JPS6163615A - 消炎鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 比し吸収性、血中濃度持続性にすぐれるとともに皮下貯
溜特性を有し、その上副作用が大巾に少ないメフェナム
酸を有効成分とする消炎鎮痛剤中剤に関するものである
。

従来の技術 従来から各種の゛非ステロイド系消炎鎮痛剤が広く使用
されているが、周知の通り経口投与によるときは、一般
に消化器障害、すなわち悪心、ｏｒ＝吐、下痢、食欲不
振等を招来する副作用があり、薬剤によっては長期間の
服用により潰瘍を生起させる危険性がある。

このため生薬形態による投与も試みられているが、なお
依然として副作用を伴なうにもかかわらず、薬効は大巾
に変動し、場合によっては薬効が低下することを免かれ
なかった。

近時、これ等非ステロイド系消炎鎮痛剤を軟膏剤として
経皮的に吸収させる試みがなされている。

例えば、上記消炎鎮痛剤中、とくにインドメタシンを選
択した軟膏剤としては、特開昭５３　−　８１６１６号
、同昭５６　−　５）４１０号、同昭５７　−　１２６
４１４号、同昭５８−１８９１１５号等がある。冒頭の
ものはインドメタシンが水に難溶性であるところから、
グリコール類、低級アルコール及び水の混合物からなる
溶媒にこれを溶解させ、ゲル化させることにより比較的
吸収性の良好な軟膏剤を提供しようとするものであり、
他の三者はインドメタシン配合軟せ剤の安定性を良好な
らしめるため、脂肪酸のポリエチレングリコールエステ
ルを添加し、クロミトンを添罪し、テルペノイド類ある
いはフェノール類を添加するものである。

また、上記インドメタシン軟膏剤は吸収性、安定性にお
いて不満足なものであるとし、非ステロイド系消炎鎮痛
剤中、とくにケトプロフェンを選択して配合したゲル剤
、軟膏剤も公知である（特開昭５６−１６１３２３号、
同昭５８−３９６１６号、同昭５８＝１０３３１１号）
。

同様の理由から、フルフェナム酸を配合した軟膏剤（特
開昭５６−１１０６１４号）、フルルビプロフェンを配
合した軟膏剤（特開昭５６−１６１３２４号）もまた公
知である。

しかしながら、いずれの軟膏剤も経口投与に比し−（そ
の薬効シまきわめて低く不７ａ１足なものてあった。

究明の要約 本発明者は、この種消炎鎮痛剤のうち、とくにメフェナ
ム酸に着目し、種々σ１究を重ねた結果、各、腫軟ｒ［
剤中、とくに含水・吹うＴ基剤（油中水型の吸水軟膏基
剤および水中油型の親水軟膏基剤）にメフェナム酸を配
合した軟汀剤、とくにその水１生相のｐＨを６〜８、好
ましくは約６〜約７．５に調整するときは、配合された
メフェナム酸の経皮的吸収、皮下貯溜量がきわめて高く
、さらには特定の吸収促進剤の添加がその吸収性向上に
とくに有効に働くことを見出した。この現象は親水軟膏
剤においてとくに顕著であった。

軟「（°削の調製 （１）　　吸水軟膏剤 日本薬局方にもとづき、白色ワセリン４００Ｊ、セタノ
ール１８０　ｉｉ’、パラオキシ安息香酸ブチル（また
はバラオキシ安息香酸プロピル）ＩＦ、ラウロマクロゴ
ール５）およびセスキオレイン酸ソルビタン５０１をと
り、水浴上で７５°Ｃに保ちながらパラオキシ安息香酸
エチル（またはバラオキシ安息香酸メチル）ＩＩを精製
水に加え、これを８０°Ｃに加温して溶解した液に所定
量のメフェナム酸を配合し、これにアルカリ溶液を添加
して所定のｐＨ値とした液を徐々に加えて全量を１０Ｏ
ｆ）ｊとなし、これを固まるまでよく攪拌して目的とす
るメフェナム酸配合の吸水載膏剤を得た。

（２）　　親水軟膏剤 日本薬局方にもとづき、白色ワセリン２５０Ｊおよびス
テアリルアルコール２２０１を水溶上で溶解し、攪拌し
て約７５℃に保ち、別にプロピレングリコール１２０　
ｇ−、ラウリル硫酸ナトリウム１５Ｌ？、パラオキシ安
息香酸エチル（またはバラオキシ安息香酸メチル）ｏｊ
ｓ　ｆおよびバラオキシ安息香酸プロピル０．１５　ｆ
を精製水に溶解して７５℃に加温上記の溶解物を加えて
全量を１ｏｏｏ　５ｃとし、固まるまで充分に攪拌して
目的とするメフェナム酸配合の親水軟膏剤を得た。

メフェナム酸血中濃度および皮下貯溜量の乙用定 いずれも常法により測定を行った。

被検体および軟膏剤塗布法 本発明においては、５羽１群のラビットの腹部の毛を剃
り、密封包帯法により６Ｘ］Ｏｍのリント布に１００ｍ
ｇ／ｋｇの割合で腹部に塗布した。

試験例１ 本試験例においては、メフェナム酸の経口投与、静脈内
投与および直腸内（生薬）投与（吸水および親水軟膏使
用）と本発明による軟膏剤の経皮投ｔすとの作用効果の
差異について検討を行った。

すなわち試験例としては下記の６種を採用し、それぞれ
投与後のメフェナム酸の血中濃度を測定した。

（Ａ）　　メフェナム酸溶液の静脈内投与ラビットに対
し２５　（１）ＳＩ　／ｋｇの割合でメフェナム酸溶液
の静脈内に投与し、メフェナム酸の血中濃度を時間の経
過によって測定した。結果は十１図に示す通りであった
。

（Ｂ）　　メフェナム酸溶液の経口投与ラビットに対し
１００ｍ９／に９の割合でメフェナム酸（Ｂ　液を経口
投与し、メフェナム酸の血中濃度を時間の経過によって
測定した。結果：ま牙２図に示す通りであった。

削を５（１１夕／に９の割合でラビットに直腸内投与し
、メフェナム酸の血中濃度を時間の経過）でよって測定
した。結果は第３図（点線）に示す通りであった。

（Ｄ）　　親水軟膏剤による直腸投与（坐薬）ｐＨ７，
４２、メフェナム酸濃度２．８％の親水軟膏剤を５０ｍ
９／ｋｇの割合でラビットに直腸投与、メフェナム酸の
血中濃度を時間の経過によって測定した。結果は第３図
（実線）に示す通りであった。

（Ｅ）　　吸水軟膏剤による経皮投与（本発明）ｐＨ７
，４２、メフェナム酸濃度２．８％の本発明による吸水
炊ｉＴ　＋’ｉｌｌをラビットに密封包帯法により塗布
し、メフェナム酸の血中濃度を時間の経過によって測定
した。結果は矛４図（点線）に示す通りであった。

（Ｆ）　　親水軟膏剤による経皮投与（本発明）ｐＨ７
，４２、メフェナム酸濃度２．８％の本発明による親木
軟膏剤をラビットに密封包帯法により塗布し、メフェナ
ム酸の血中濃度を時間の経過によって画定した。結果は
第４図（実線）に示す通りであった。

牙１乃至４図に示す結果より下記のことが明らかとなっ
た。

静脈投与に関する第１図および経口投与に関する：１−
２図より、いずれの場合もメフェナム酸投与後１時間経
過後には血中におけるメフェナム酸濃度をま比較的急激
に低下する。

また直腸内投与に関する第３図においてシま、その坐薬
として本発明による吸水軟膏剤および親水状・汀剤を使
用したが、いずれも１時間経過においてメフェナム酸の
血中濃度は大巾に低下し、その後時間の経過とともに血
中濃度はさらに低下する。

これて対して本発明による吸水軟膏剤および親木軟膏剤
を密封包帯法により塗布した場合、時間の経過にともな
って、メフェナム酸の血中濃度は次オに増加した。

これ）ま後述するメフェナム酸の皮下貯溜特性と相まっ
て示されたメフェナム酸の効果の持続性を示すものであ
り、とくに親水軟膏剤においてはメフェナム酸の血中濃
度が大であり、吸水軟膏のそれの２倍である。

さらに、本発明による吸水軟膏剤および親水軟膏剤にお
いてシま、経口、静脈内あるいは直腸内投与と異なりメ
フェナム酸による副作用がきわめて少ないものである。

試　−５ン　ｅ２リ　２ 本試験においては配合するメフェナム酸の濃度について
検討した。

すなわち、ｐＨ７，４２に調整した本発明による親水軟
膏剤において、メフェナム酸濃度０．８％、１．−１条
、４，２％および１０％のものを用い、密封包帯法によ
りラビットにそれぞれ親水軟膏剤を塗布し、メフェナム
酸の血中濃度を時間の経過によって測定した。結果’＋
’！ｉ５図に示す通りであったっ〕・５図に示す通り、
メフェナム酸濃度１．４％の親水軟膏剤（損の場合は経
過時間５時間より１０時間にわたりメフェナム酸の血中
濃度シま約２μｆ／ｍｅを維持し、濃度４．２％の親水
軟膏剤（ＩＮ＋の場合シま同様な経過時間においてメフ
ェナム酸の血中濃度は約３．５μｆ／ｍｌを示した。

しかし、濃度０．８％の親水軟膏剤（１）の場合は同様
な経過時間においてメフェナム酸の血中濃度はきわめて
低く、はとんど吸収効果が発揮されず、また濃度ｌＯ％
の親水軟膏剤（ＩＶＩの血中濃度はメフェナム酸濃度４
．２％の場合、すなわち曲線■の場合ときわめて類似し
ている。

牙５図より明らかなように、本発明による親水状・ＩＴ
剤はメフェナム酸の濃度が約１チ以下ではその作用効果
が期侍できず、濃度が約５係以上、たとえば１０％にお
いてもその作用効果は約５％の場合ときわめて類似する
。したがって約５％以上の濃度のものをあえて使用する
必要シまない。

したかってメフェナム酸濃度は約１〜約５％である。

なお、吸水軟膏剤に於ても親水軟膏剤の場合と頚イ以の
１頃向を示す。

試験例３ 本試験例においては、本発明による吸水軟膏剤および親
水軟膏剤を密封包帯法により塗布した場合のメフェナム
酸の皮下貯溜特注について検討した。

（Ｎ　吸水軟膏剤塗布の場合 ｐＨ７，４２、メフェナム酸濃度２．８係の本発明によ
る吸水軟膏剤を密封包帯法によりラビットに塗布し、メ
フェナム酸の血中濃度と経果はオ６図に示す通りであっ
た。

オ６図の結果において、メフェナム酸の血中濃度と経過
時間との関係は図示の曲線の通りであり、１０時間経過
時で約１μｆ／ｒｕｇであるが、本発明の吸水軟膏剤に
おいて特徴的なことは、メフェナム酸が皮下に貯溜する
ことである。

すなわち４時間経過時においてメフェナム酸の皮下貯溜
は約２０μｇ−／ｃｒ？ｒであり、９時間経過時におけ
ろ皮下貯溜は約１２μｚ／ｄであった。

（１４）親水状１１剤塗布の場合 ｐｉ−１７、＝ｌ　２、メフェナム酸濃度２．８係の本
発明による親水軟膏剤を密封包帯法によりラビットに塗
布し、メフェナム酸の血中濃度と経過時間との関係およ
び４時間、９時間経過時のメフェナム酸の皮下貯溜状態
を検討した。

結果シま′Ａ−７図に示す通りであった。

」・７図において、メフェナム酸の血中濃度シま１０時
間経過時で約２μｆ／ｍｌであり、含水軟・話七約２倍
量を示し、４時間および９時間経過時におけるメフェナ
ム酸の皮下貯溜はそれぞれ約７５μデ／ｄであった。

本究明によろ含水軟膏剤は上述の如くメフェナム酸が皮
下貯溜し、それに基因して血中濃度が大であるとともに
、その持続性にすぐれている。

とくに吸水軟膏剤に比し、親水軟膏剤において）ま皮下
貯溜性にすぐれ、４時間経過時においては約４倍に近く
、９時間経過時においては約５．８倍であり、４時間経
過時が７５μＦｔ／ｃｒａ、９時間経過時れ、血中濃度
も犬であり、その持続性においてもとくにすぐれている
。

また、本発明による含水軟■剤はかかるメフェナム酸の
皮下貯溜があるので、たとえば４時間経過後投与した軟
骨剤をとりのぞいても、その後依然として貯溜メフェナ
ム酸が血中に移行して、血中にメフェナム酸が存在し、
作用効果が持続される。

試験例４ 本試験列においては、本発明による吸水軟膏剤をラビッ
トに密封包帯法により塗布した場合のｐＨ値とメフェナ
ム酸の血中濃度との関係を時間の経過によって検討した
。

すなわち、メフェナム酸濃度２．８係の本発明による吸
水軟膏剤のｐＨ値を５．０．６．０．７．４２．７．８
５．８．０および８．５とし、６種の吸水軟膏剤につい
てそれぞれメフェナム酸の血中濃度と経過時間との関係
を測定した。結果はオ８図に示す通りであった。

〕・８図の結果において、ｐＨ６，０（１）は中性に近
いｐＨ７，４だ（ＩＩ）と時間経過によるメフェナム酸
の血中濃度の傾向が類似し、その１０時間経過において
の血中濃度）ま約１μｖ−／ｍｌ″′Ｃ−あり、ｐＨ７
、８５（Ｉｆ）とｐｌＩ８　、　Ｏ（ＩＶ）とも上記の
関係において灯１似θ〕項回を示し、その１０時間経過
におけるメフェナム酸の血中Ｕ　ｌ−ｆｆ１は前者の半
分間、すなわち約０．４μｆ／ｍ、１で・あった。

一方、ｐｉ−Ｉ８．５（〜Ｑの場合はメフェナム酸の血
中濃度はきわめ−（低く、１０時間経過時で０．１μ’
ｉ−／ｍｅ以Ｆであり、さらにｐＨ５，ｏ（Ｓ’Ｄの場
合はメフェナム酸の血中濃度はほとんど０であり、測定
か不可能で、ちった。

以上の事実より、本発明の吸水軟膏剤においてはそのｐ
Ｈが６〜８になすべきことが判明した。

なお、本発明による親水軟膏剤においてもきわめて類似
の傾向を示し、そのｐＨは同様に６〜８であった。

試験例５ すでに上述したように、本願発明による吸水軟膏剤およ
び親水軟膏剤の経皮投与においてはメフェナム酸の吸収
にすぐれ、その上皮下貯溜性があるので血中濃度の時間
経過における持続性にすぐれているが、本試験例では本
発明による含水軟膏剤に添加する吸収促進剤について検
討した。

本発明者は各種化合物についてその吸収促進剤について
検討した結果、本発明による含水軟膏剤にはニコチン酸
アミドおよびＮ−メチル−２−ビ０１Ｊトンが吸収促進
に著効があることを見出した。

すなわち、ｐＨ７，４２、メフェナム酸濃度２．８％の
親水軟膏剤にＮ−メチル−２−ピロリドンおよびニコチ
ン酸アミドなそれぞれ０．５％および２．０係配合し、
それぞれをラビットに密封包帯法により塗布して、それ
らの吸収促進効果を無配合の親水軟骨剤（ｐ＋−４７，
４２、メフェナム酸濃度２．８係）と比較した。結果は
オ９図および牙１０図に示す通りであった。

矛９図はＮ−メチル−２−ピロリドンを０．５係および
２％配合した親木軟膏剤を塗布した場合の結果な示すも
のであり、Ｎ−メチル−２−ビＯＩＪトン無配合のもの
に対し、０．５％および２％配合の親水軟膏剤の場合、
１０時間経過時メフェナム酸の血中濃度が無配合におい
て約２μｆ／ｍｌであるのに対し、配合したものはいず
れも約３μｆ／ｒｎ１強でル）す、無配合のものに対し
約１．５倍血中濃度が大であり、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドンは吸収促進剤として著効があることが判った。

つぎに、牙１０図はニコチン酸アミドを０．５％↑６よ
び２％配合した親水軟膏剤を塗布した場合の結果を示す
ものであり、ニコチン酸アミド無配合のものに対し、０
．５係配合の親水軟Ａお−・てはその１０時間経過時に
おけるメフェナム酸血中濃度に大差なく、やや吸収促進
性を示したにすぎないが、２係配合の場合はその１０時
間経過時のメフェナム酸血中濃度が無配合の場合の約２
μ９−７ｍ１に対し約３μ’ｉ−／ｍｌに上昇し、ニコ
チン酸アミド配合の場合は無配合のものに対し、約１．
５倍の吸収促進効果が示された。

なお、吸水軟膏剤においては、やや劣るが類似の（順向
を示した。

参考例１ すでに上述した如く、本発明による吸水軟膏剤および親
水軟膏剤はすべて密封包帯法により経皮投与試験を行っ
た。これはメフェナム酸配合金水軟膏剤においてはメフ
ェナム酸の放出傾向が存在するからであり、牙１１図は
密封包帯法によるメフェナム酸放出抑制効果をメフェナ
ム酸の血中濃度と経過時間との関係において求めたもの
であり、Ｉ　シま密封包帯法によるものであり、１！）
ま同法によらないものであり、いずれもメフェナム酸濃
度２．８％、ｐＨ７，４２の親水軟骨剤を使用した。

第１１図の結果に示すように本発明による軟膏において
はすべて密封包帯法を採用すべきである。

参考例２ 本発明による吸水軟膏剤および親水軟膏剤は経皮投与を
特徴として著効な発揮するものであるが、塗布すべき部
位によりその効果に若干の差異が生フェナム酸濃度２．
８％の親水軟膏剤を密封包帯法によりラビットの腹部、
背部および大腿部に塗布した場合のメフェナム酸血中濃
度と経過時間との閏１系から塗布部位による吸収の差異
を求めたものでｋ〕ろ。

Ａ′１２図において、ｌは背部および腹部、ＩＩ　）ま
犬布した場合が、メフェナム酸の吸収にすぐれているこ
とが判明した。

発明の効果 本発明は、経口、静脈内あるいは直腸内（生薬）投Ｌ−
，に比し、有効成分の吸収性、血中濃度の持続性にすぐ
れているとともに皮下貯溜特性を有し、その上副作用が
大巾て少ない、メフェナム酸を有効成分として配合した
消炎鎮痛含水軟１′：ｆ剤、すなわち吸水軟膏剤および
親水軟汀削に関するものである。

すでに上記に（詳述したように、本発明による含水軟膏
剤は添附図面に明示したように、有効成分であるメフェ
ナム酸の経皮吸収性においてすぐれ、しかも軟膏剤中の
水性相のｐＨを６〜８に調整することおよび軟膏剤に吸
収促進剤としてＮ−メチル−２−ピロリドンあるいはニ
コチン酸アミドを添加することによりメフェナム酸の血
中濃度をさらに高めて維持することを特徴とするもので
ある。

さらに本発明による含水軟膏剤は経皮投与においてメフ
ェナム酸な吸収ずろとともに皮下にメフェナム酸を貯溜
する特性を有するものである。したがって、この特性に
より血中濃度の持続性をさらに高めるとともに、たとえ
ば塗布した軟膏を数時間後に除去しても、皮下に貯溜し
たメフェナム酸が吸収されてその血中濃度が維持される
という犬ぎい刊点か存在ずろ。

なオ。、吸水軟膏剤に比し、親水軟膏剤におい℃１’：
ｌニー）：記した各種の本発明による特徴をより顕著に
発揮する。

【図面の簡単な説明】

添附図面中、３□　１図はメフェナム酸溶液を静脈中濃
度の経時変化を示すグラフ、第３図はメフェナム酸配合
の含水および親水軟膏剤を生薬として直腸内に投与した
場合のメフェナム酸の血中濃度ナム酸の血中濃度の経時
変化を示すグラフ、牙５図は本発明による親水軟膏剤中
のメフェナム酸の濃度とメフェナム酸の血中濃度との関
係を経時変化により示したグラフ、ぢ・６図は本発明に
よる吸水軟膏剤の経皮投与時のメフェナム酸の皮下貯溜
を示すグラフ、牙７図は本発明による親水軟膏剤の経皮
投与時のメフェナム酸を皮下貯溜を示すグラフ、第８図
は本発明による吸水軟膏剤の経皮投与時におけるｐＨメ
フェナム酸の血中濃度の経過時間との関係を示すグラフ
、牙９図は本発明による親水軟膏剤に吸収促進剤として
Ｎ−メチル−２−ビＱ　ＩＪトンを添加した場合の経皮
投与におけるメフェナム酸の血中濃度の経時変化を示す
グラフ、第１０図は本発明による親水軟膏剤に吸収促進
剤としてニコチン酸アミドを添加した場合の経皮投与に
おけるメフェナム酸の血中の度の経時変化を示すグラス
ミｎ図は本発明による親水軟汀剤の経皮投与時の密封包
帯法の効果をメフェナム酸の血中濃度の経時変化により
示すグラフ、牙１２図は本発明による親水軟膏剤つ経皮
投与部位とメフェナム酸の血中濃度との関係を経時変化
により示したグラフである。 特許出願人　　　内　　藤　　俊　　−代理人弁理士　
　１）　代　　魚　　治時間（ｈ「） 第３図 ｇ！１間（ｈｒ） 第５図 第６図 第７図 時ｂＩ　（ｈｒ） 時１”Ｊｌ（ｈｒ） 第９図 鴫藺（ｈｒ） ９’！ｌＩＪ’ｌ（ｈｒ）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）含水軟膏基剤にメフェナム酸を配合してなるメフ
   ェナム酸を有効成分とする消炎鎮痛剤。
2. （２）含水軟膏基剤が吸水軟膏基剤である特許請求の範
   囲第１項に記載の軟膏剤。
3. （３）含水軟膏基剤が親水軟膏基剤である特許請求の範
   囲第１項に記載の軟膏剤。
4. （４）メフェナム酸を添加した水性相のｐＨを６〜８に
   調整して得た特許請求の範囲第２項または第３項に記載
   の軟膏剤。
5. （５）吸収促進剤としてニコチン酸アミドあるいはＮ−
   メチル−２−ピロリドンを添加した特許請求の範囲第２
   項、第３項または第４項に記載の軟膏剤。