JPH0236570B2

JPH0236570B2 - Shoenchintsunankozai

Info

Publication number: JPH0236570B2
Application number: JP11533585A
Authority: JP
Inventors: Shinkichi Kobayashi; Yoshihiko Nagakura
Original assignee: Toko Yakuhin Kogyo KK; Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Toko Yakuhin Kogyo KK; Mitsubishi Rayon Co Ltd
Priority date: 1985-05-30
Filing date: 1985-05-30
Publication date: 1990-08-17
Anticipated expiration: 2005-05-30
Also published as: JPS61275216A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の技術分野）本発明は、有効成分としてインドメタシンを含
有する消炎鎮痛軟膏剤に関するものである。インドメタシンは、１−（ｐ−chlorobenzoyl）
−５−methoxy−２−methyl−indoie−３−
acetic acid（分子式：C₁₉H₁₆ClNO₄分子量：
357.79）の化学名を有するすぐれた非ステロイド
性消炎鎮痛剤である。（従来の技術）インドメタシンは、整形外科領域において消炎
鎮痛の目的で、いわゆる非ステロイド性消炎鎮痛
剤が広く使用され、それぞれ臨床効果が確認され
ている。これらの率剤の投与形態としては、ほとんどが
経口剤であり、ごく一部に非経口剤として坐剤の
形態がとられている。しかしながら、経口剤の非ステロイド系消炎鎮
痛剤は、それなりの臨床効果を有する一方で、胃
腸障害等の副作用の頻発が宿命的であると言われ
ている。そのため従来より副作用の少ない非ステロイド
系消炎鎮痛剤の開発が種々試みられているが、い
まだにそれらを満足するものは出ていない。投与剤型を工夫して副作用の軽減を図ることを
目的として坐剤の研究がなされている。しかしながら、坐剤も経口剤に比較して若干副
作用が軽減されたとはいえ、依然として消化器系
障害（例えば悪心・嘔吐・胸焼け・下痢・腹痛・
食欲下振・頭痛・めまい等）が見られている。従つて坐剤についても消化器障害者への投与に
慎重を要していた。そこで、このような経口剤及び座薬の形態にお
ける副作用を排除すべく、局所的にインドメタシ
ンを塗り込み、皮膚に吸収させる形態の軟膏剤の
研究がなされている。しかしながらインドメタシンは、水及び通常の
媒体に対して溶けにいという性質を有している。従つて現在一般に使用されている軟膏、クリー
ム等の基剤に添加配合してもインドメタシンは当
該基剤中に懸濁状態で存在しているに過ぎず、皮
膚からの吸収性に問題があり、充分な治療効果が
達成出来ないといつた不都合があつた。この欠点を除いたものとして最近、インドメタ
シンと、グリコール類、低級アルコール及び水よ
りなる媒体と、ゲル化剤よりなる配合物をゲル化
してなる消炎鎮痛軟膏剤（特公昭56−10886）が
知られている。しかしながらこの消炎鎮痛軟膏剤は、インドメ
タシンの溶解剤としてグリコール類（例えばプロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール等）
を多量使用するために皮膚への刺激性が強い（か
ぶれやすい）といつた欠点を有していた。またゲル化剤としてカルボキシビニル重合体、
ハイドロキシエチルセルロース、メチルセルロー
スを使用しているが、カルボキシビニルポリマー
は、架橋型アクリル酸を主成分とする水溶性合成
高分子物質である。そのため該ゲル化剤は、PHに
対する挙動が複雑なので、ゲル化させる為に有機
アミン等により中和する必要があり、ゲル化軟膏
製品のレオロジー特性を均一にするには熟練を要
し、又工程上も複雑にならざるを得なかつた。ゲル化の機構が、高分子鎖間の架橋ネツトワー
クによる３次元的網目構造によつている為、ゲル
組織が固い。その結果製品に展延性が乏しく、使
用感（塗りごこち、きめの細かさ、展延性）が悪
いため、実用的な展延性を発揮させる為に分子間
の滑剤としてハイドロキシエチルセルロース等を
必要としていた。更にまたインドメタシンの吸収助剤としてC₄
〜C₁₄のモノカルボン酸のC₁〜C₅のアルコールエ
ステル及びC₄〜C₁₀のジカルボン酸のC₁〜C₃のア
ルコールジエステル（例えばジイソプロピルアジ
ペート、ジエチルセバケート等）を使用している
が吸収率は充分なものとは言えなかつた。そのため皮膚への刺激性が弱く、皮膚に塗つた
際の展延性が良く、ゲル化操作が容易で且つ吸収
率の高いインドメタシンを含む軟膏剤が望まれて
いた。（発明が解決しようとする問題点）そこで本発明は、かかる従来技術の欠点に鑑み
皮膚への刺激が少なく、皮膚に塗布した際の展延
性がよく、さらに皮膚へのインドメタシンの吸収
性のよい消炎鎮痛軟膏剤を提供することを目的と
する。（問題を解決するための手段）そこで本発者達は、かかる従来技術の実情に鑑
み非ステロイド系消炎鎮痛剤の副作用の軽減をは
かるとともに、皮膚への刺激性が弱く、且つ吸収
効率の高い軟膏剤を提供するべく鋭意研究した結
果、溶解剤としてグリコール類の代わりに塩基性
アミノ酸を用いれば皮膚への刺激性が弱く、ゲル
化剤及び／又は増粘剤としてカラギーナン、フア
ーセレラン、ローカストビーンガム、キサンタン
ガムを使用すれば展延性が良く、吸収助剤として
C₄〜C₁₄のモノカルボン酸のC₁〜C₅のアルコール
エステル及びC₄〜C₁₀のジカルボン酸のC₁〜C₃の
アルコールジエステルの代わりに乳酸エステルを
用いれば吸収効率が高いことを見出し発明したの
である。即ち本発明は、インドメタシン0.5〜1.5重量％
と、塩基性アミノ酸0.5〜10重量％、低級アルコ
ール10〜60重量％、及び水20〜60重量％よりなる
媒体と、カラギーナン、フアーセレラン、ローカ
ストビーンガム及びキサンタンガムの少なくとも
１種以上使用したゲル化剤及び／又は増粘剤0.2
〜５重量％とを配合してなる消炎鎮痛軟膏剤であ
る。そして吸収剤として乳酸エステルを含ませたも
のからなる。これら消炎鎮痛軟膏剤は、従来技術の欠点を克
服し得た新規なる発明であり、実用上大きな価値
を有するものである。尚本発明の有効成分のインドメタシンは、0.2
〜1.5重量％で充分にその効果を期待することが
できる。またインドメタシンの軟膏剤としての具
備すべき条件は、0.5〜1.5重量％のインドメタシ
ンが溶解し、清涼感があり、使用感が優れてお
り、充分に薬効が発揮されることであり、且つイ
ンドメタシンが化学的に安定していることであ
る。一般にインドメタシンの安定性は、液性に大き
く左右され、強酸、強アルカリではいずれも不安
定であり、望ましいPHは4.5〜6.2であると考えら
れる。しかしながらインドメタシンは、酸性側に
おいては溶解性が非常に小さく、結晶析出という
問題があり、安定なインドメタシン軟膏をえるこ
とはきわめて困難であつたしかしながら本発明にかかる消炎鎮痛軟膏剤
は、PHが4.5〜6.2でありながら極めて安定であ
る。本発明の溶解剤として使用する塩基性アミノ
酸としては、リジン、アルギニン、オルチニン、
ヒスチジンなどが好ましい。但し光学活性はＬ
体、Ｄ体及びDL体を問わない。吸収助剤として使用する乳酸エステルとして
は、乳酸ラウリルエステル、乳酸ミリスチルエス
テル、乳酸ステアリルエステルなどのアルコール
成分の炭素数が12〜18のものが好ましく吸収性が
よい。本発明の低級アルコールとしては、エチルアル
コール、変性アルコール、プロピルアルコール及
びベンジルアルコールなどを使用する。本発明においては、該軟膏剤を固体状にする為
にゲル化剤及び増粘剤を用いる。ゲル化剤としてはフアーセレラン、100％λ以
外のカラギーナン｛商品名：ソアギーナ（三菱ア
セテート株式会社のカラギーナンの商品名）｝揚
げることができ、増粘剤としてはローカストビー
ンガム｛商品名：ソアローカスト（三菱アセテー
ト株式会社のローカストビーンガムの商品名）｝、
100％λのカラギーナン及びキサンタンガムを揚
げることができる。またこれらを併用してもよ
い。カラギーナン及びフアーセレランは、カルボキ
シルビニルポリマーと異なり高分子鎖間の二重螺
旋構造によるゲル化機構の為、３次元ネツトワー
クがマイルドで、外圧に対する変形性に優れ、展
延性に富んでいる。特にローカストビーンガムとカラギーナンとを
併用する場合は、ゲル弾性及び保水性を示し、ロ
ーカストビーンガムとキサンタンガムとを併用す
る場合は、ゲル化して保型性の向上、又軟膏剤と
してのレオロジー特性改善に特異な特徴を示す。尚他の天然物から抽出したゲル化剤として、ア
ルギン酸塩、ゼラチン、寒天等が考えられるが、
アルギン酸塩はPH調整が必要で操作性に難点があ
り、寒天は展延性に欠け、ゼラチンはゲル化させ
るために温度を下げる必要がありゲル化剤として
不適当である。尚各基剤の配合量は使用感、安定性、溶解性及
び薬効を充分に発揮させること等から、塩基性ア
ミノ酸を0.5〜10重量％（好ましくは0.5〜４重量
％）、乳酸エステルを0.5〜10重量％（好ましくは
0.5〜４重量％）、低級アルコールを10〜60重量％
（好ましくは30〜50重量％）、精製水を20〜60重量
％（好ましくは40〜60重量％）およびゲル化剤及
び／又は増粘剤を0.2〜５重量％（好ましくは１
〜４重量％）となるように混合するのが適当であ
る。次に本発明の製造方法としては、次の順序に従
つて混合していくのが良い。精製水にゲル化剤を加えて膨潤させる。インドメタシン及び吸収助剤を低級アルコー
ルに溶解し、の液に加える。塩基性アミノ酸を精製水に溶解させたものを
及びPH調整剤をに加えてゲル化させ軟膏を製
造する。尚本発明にかかる軟膏剤には、必要に応じて坑
酸化剤、界面活性剤、防腐剤、PH調整剤等を添加
配合することも可能である。 PH調整剤としてクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、
ジイソプロパノールアミン等を使用する。特にジイソプロパノールアミンは、中和剤とし
て使用した場合に、本発明品に関し透明度を高め
る機能を有する。（発明の効果）本発明にかかる軟膏剤は、長期間保存しても安
定である。インドメタシンの溶解剤として、グリコール類
ではなく塩基性アミノ酸を使用している為に、皮
膚に対する刺激性が弱い。ゲル化剤及び／又は増粘剤としてカラギーナン
等を用いているため、展延性が良いと共に製造す
る場合にPH調整がいらず操作性が容易である。吸収剤として乳酸エステルを使用しているため
に皮膚への吸収性が良い。本発明の軟膏剤は、上記のような組成よりなる
ため、グリコール類を使用した場合と異なりべと
つきがないという特徴を有する。以下本発明を実施例に従つて詳細に説明する。実施例１次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、
混合して軟膏剤を得る。１ソアギーナ（VX−８） 2.0ｇ２インドメタシン 1.0ｇ３乳酸ラウリル 1.5ｇ４エタノール 35.0ｇ５Ｌ−アルギニン 1.0ｇ６ジイソプロパノールアミン 0.8ｇ７精製水合計100ｇにするに充分な量 (イ) 上記ソアギーナを精製水20ｇに膨潤させ
る。 (ロ) インドメタシンを乳酸ラウリル及びエタノ
ールに溶解させる。 (ハ) 上記(ロ)で溶解させた液を(イ)の溶液に添加し
水和するまで撹拌する。 (ニ) 上記Ｌ−アルギニンを精製水５ｇに溶解さ
せた後(ハ)の水和させた液に添加する。 (ホ) ジイソプロパノールアミンを精製水５ｇに
溶解し、これを(ニ)に添加した後、残量の精製
水を加え、全体が均一になるまで撹拌する。 (ヘ) 次にPH調整を行ないPH5.7のインドメタシ
ン軟膏を得る。実施例２次に配合量からなる物質を下記に示す方法で、
混合して軟膏剤を得る。１ソアギーナ（VX−９） 1.5ｇ２ソアローカスト（Ａ−120） 0.3ｇ３キサンタンガム 0.2ｇ４インドメタシン 1.0ｇ５乳酸ラウリル 1.5ｇ６エタノール 35.0ｇ７Ｌ−アルギニン 1.0ｇ８ジイソプロパノールアミン 0.8ｇ９精製水合計100ｇにするに充分な量 (イ) 上記ソアギーナ、ソアローカスト及びキサ
ンタンガムを精製水20ｇに膨潤させる。 (ロ) インドメタシンを乳酸ラウリル及びエタノ
ールに溶解させる。 (ハ) 上記(ロ)で溶解させた液を(イ)の溶液に添加し
水和するまで撹拌する。 (ニ) 上記Ｌ−アルギニンを精製水５ｇに溶解さ
せた後(ハ)の水和させた液に添加する。 (ホ) ジイソプロパノールアミンを精製水５ｇに
溶解し、これを(ニ)に添加した後、残量の精製
水を加え、全体が均一にまるまで撹拌する。 (ヘ) 次にPH調整を行ないPH5.7のインドメタシ
ン軟膏を得る。実施例３次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、
混合して軟膏剤を得る。１ソアギーナ（VX−８） 1.8ｇ２ソアローカスト（Ａ−120） 0.5ｇ３インドメタシン 1.0ｇ４乳酸ステアリル 1.5ｇ５エタノール 37.0ｇ６Ｌ−アルギニン 1.0ｇ７ジイソプロパノールアミン 0.8ｇ８精製水合計100ｇにするに充分な量 (イ) 上記ソアギーナ及びソアローカストを精製
水20ｇに膨潤させる。 (ロ) インドメタシンを乳酸ステアリル及びエタ
ノールに溶解させる。 (ヘ) 上記(ロ)で溶解させた液を(イ)の溶液に添加し
水和するまで撹拌する。 (ニ) 上記Ｌ−アルギニンを精製水５ｇに溶解さ
せた後(ヘ)の水和させた液に添加する。 (ホ) ジイソプロパノールアミンを精製水５ｇに
溶解し、これを(ニ)に添加した後、残量の精製
水を加え、全体が均一になるまで撹拌する。 (ヘ) 次にPH調整を行ないPH5.8のインドメタシ
ン軟膏を得る。実施例４次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、
混合して軟膏剤を得る。１ソアギーナ（VX−８） 1.5ｇ２ソアローカスト（Ａ−120） 0.6ｇ３インドメタシン 1.0ｇ４乳酸ステアリル 1.5ｇ５エタノール 37.0ｇ６ DL−リジン 1.0ｇ７ジイソプロパノールアミン 0.8ｇ８精製水合計100ｇにするに充分な量 (イ) 上記ソアギーナ及びソアローカストを精製
水20ｇに膨潤させる。 (ロ) インドメタシンを乳酸ステアリル及びエタ
ノールに溶解させる。 (ハ) 上記(ロ)で溶解させた液を(イ)の溶液に添加し
水和するまで撹拌する。 (ニ) 上記DL−リジンを精製水５ｇに溶解させ
た後(ハ)の水和させた液に添加する。 (ホ) ジイソプロパノールアミンを精製水５ｇに
溶解し、これを(ニ)に添加した後、残量の精製
水を加え、全体が均一になるまで撹拌する。 (ヘ) 次にPH調整を行ないPH5.8のインドメタシ
ン軟膏を得る。実施例５次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、
混合して軟膏剤を得る。１ソアギーナ（VX−９） 1.2ｇ２キサンタンガム 0.7ｇ３インドメタシン 1.0ｇ４乳酸ラウリル 1.5ｇ５エタノール 35.0ｇ６ベンジルアルコール 8.0ｇ７ DL−リジン 1.0ｇ８ジイソプロパノールアミン 0.8ｇ９精製水合計100ｇにするに充分な量 (イ) 上記ソアギーナ及びキサンタンガムを精製
水20ｇに膨潤させる。 (ロ) インドメタシンを乳酸ラウリル、エタノー
ル及びベンジルアルコールに溶解させる。 (ハ) 上記(ロ)で溶解させた液を(イ)の溶液に添加し
水和するまで撹拌する。 (ニ) 上記DL−リジンを精製水５ｇに溶解させ
た後(ハ)の水和させた液に添加する。 (ホ) ジイソプロパノールアミンを精製水５ｇに
溶解し、これを(ニ)に添加した後、残量の精製
水を加え、全体が均一になるまで撹拌する。 (ヘ) 次にPH調整を行ないPH5.8のインドメタシ
ンを得る。比較例１次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、
混合して軟膏剤を得る。１ソアギーナ（VX−８） 1.5ｇ２ソアローカスト（Ａ−120） 0.6ｇ３インドメタシン 1.0ｇ４乳酸ステアリル 1.5ｇ５エタノール 37.0ｇ６ DL−リジン 0.2ｇ７ジイソプロパノールアミン 0.8ｇ８精製水合計100ｇにするに充分な量 (イ) 上記ソアギーナ及びソアローカストを精製
水20ｇに膨潤させる。 (ロ) インドメタシンを乳酸ステアリル及びエタ
ノールに溶解させる。 (ハ) 上記(ロ)で溶解させた液を(イ)の溶液に添加し
水和するまで撹拌する。 (ニ) 上記DL−リジンを精製水５ｇに溶解させ
た後(ハ)の水和させた液に添加する。 (ホ) ジイソプロパノールアミンを精製水５ｇに
溶解し、これを(ニ)に添加した後、残量の精製
水を加え、全体が均一になるまで撹拌する。 (ヘ) 次にPH調整を行ないPH5.8のインドメタシ
ン軟膏を得る。比較例２特公昭56−10886 次の配合量から成るものを下記に示す方法で混
合しインドメタシン軟膏を得る。１ハイビスワコー104 1.0ｇ２インドメタシン 1.0ｇ３プロピレングリコール 12.0ｇ４エタノール 30.0ｇ５ジイソプロピルアジペート 2.0ｇ６ジイソプロパノールアミン 1.0ｇ７精製水合計100ｇにするに充分な量Ａ上記１を水20ｇに膨潤させる。Ｂ上記２を上記３、４及び５に溶解する。Ｃ上記Ｂを上記Ａに添加し完全に水和するま
で撹拌する。Ｄ上記６を水10ｇに溶解し、上記Ｃに添加し
たのち残量の水を加え全体が均一になるまで
撹拌する。以上のようにして得られた本発明にかかる実施
例１、実施例５、比較例１及び比較例２で示した
消炎鎮痛軟膏剤について次に示す方法でそれらの
吸収率について比較検討した。実験方法モルモツト背部皮膚の毛を刈り、一日後直径
2.5cmの円内に調整した軟膏剤0.1ｇを塗布した
後、５時間後に回収し、その回収量により吸収率
を算出した。その結果は、次の示す通りとなつ
た。

【表】尚、他の実施例についても、吸収率に関し、比
較例のものよりも優位性がみられた。

Claims

【特許請求の範囲】１次の成分(イ)、(ロ)及び(ハ) (イ) インドメタシン0.5〜1.5重量％ (ロ) 塩基性アミノ酸0.5〜10重量％、低級アルコ
ール10〜60重量％及び水20〜60重量％よりなる
媒体 (ハ) カラギーナン、フアーセレラン、ローカスト
ビーンガム及びキサンタンガムの少なくとも１
種以上使用したゲル化剤及び／又は増粘剤0.2
〜５重量％とを配合してなる消炎鎮痛軟膏剤。２塩基性アミノ酸が、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン又はオルチニンである特許請求の範囲第
１項記載の消炎鎮痛軟膏剤。３乳酸エステルよりなる群から選ばれた吸収助
剤を含む特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
消炎鎮痛軟膏剤。４乳酸エステルが、そのアルコール成分の炭素
数が12〜18である特許請求の範囲第３項記載の消
炎鎮痛軟膏剤。