7의 인도메타신연고를 얻었다.
[실시예-9]
다음의 배합량으로 이루어진 물질을 하기에 표시하는 방법으로서 혼합하여 연고제를 얻는다.
1. 소아기이나(VX-8) 1.8g
2. 소아로오카스트(A-120) 0.5g
3. 인도메타신 1.0g
4. 유산스테아릴 1.5g
5. 에탄올 37.0g
6. L-알기닌 1.0g
7. 디이소프로판올아민 0.8g
8. 정제수 합계100g으로 하는데 충분한 양
(ㄱ) 상기한 소아기이나 및 소아로오카스트를 정제수 20g에 팽윤 또는 용해시킨다.
(ㄴ) 인도메타신을 유산라우릴 및 에탄올에 용해시킨다.
(ㄷ) 상기한 (ㄴ)에서 용해시킨 액을 (ㄱ)의 용액에 첨가하여 수화할때까지 교반한다.
(ㄹ) 상기한 L-알기닌을 정제수 5g에 용해시킨후 (ㄷ)의 수화시킨 액에 첨가한다.
(ㅁ) 디이소프로판올아민을 정제수 5g에 용해하고, 이것을 (ㄹ)에 첨가한후 나머지 양의 정제수를 첨가하여 전체가 균일하게 될때까지 교반한다.
(ㅂ) 다음에 pH조정을 행하여 pH 5.7의 인도메타신연고를 얻었다.
[실시예-10]
다음의 배합량으로 이루어진 물질을 하기에 표시하는 방법으로서 혼합하여 연고제를 얻는다.
1. 소아기이나(VX-8) 1.5g
2. 소아로오카스트(A-120) 0.6g
3. 인도메타신 1.0g
4. 유산스테아릴 1.5g
5. 에탄올 37.0g
6. DL-리신 1.0g
7. 디이소프로판올아민 0.8g
8. 정제수 합계100g으로 하는데 충분한 양
(ㄱ) 상기한 소아기이나 및 소아로오카스트를 정제수 20g에 팽윤 또는 용해시킨다.
(ㄴ) 인도메타신을 유산스테아릴 및 에탄올에 용해시킨다.
(ㄷ) 상기한 (ㄴ)에서 용해시킨 액을 (ㄱ)의 용액에 첨가하여 수화할때까지 교반한다.
(ㄹ) 상기한 DL-리신을 정제수 5g에 용해시킨후 (ㄷ)의 수화시킨 액에 첨가한다.
(ㅁ) 디이소프로판올아민을 정제수 5g에 용해하고, 이것을 (ㄹ)에 첨가한후 나머지 양의 정제수를 첨가하여 전체가 균일하게 될때까지 교반한다.
(ㅂ) 다음에 pH조정을 행하여 pH 5.8의 인도메타신연고를 얻었다.
[실시예-11]
다음의 배합량으로 이루어진 물질을 하기에 표시하는 방법으로서 혼합하여 연고제를 얻는다.
1. 소아기이나(VX-9) 1.2g
2. 크산탄고무 0.7g
3. 인도메타신 1.0g
4. 유산라우릴 1.5g
5. 에탄올 35.0g
6. 벤질알코올 8.0g
7. DL-리신 1.0g
8. 디이소프로판올아민 0.8g
9. 정제수 합계100g으로 하는데 충분한 양
(ㄱ) 상기한 소아기이나 및 크산탄고무를 정제수 20g에 팽윤 또는 용해시킨다.
(ㄴ) 인도메타신을 유산라우릴, 에탄올 및 벤질알코올에 용해시킨다.
(ㄷ) 상기한 (ㄴ)에서 용해시킨 액을 (ㄱ)의 용액에 첨가하여 수화할때까지 교반한다.
(ㄹ) 상기한 DL-리신을 정제수 5g에 용해시킨후 (ㄷ)의 수화시킨 액에 첨가한다.
(ㅁ) 디이소프로판올아민을 정제수 5g에 용해하고, 이것을 (ㄹ)에 첨가한후 나머지 양의 정제수를 첨가하여 전체가 균일하게 될때까지 교반한다.
(ㅂ) 다음에 pH조정을 행하여 pH 5.8의 인도메타신연고를 얻었다.
비교예 : 일본국 특허공보 소화 56년 제10886호
다음의 배합량으로 이루어진 것을 하기에 표시하는 방법으로서 혼합하여 인도메타신연고를 얻는다.
1. 하이비스 와고오 104 1.0g
2. 인도메타신 1.0g
3. 프로필렌글리콜 12.0g
4. 에탄올 30.0g
5. 디이소프로필아디베이트 2.0g
6. 디이소프로판올아민 1.0g
7. 정제수 합계100g으로 하는데 충분한 양
(A). 상기한 (1)을 물 20g에 팽윤시킨다.
(B). 상기한 (2)를 상기한 (3)(4) 및 (5)에 용해한다.
(C). 상기한 (B)를 상기한 (A)에 첨가하여 완전히 수화할때까지 교반한다.
(D). 상기한 (6)을 물 10g에 용해하고, 상기한 (C)에 첨가한후 나머지 양의 물을 첨가하여 전체가 균일하게 될때까지 교반한다.
이상과 같이하여 얻어진 본 발명에 관한 실시예-1, 실시예-5, 실시예-7, 실시예-11 및 비교예에서 표시한 소염진통연고제에 대하여 다음에 표시하는 방법으로서 그것들의 흡수율에 대해 비교검토하였다.
[실험방법]
마르모토 배면부 피부의 털을 깎고 1일후 지름 2.5cm의 원내에 조정한 연고제 0.1g을 도포한후 5시간후에 회수하며, 그 회수량에 따라서 흡수율을 산출하였다.
그 결과는 다음에 표시한것 같이 되었다.
[표 1] (3예 평균)
Figure kpo00001
또한 다른 실시예에 대해서도, 흡수율에 관하여 비교예의 것보다도 우위성이 관찰되었다.

Claims (2)

  1. 다음의 공정(a), (b), (c), (d)
    (a) 정제수에 겔화제 또는 점도증가제를 0.2-5중량% 첨가하여 팽윤 또는 용해시키는 공정.
    (b) 인도메타신 0.5-1.5중량%와 유산에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 흡수조제 0.2-10중량%의 저급알코올 10-60중량%를 교반하면서 용해시키는 공정.
    (c) 공정(a) 및 (b)에서 얻어진 것을 혼합하고 교반하는 공정.
    (d) 공정(a) 또는 (c)의 공정에서 염기성 아미노산 0.3-10중량%를 정제수에 용해시킨 것을 첨가하는 공정으로 이루어지고, 첨가시키는 염기성아미노산이 리신, 알기닌, 히스티딘 또는 올티닌등이며, 팽윤시키는 겔화제 또는 점도증가제가 칼라기이난, 파세레란, 토오카스트비인고무, 크산탄고무등의 천연계고분자, 히드록시메틸셀루로오스, 히드록시프로필셀루로오스, 히드록시프로필메틸셀루로오스, 카르복시메틸셀루로오스, 에틸셀루로오스등의 반합성계 고분자로, 최소한 1종이상 사용하는 것을 특징으로 하는 인도메타신연고제의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 용해시키는 흡수조제의 유산에스테르가 그 알코올성분의 탄소수 및 지방산의 탄소수가 12-18인 것을 특징으로 하는 인도메타신 연고제의 제조방법.
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