JPS6261917A - アリ−ルプロピオン酸誘導体の経皮的に吸収しうる含水製剤とその製造方法 - Google Patents

アリ−ルプロピオン酸誘導体の経皮的に吸収しうる含水製剤とその製造方法

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JPS6261917A JP61206678A JP20667886A JPS6261917A JP S6261917 A JPS6261917 A JP S6261917A JP 61206678 A JP61206678 A JP 61206678A JP 20667886 A JP20667886 A JP 20667886A JP S6261917 A JPS6261917 A JP S6261917A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の対象は塗布用、殊にゼリー状のアリールプロピ
オン酸誘導体の経皮的に吸収しうる含水製剤とその製造
方法である。
アリールプロピオン酸誘導体、例えばフルルビプローフ
ェン＝２−　（２−フルオロビフェニル−プロピオン酸
、イブプロフェン＝２−　（４−イソ−ブチルフェニル
）−プロピオン酸、ケトプロフェン＝２−　（３−ペン
ゾイルーフヱニル）−プロピオン酸又はナプロキセン＝
（＋）２−（８−メトキノ−２−ナフチル）−プロピオ
ン酸はマルチンダーレ「エキストラ　パルマコペイア」
２８版、１９８２年、２５５、２５６、２６１及び２６
４頁によって、抗炎症性及び鎮痛性を存する医薬として
知られている。それらはリューマチ性の関節炎又は他の
炎症性関節疾患、軟質部位リューマチ性及び痛風の治療
に使用されている。
アリールプロピオン酸誘導体の投与は、主に錠剤及び糖
衣錠として行われている。しかし乍ら、経口的な使用に
よって不利な作用、例えば、消化器官の疾患、めまい、
嘔吐、及び頭痛を併発する。十二指腸潰１Ωや胃潰瘍の
ある患者の場合、これら医薬での経［」治療は不可能で
ある。
経皮吸収に用いられた有効物質は、経口投与の際に、都
合の良くない最初の経過新陳代ｍ　（Ｆｉｒｓｔ−ｐａ
ｓｓ−ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、即ち、肝臓における最
初の代謝を回避して、直接中、部に到達する。
その結果、医薬動力学的な効果にとって必要なイイ効物
質用量、従って、経Ｌ１投与の場合に生起する不利を軽
減することがｉ＋Ｊ能になる。
この理由から、経皮的利用のために、アリールプロピオ
ン酸誘導体を含む医薬を製造するという試みは既に行わ
れている。ＤＥ−ＰＳ　　３２　　０５　　５０４若し
くは］〕Ｐ−ＯＳ　　０　　０８７　　０８２によりイ
ブプロフェノをイ１″するクリーム状の組成物が知られ
ており、既にｉｌｊ販品としても使用に供されている。
Ｂｏｌｌ．　Ｃｈｉｔ　Ｆａｒｍ．、１１９　（１９８
０）、　７３８頁には、皮膚科製剤が知られており、各
種有効物質での試験管内の放出性（滲透速度）が試験さ
れている。そこから、含水製剤が無水製剤よりも放出率
がより高いことが明らかである。
その夫験は、Ｉ！Ｉら、２．５重量％の有効物質を用い
て行われた。高濃度は試験されていない。そうして得ら
れた生成物の充分な薬学的有効性を結論ずける様な記載
は全く存しない。
ＥＰ−ＯＳ　　０　　１２７　　８４０にはアリール醋
酸誘導体及びアリールプロピオン酸誘導体を有する組成
物が説明されているが、それら組成物の処方は、上記文
献のゼリーに対応している。異なるｌＱ度のアリール酢
酸イブプロフェンクを有する製剤しかｆ１効性について
試験されていない。
ＤＥ−ＯＳ　　３１　　１９　　０１７により、アリー
ルプロピオ／酸誂導体ケトプロフェン及びフルルビプロ
フェ／をイｆするゼリーは公知である。それらのものは
１％製剤で、人での経皮吸収が調へられ、ラットで炎症
抑制活性について調査されている。このゼリーはゼリー
基材として前進のカルボキンビニルポリマーと及び附加
的に助剤を含んでいる。
ＤＥ−ＯＳ　　３３　　３８　　０４７及びＥＰ−ＯＳ
　　００７２　　４６２には、他の局所投与型の外に、
殊に各１・Ｒアリール酢酸誘導体及びアリールプロピオ
ン酸誘導体をイアする局所使用のためのゼリーが説明さ
れているが、その中で、中，にフルルビプローフェンだ
けしか、何れも１％の製剤での消炎作用が動物について
調査されている。
このゼラチ／も前進のカルボキンビニルポリマーの外に
、別の助剤を溶解補助剤として含んでいる。
上記文献の幾つかの中には、ゼリー製造のための各種ゲ
ル化剤が列記されているけれども、その実施例中には、
ｊ、＋ｆら酸基を含何するカルボキンビニルポリマー（
カルボホール■及びヒビスワコ■）がゲル化剤として使
用されている。しｂ化ゲル化は中性若しくはアルカリ性
媒体中でしか行われないから、カルボキンビニルポリマ
ー以外に、酸性の有効物質も中和されなければならなか
った。
中和のためには、殊に水溶性のイ１機アミンが使用され
、稀にはアルカリ塩基も使用される。その結果、必然的
に有効物質の塩形成が進行する。
しかし乍ら、局所的に使用できる医薬は、その４ｆ効物
質か皮膚を通って浸透するときしか、良好且つ急速に作
用しない。殊に、それ故、イイ効物質は溶けていなけれ
ばならない。上述の塩形成は、普通は、有効物質の溶解
性の改善をも期待させるものである。
何れの実施例も、３％以上のアリールプロピオン酸誘導
体を有効物質として含んでいるゼリーを説明していない
。
付加的な各種の溶解剤又は表面活性剤を用いても、この
（ｆ動物質のｙＨ度を越えることはない。それ故、普通
のカルボキンビニルポリマーを含有するゲル基体は、ア
リールプロピオン酸誘導体を有する高濃度のゲルを製造
するために適当でないということができる。
なるほど、アリールプロピオン酸誘導体は生理的に認容
できる担体には溶けるけれども、酸として存在するとき
は、少量の水を添加すると直ちに析出する。従って、ア
リールプロピオン酸誘導体は含水性ゲル中に分散してい
るときでも、皮膚上ではアリールプロピオン酸誘導体は
冬、速な吸収を起こすことがない。
Ｈ，Ｐ、フィードラ−の「薬剤、化粧品及び隣接領域の
助剤のαＨ辞典」、（Ｅｄｉｔｌｏ　Ｃａｎｔｏｒ　Ａ
ｕ１ｅｎｄｏｒｆ）、１９８１年７２０頁、若しくは　
メルクインテックス１０版、１９８３年、Ｎｏ、７４３
２によって、ポリオキシエチレン−ポリオキ／プ　ロピ
レンー共重合物（プルロニック■若しくはポロキサマー
〇）が担体物質として知られており、その中２．３の型
は対応する条件で、ゲル形成能もイ１−シている。
ｔｌｓ−ＰＳ−４，５１１，５６３から、中性鎮痛剤又
は塩基で中和した鎮痛剤、例えば、トリエタノールアミ
ン−サルチル酸塩、力／ファー、フェノール−カンフｒ
ｚ　メ／トール等を原料とし、１０−４１の非イオン性
網状化剤、例えば、ポリオキ／エチレ／−ポリオキシプ
ロピレン−共重合物を水及び５−４０　ｆｆ１ｓのグリ
セリンをゲルに加工して澄明で結石性の低いゼリーを製
造することが公知である。グリセリンはそのゲルの本質
的に成分である。なぜならば、グリセリンは粘合性を低
下させるし、ゲル形成を促進するからである。
本発明の課題は、殊に、ゲルとしても存在し、また、塩
基での中和を必要とすることなしに、良好な認容性で、
少なくとも、充分な吸収を可能とする様な、経皮的に吸
収可能で含水性のあるアリールプロピオン酸誘導体の製
法を開発するにある。
驚くべきことに、製剤が、１ないし１５ｉ！ｆｆｆｉ％
のを動物質、１０ないし４０重量％のポリオキシエチレ
ン−ポリオキノプロピレン−共重合物、１０−５０重量
％の１つ又は多数まの生理的に認容性のある有機溶剤、
場合により１重＋４％までの保存剤、着色剤及び／又は
香料及び少なくとも１０重量％の水を含むとき、有効物
質の本質的に改良され且つ促進された吸収が達成される
ことが見出された。
適当なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−共
重合物は＋０００−１３０００の相対モルｍ　（ｍｏｌ
ｍａｓｓｅｎｌをイ１−シている。この相対モル量が６
０００以上にある場合には、本発明の組成物はゼリーと
しても製造することが可能である。それに１−１０重１
４％の自−動物質の外に、１５−３２１川％のポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレン−共重合物、１７−
４４重量％の１つ又は多数の生理的に認容性のあるイ１
−機溶剤及び場合により１重量％以下の保存剤、着色料
及び／又は芳香剤を含んでいることは必要である。この
ゼリーの含水量は大抵３０％以上である。
ポリエチレ／−ポリオキシプロピレン−共重合物は市販
されており、例えばフルロニック■及びポロキサマ」９
の名称で売られていて、それらは生理的に認容性があり
、それ故、経皮的に使用できる医薬を製造するのに適し
ている。
生理的に認容性のある有機溶剤としては、例えば、ノメ
チルスルホギ／ド又は１価又は３価で、２−６個の炭素
原ｆ’ｆｆする直鎖、分岐又は環状のアルコールを用い
ることができる。そしてその炭素鎖には２個までの酸素
原子も組み込まれていてよい。そしてまた、ポリオキシ
アルキレン−脂肪族アルコールエーテル並びにそれらの
混合物を用いることができる。例えば、エタノール、イ
ノプロパツール、１．２−プロパンジオール、グリセリ
ン、イノソルビット、ジメチルイソソルビット、ポリエ
チレ７−　（４）−ラウリルエーテル、ポリオキンプロ
ピレノ−（１５）−ステアリルエーテル並びにンメチル
スルホキ／ドが良好であることが判った。
本発明のアリールプロピオン酸誘導体の経皮的に吸収し
うる含水製剤の一製造方法は、その構成成分を、場合に
より加圧下撹拌し乍ら、４０−９０℃に加熱し、ｉｌび
冷却することにより行われる。加圧は、殊に使用有機溶
剤が反応条件下で、既に揮発する様な場合に、必要であ
る。０．２ないし１バーの加圧が完全に充分である。
０．２ないし０．５バーの範囲内で操作するのがよい。
製剤がゼリーとして存在しなければならない場合には、
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−共重合物
の相対モルｈ１を、少なくとも約ｅｏｏｏに選ぶことが
必要である。１３０００以上の相対モル量を有する製品
は山場には従来存在していないと思われる。
更にゼリーを製造する場合、イ１効物質、共重合物及び
仔磯溶剤のｉ１１比は１−１０重ｆｉｋ％のイ「動物性
、１５−３２重、Ｉ］％のポリオキ７工チレンーポリプ
ロピレンー共重合物及び１７−４４重量％の有機溶剤の
範囲内で選ばれることにｙ、１：　、ｅ＜　Ｌなければ
ならない。
その範囲内に入る混合物がゼリーに硬化しない場合も、
１−、記聞比率を節！１１に変更することによって所望
の１−１的が達成できる。
混合物中への（ｒ動物性の溶解は、撹拌により行うのが
よい。室温への冷却も撹拌下で行われる。
典型的な本発明の製剤及びゼリー状で得られた特別の製
剤を、以−ド詳細に説明する。
実施例＝１ ２０、０Ｋｇ　　イブプロフェン ６４．０Ｋｇ　　イソプロパツール ４０．０Ｋｇ　　ジメチルイソソルビット６４．０Ｋｇ
　　ポリオキ／エチレ／−ポリオキシプロピレン−共重
合物　＋２５００　（プルロニック■Ｆ１２７、Ｗｙａ
ｎｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃｏｒｐ、　　）
２１１．７Ｋｇ水 を１０分間強く混合する。その混合物を、次いで僅かに
圧力（０，３バール）をかけ、撹拌し乍ら、８５”Ｃに
加熱し、１５分間この温度に保持する。次いで６５゛Ｃ
に冷却し、芳香剤（０，１Ｋｇラベンデル油、及び０．
２Ｋｇネロリ油）と混合する。この溶液を絶えず撹拌し
乍ら、室温に冷却する。冷却中に、溶液は約４５°　Ｃ
の温度で澄明なゼリーをつくりゲル化する。このゼリー
は５％のイブプロフェンを含んでいる。
実施例−２ ７，５００ｇ　　イブプロフェン １５．９２５ｇ　　インプロパツール １０．０００ｇ　　ジメチルイソソルビット１６．００
０ｇ　　ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−
共重合物　１２５００　（プルロニック”　　　　Ｆ１
２７、Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ　ＣｈｅｗＩｃａｌｓ　Ｃａ
ｒｐ、　） ５０、５００ｇ水 ０．０２５ｇ　　ラベンデル曲 ０．０５０ｇ　　ネロリ油 を実施例１に記載のように処理する。このゼリーは、７
．５％のイブプロフェンを含んでいる。
丈血健−１ １０，０００ｇ　　イブプロフェン １５．９２５ｇ　　イソプロパツール １２．０００ｇ　　ジメチルイソソルビット１８．００
０ｇ　　ポリオキシエチレン−ポリオキンプロ”ンｆ’
＜ｆｉ合物１２５００　（プルロニ、り■　　　Ｆ１２
７、Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ　ＣｈｅｗＩｃａｌｓ　Ｃｏｒ
ｐ、　） ４４、０００ｇ水 ０．０２５ｇ　　ラベンデル油 ０．０５０ｇ　　ネロリ浦 を実施例１に記載のように処理する。このゼリーは１０
％のイブプロフェノを含んでいる。
災施桝−庄 ５、　ＯＯｇ　　イブプロフェン １６、ＯＯｇ　　インプロパツール １０、ＯＯｇ　　グリセロール １６、ＯＯｇ　　ポリオキシエチレン−ポリオキ／プロ
ピレン−共重合物　＋２５００　（プルロニックワＦ　
１２７、Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅ＋１ｌｃａｌｓ　
Ｃｏｒｐ、）５３、００ｇ水 を１０分間強く混合する。この混合物を、次いで僅かに
圧力（０，３バール）をかけ、撹（１゛シ乍ら、８５℃
に加熱し、１５分間この温度に保持する。この溶液を、
絶えず撹拌し乍ら、室温に冷却する。冷却中に溶液は約
４５’　Ｃの温度で澄明なゼリーをつくりゲル化する。
このゼリーは５％のイブプロフェンを含んでいる。
実施桝一旦 ５．００ｇ　　イブプロフェン １６、ＯＯｇ　　インプロパツール １０、ＯＯｇ　　ツメチルスルホキノド１６、ＯＯｇ　
　ポリオキシエチレン−ポリオキ／プロピレン−共重合
物　＋２５００　（プルロニ７ｐＦ　１２７．１ｌｙａ
ｎｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃａｒｐ、）５３
、０Ｏｇ水 を実施例４に記載のように処理する。このゼリーは、５
％のイブプロフェンを含んでいる。
実施例−Ｊ− ５００ｇ　イブプロフェン １７．９０ｇ　　インプロパツール ■７．９０ｇ　　ポリオキシエチレン−ポリオキ／プロ
ピ■ し７−共混合物＋２５００　（プルロニックＦ　１２７
、　Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　　Ｃ
ａｒｐ、）５９、２０ｇ水 を実施例４に記載のように処理する。このゼリーは、５
％のイブプロフェノを含んでいる。
丈止伝−ヱ ５、ＯＯｇ　　イブプロフェノ ３１．００ｇ　　ジメチルイソソルビット１５．５０ｇ
　　ポリオキシエチレンーポリオキンプロピレ・−共重
合物　＋２５００　（ブ・、・＝・り■Ｆ１２７、Ｗｙ
ａｎｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃｏｒｐ、）４
８、５０ｇ水 を実施例４に記載のように処理する。このゼリーは、５
％のイブプロフェンを含んでいる。
実施例−■ ５、　ＯＯｇ　　イブプロフェア ３５、ＯＯｇ　　ツメチルスルホキシド１５．５０ｇ　
　ポリオキシエチレン−ポリオキ／プロビ、７−共重合
物　、。５００　（プｔｂ　ｏ　＝　ｙ　ｐＦ　１２７
％　Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅ＋ａｌｃａｌｓ　Ｃａ
ｒｐ、）４４、５０ｇ水 を実施例４に記載のように処理する。このゼ１ノー（ま
、５％のイブプロフェアを含んでいる。
実施例−Ｊ− ５、ＯＯｇ　　イブプロフェン １４、ＯＯｇ　　イノプロ／？／−ル １０、ＯＯｇ　　ジメチルイソソルビットＦ　１２７、
　胃ｙａｎｄｏｔｔｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　　Ｃｏ
ｒｐ、）４１、００ｇ水 を実施例４に記載のように処理する。このゼＩＪ　−＋
１５％のイブプロフェンを含んでいる。
天胤伝−土豆 ５、ＯＯｇ　　イブプロフェン １８．４６ｇ　　エタノール １１．５４ｇ１．２−プロ！クジオールＦ１２７、Ｗｙ
ａｎｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃｏｒｐ、）４
９、５０ｇ水 を実施例４に記載のように処理する。このゼリー（嘘、
５％のイブプロフェンを含んでいる。
実施例−上土 ５、　ＯＯｇ　　イブプロフェン １０．００ｇ　　エタノール １８、ＯＯｇ　　イソソルビット Ｆ　１２７、Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
　Ｃｏｒｐ、）５１、５０ｇ水 を実施例４に記載のように処理する。このゼリーは、５
％のイブプロフェンを含んでいる。
丈施桝−上２ ５、ＯＯｇ　　フルルビプロフェン １７、ＯＯｇ　　インプロパツール １０．００ｇ　　ジメチルイソソルビット１８、ＯＯｇ
　　ポリオキ／エチレ／−ポリオキシプロピレン−ｊｌ
Ｊ合物１２５００　（プルロニ７り■Ｆ　１２７、Ｗｙ
ａｎｄｏｔｔ、ｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃｏｒｐ、）
５２．００ｇ水 を実施例４に記載のように処理する。このゼリーは、５
％のフルルビプロフェンを含んでいる。
実施例−土１ ４、　ＯＯｇ　　ケトプロフェン １５、ＯＯｇ　　インプロパツール ７、５０ｇ　　ジメチルイソソルビット２３．５０ｇ　
　ポリオキシエチレンーポリオキンプロピレ／−共重合
物　１２５００　（プルロニック０Ｆ１２７、Ｗｙａｎ
ｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃａｒｐ、）５０、
００ｇ水 を実施例４に記載のように処理する。このゼリーは、４
％のケトプロフェンを含んでいる。
実施例−上圭 ４、　ＯＯｇ　　ナプロキセン １２．００ｇ　　インプロパツール ３０、ＯＯｇ　　ノメチルスルホキンド２２、ＯＯｇ　
　ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−共ｆｆ
ｉ合物１２５００　（フルロニッチ仰Ｆ　１２７、　Ｗ
ｙａｎｄｏｔｔｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　　Ｃａｒｐ
、）３２、００ｇ水 を実施例４に記載のように処理する。このゼリーは、４
％のナプロキセンを含んでいる。
丈胤例−土旦 ４、　ＯＯｇ　　ナプロキセン １０、ＯＯｇ　　エタノール ３０、ＯＯｇ　　ツメチルスルホキシド２４、ＯＯｇ　
　ポリオキシエチレン−ポリオキ／プロピレン−共重合
物　＋２５００　（プル・＝７り０Ｆ１２７、Ｗｙａｎ
ｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅ＋＋１ｃａｌｓ　Ｃａｒｐ、）３２
、００ｇ水 を実施例４に記載のように処理する。このゼリーは、４
％のナプロキセンを含んでいる。
夫胤桝−↓旦 ５、　ＯＯｇ　　イブブロフェ／ １９、ＯＯｇ　　イソプロパツール ｔｏ、ＯＯｇ　　ジメチルイソソルビットＦ１２７、Ｗ
ｙａｎｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃｏｒｐ、）
５Ｂ、　００ｇ水 を、攪拌下５０゛　Ｃに加熱し、澄明な溶液ができるま
で撹拌する。次に、たえず撹拌し乍ら、組成物を室温に
冷却する。このロー７−Ｉンは５％のイブプロフェノを
含んでいる。
実施例−上ヱ １５、ＯＯｇ　　イブプロフェン ３５、ＯＯｇ　　インプロパツール １５、ＯＯｇ　　ジメチルイソソルビット２５、ＯＯｇ
　　ポリオキンエチレ／−ポリオキシプロピレン−共ｍ
合物１２５００　（フルロ二）ρＦ１２７、Ｗｙａｎｄ
ｏｔｔｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃｏｒｐ、１１０、０
０ｇ水 を実施例１６に記載のように４０“　Ｃで処理する。こ
のロー／ヨ／は、１５％のイブプロフェンを含んでいる
。
丈廊伝＝上旦 １５、ＯＯｇ　　イブプロフェン ３０、ＯＯｇ　　インプロパノール １５、ＯＯｇ　　ジメチルイソソルビット２５．ＯＯｇ
　　ポリオキンエチレ／−ポリオキノプロピレン−共ｍ
合物、　　１２５００　（プルロニ、、Ｊ）Ｆ１２７、
Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅｍｌｃａｌｓ　Ｃｏｒｐ、
）１５、００ｇ水 を実施例１６に記載のように４０℃で処理する。このロ
ー／３ンは、１５％のイブプロフェンを含んでいる。
実施例−土ａ ５、００ｇ　　ケトプロフェン １７、ＯＯｇ　　イソプロパツール １０、ＯＯｇ　　ジメチルイソソルビットＩ６．ＯＯｇ
　　ポリオキノエチレン−ポリオキンプロピレノ−共ｍ
合物１２５００　（プルロニック■Ｆ１２７、Ｗｙａｎ
ｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃｏｒｐ、１５２、
００ｇ水 を実施例１６に記載のように処理する。このロー／ヨ／
は、５％のケトプロフェンを含んでいる。
実施例−２旦 ４、　ＯＯｇ　　ナプロキセン １７．００ｇ　　インプロパツール １．５．ＯＯｇ　　ツメチルスルホキノド３０、ＯＯｇ
　　ポリオキシエチレン−ポリオキンプロピ”−共ｆｆ
ｉ合物１２５００　（フルロニノＦＦ　　１　２７％　
　ＩＦｙａｎｄｏｔｔｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　　Ｃ
ｏｒｐ、１３４、００ｇ水 を実施例１６に記載のように処理する。このロー７ヨ／
は、４％のナプロキセンを含んでいる。
丈胤桝−２土 １０．０００ｇ　　イブプロフェ／ １８．０００ｇ　　インプロパツール １０．０００ｇ　　ジメチルイソソルビット２．０００
ｇ　　ポリオキシプロピレン−（１５）−ステアリルエ
ーテル ＋９．０００ｇ　　ポリオキシエチレン−ポリオキ／プ
ロヒレ：ｚ−ＪＩＪ合物＋２５００（プルロニ・り■　
　　　Ｆ　１２７、Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ　　Ｃｈｅｗｌ
ｃａｌｓ　Ｃｏｒｐ、） ４０、９２５ｇ水 ０．０２５ｇ　　ラベンデル油 ０．０５０ｇ　　ネロリ浦 を実施例１に記載のように処理する。このゼリーは１０
％のイブプロフェンを含んでいる。
実施例−２２ ５、ＯＯｇ　　イブプロフェ／ ｌｅ、００ｇ　　イソプロパツール ｔｏ、ＯＯｇ　　ツメチルイソノルビット１、　ＯＯｇ
　　ポリオキシエチレン−（４）−ラウリルエーテル １６、ＯＯｇ　　ポリオキンエチレンーポリオキンプロ
ヒレ／−共重合物　＋２５００　（プル口二ノメワＦ１
２７、Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃｏ
ｒｐ、１５２、００ｇ水 を実施例４に記載のように処理する。このゼリーは、５
％のイブプロフェンを含んでいる。
実施例−２１ ０，４００Ｋｇ　　イブプロフェン １、２００Ｋｇ　　インプロパツール ０．８００Ｋｇ　　ジメチルイソソルビット１．２８０
Ｋｇ　　ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−
共ｍ合物＋２５００（プルロニックＦ１２７、Ｗｙａｎ
ｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｃａｒｐ、）４．２
３４Ｋｇ水 を、１０分間強く混合する。その混合物を、次いで、僅
かにｆＦ力（０，３バール）をかけ、撹拌し乍ら、８５
゛Ｃに加熱し、１５分間この温度に保持する。次いで、
６５’　Ｃに冷却し、ペンゼルニコチネイ）　（０，０
８０Ｋｇ）及び芳香剤（ペンデル浦２ｇ及びネロリ油４
ｇ）と混合する。この溶液を撹拌し乍ら、室温に冷却す
る。冷却中に、溶液は約４５°　Ｃの温度で、澄明なゼ
リーをつくり、ゲル化する。このゼリーは５％のイブプ
ロフェンを含んでいる。
実施例−２圭 ５、　ＯＯｇ　　イブプロフェン １０、ＯＯｇ　　インプロパツール １０、ＯＯｇ　　ジメチルイソソルビット１８、ＯＯｇ
　　ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−共重
合物　＋２５００　（プル・＝７り０Ｆ　１２７、Ｗｙ
ａｏｄｏｔｔｅ　Ｃｈｅｍｌｃａｌｓ　Ｃａｒｐ、）５
２゜００ｇ水 を、１０分間強く混合する。その混合物を、次いで僅か
に圧力（０，３バール）をかけ、攪拌し乍ら、８５°　
Ｃに加熱し、１５分間、この温度に保持する。次いで、
６５°　Ｃに冷Ｈし、メチルサルチル酸塩（１，０ｇ）
ト［を合し、実施例２３に記載のように処理する。この
ゼリーは、５％のイブプロフェンを含んでいる。
本発明の製剤は、処理すべき疾病の種類によって、投与
される。殊に炎症を起こすか、疼痛のある品位を１日３
−６回、５　１０ｃｍの長さの紐状（Ｓｔｒａｎｇ）の
ゲル又は対応するＭの液状の塗布薬を塗布する。それ故
、約１００−５００ｍｇのアリルプロピオン酸読導体が
塗布される。
適用症としては、変性関節疾患や炎症関節病患、軟質部
位のリューマチ、腰届症、筋硬症、及びスポーツ障害、
°１［故後の外傷状態が問題になる。
本発明のゲル（例１）のイブプロフェ／の生体摂取性（
ｂｌｏｖｅｒｆｔｉｇｂａｒｋｅｌｔ）をＤＥ−ＰＳ　
３２０５５０４　　による市販クリーム及びＥＰ−ＯＳ
　０　＋２７８４０　（例４）のゲルと比較して、８人
の志願者で試験した。そのために、治験者の背中上部の
皮膚に、２０　Ｘ　２０　ｃｇ＋大のむ色印を付けた。
この面上に、３００鵬ｇのイブプロフェンに対応するｉ
＋ｔの試験製品を塗布した。これら製剤を１分間をかけ
て、千をゴム手袋で保護した助手によって塗布し、塗布
＋］ｉｉ　ｉＭｉびに０．２５．０．５．１．２．４、
及び６時間後に採［１１１を行った。その血液からエチ
レンジアミンテトラ＾１酸を添加後、遠心分離によって
血漿を収得し、ＨＰＬＣ−分離、電気化学的験知機を用
いて、イブプロフェンを定量した。１１定の平均値は第
１図の曲線で示されている。
う！剤中の薬用物質の生物摂取性とは、その薬用物質が
血管中に到着する速度と程度とを貨味している。（Ｅ、
Ｍｕｔｓｃｂｌｅｒ、Ａｒｚｎｅｌｍｉｔｔｅｌ−Ｗｌ
ｒｋｕｎｇｅｎ、　　胃１ｓｓｅｎｓｃｈａｆｔ１．Ｖ
ｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ　ｍｂＨ，Ｓｔ
ｕｔｔｇａｒｔ　１９８１）。
Ｆ、　Ｈ，ドスト（パルマコキネチツクの基礎、ゲオル
グチーメ　出版社、ンユソノガルト１９６８年）による
と、１ＩＩＩＩＩｌｋのレベル曲線と時間軸（ＡＵＧ＝
カーブ内の面積）に含まれる面積は、生体内の物質量に
一致している。これから、一つの物質の様々な投与方法
による生体摂取性の比較か可能になる。図１で示されて
いるような白菜レベルの経過から、ＡＵＣ値が計算でき
、イブプロフェンの相対的な生体摂取性が測定された（
表１）。
実施例　１による ゲル　　　　　　　　　　　４３８８．８　　　２．４
５　　　＋、３９ＤＥ−ＰＳ　３２０５５０４に よる市販クリーム　　　　　３１９０．０　　　　１．
７８　　１ＥＰ−ＯＳ　０　＋２７８４０に よるゲル（実施例４）　　　　＋７１１１１．２　　　
１　　　０．５６表１から、本発明のゲル製剤では、活
性物質の生物摂取性が従来記載されたゲル製剤や市場で
入手出来るクリームよりも、それぞれ、１４５パーセン
ト及び３８パーセツト改占されていることが明らかであ
る。
そのり、　２つのゲル製剤のプラズマ水準カーブの傾斜
を本発明のゲルと比べると、従来知られていた製剤に比
べて、活性物質のより急速な供給が進行していることが
明らかである。かくして、本発明によるゲル製剤からの
アリールプロピオン酸誂導体のより急速な放出及びより
高い生物摂取性によって、より良好でより急速に自゛効
な経皮的に使用できる医薬が、今まで以」ユに入手出来
ることになった。
【図面の簡単な説明】
添付図面は本発明の説明図である。 弁理Ｌ（６３３４）砂川　五部 図１＝イブプロフェンの３００ｍｇを皮膚に塗４１シた
後のイブプロフェンの血漿中の１０度 ｎｇ／ｍ１ ５００　ｆ −ＥＰ−ＯＳ　　Ｏ１２７８４０（例４）＋７）ゲｍ←
−一→　ＤＥ−ＰＳ　　３２０５５０４　ノＦｔＴＥツ
クＵ　−４−−−一本発明例１のゲル

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）１ないし１５重量％の有効物質の外に、１０ない
    し４０重量％のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピ
    レン−共重合物、１０ないし５０重量％の１ないし多数
    の生理的に認容できる有機溶剤、場合により、１重量％
    までの保存剤、着色剤及び／又は芳香剤そして少なくと
    も１０重量％の水を含有することを特徴とするアリール
    プロピオン酸誘導体の経皮的に吸収しうる含水製剤。
  2. （２）１ないし１０重量％の有効物質、１５ないし３２
    重量％のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−
    共重合物、１７ないし４４重量％の１ないし多数の生理
    的に認容性のある有機溶剤を含有することを特徴とする
    特許請求の範囲１の製剤。
  3. （３）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−共
    重合物が１０００ないし１３０００なる相対モルマッス
    を有することを特徴とする特許請求の範囲１又は２の製
    剤。
  4. （４）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−共
    重合物が６０００ないし１３０００なる相対モルマッス
    を有することを特徴とする特許請求の範囲１又は２の製
    剤。
  5. （５）ゲルとして存在することを特徴とする特許請求の
    範囲４の製剤。
  6. （６）生理的に認容できる有機溶剤として、ジメチルス
    ルホキシド又は１ないし３価の直鎖、分岐又は環状で２
    −６個の炭素原子を有し、且つ、その中に２個迄の酸素
    原子を含んでいても良いアルコール類、又はポリオキシ
    アルキレン脂肪族アルコールエーテルまたはそれらの混
    合物であることを特徴とする特許請求の範囲１ないし５
    の一つによる製剤。
  7. （７）付加的に２重量％迄の血流促進剤若しくは加温剤
    を含むことを特徴とする特許請求の範囲１ないし６の一
    つの製剤。
  8. （８）血流促進剤若しくは加温剤がベンチルニコチネー
    トであることを特徴とする特許請求の範囲７の製剤。
  9. （９）血流促進剤若しくは加温剤がサルチレートである
    ことを特徴とする特許請求の範囲７の製剤。
  10. （１０）溶剤としてエタノール、イソプパノール、１，
    ２−プロパンジオール、グリセリン、イソソルビッド、
    ジメチルイソソルビット、ポリオキシエチレン−（４）
    −ラウリルエーテル、ポリオキシプルピレン−（１５）
    −ステアリルエーテル又はそれらの混合物が用いられる
    ことを特徴とする特許請求の範囲９の製剤。
  11. （１１）１ないし１５重量％の有効物質、１０ないし４
    ０重量％のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
    −共重合物、１０ないし５０重量％の１ないし多数の生
    理的に認容できる有機溶剤、場合により、１重量％まで
    の保存剤、着色剤及び／又は芳香剤、そして少なくとも
    １０重量％の水を場合により、加圧下、撹拌しながら、
    ４０ないし９０℃に加温しそして冷却することを特徴と
    するアリールプロピオン酸誘導体の経皮的に吸収しうる
    含水製剤の製造方法。
  12. （１２）１ないし１０重量％の有効物質、少なくとも６
    ０００なる相対モルマッスを有する１５ないし３２重量
    ％のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−共重
    合物、１７ないし４４重量％の１ないし多数の生理的に
    認容できる有機溶剤を、８０ないし９０℃に加温、再度
    、冷却し、次いで、場合により、保存剤、青色剤及び／
    又は芳香剤を添加することを特徴とするゲル製造の為の
    特許請求の範囲１１による製造方法。
  13. （１３）生理的に認容出来る有機溶剤として、ジメチル
    スルキシド又は１ないし３価の直鎖、分岐又は環状で、
    ２−６個の炭素原子を有し、且つ、その中に２個迄の酸
    素原子を含んでいても良いアルコール類、又はポリオキ
    シアルキレン脂肪族アルコールエーテルまたはそれらの
    混合物を使用することを特徴とする特許請求の範囲１１
    または１２の製造方法。
  14. （１４）溶剤としてエタノール、イソプパノール、１，
    ２−プロパンジオール、グリセリン、イソソルビッド、
    ジメチルイソソルビット、ポリオキシエチレン−（４）
    −ラウリルエーテル、ポリオキシプロピレン−（１５）
    −ステアリルエーテル又はそれらの混合物を用いること
    を特徴とする特許請求の範囲１３の方法。
  15. （１５）付加的に２重量％迄の血流促進剤若しくは加温
    化剤を含むことを特徴とする特許請求の範囲１１ないし
    １４の方法。
  16. （１６）血流促進剤若しくは加温化剤がベンチルニコチ
    ネートであることを特徴とする特許請求の範囲１５の方
    法
  17. （１７）血流促進剤若しくは加温化剤がサルチレートで
    あることを特徴とする特許請求の範囲１５の方法。
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