NO172028B - Fremgangsmaate for fremstilling av transdermalt resorberbare preparater av arylpropionsyrer - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av transdermalt resorberbare preparater av arylpropionsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- NO172028B NO172028B NO863636A NO863636A NO172028B NO 172028 B NO172028 B NO 172028B NO 863636 A NO863636 A NO 863636A NO 863636 A NO863636 A NO 863636A NO 172028 B NO172028 B NO 172028B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- weight
- polyoxyethylene
- ibuprofen
- gels
- gel
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 23
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 title 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 62
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims abstract description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002304 perfume Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 32
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- -1 cyclic alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- KVYGGMBOZFWZBQ-UHFFFAOYSA-N benzyl nicotinate Chemical group C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KVYGGMBOZFWZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950004580 benzyl nicotinate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 abstract 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 42
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 7
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 6
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 6
- 239000001524 citrus aurantium oil Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 5
- 239000000171 lavandula angustifolia l. flower oil Substances 0.000 description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- KBKGPMDADJLBEM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pentylphenyl)ethanone Chemical compound CCCCCC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 KBKGPMDADJLBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010064584 Myosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000019525 primary metabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er fremgangsmåte ved fremstilling av transdermalt resorberbare geler av arylpropionsyrer.
Arylpropionsyrederivater såsom f.eks. flurbiprofen = 2-(2-fluorbifenyl-4-yl)-propionsyre, ibuprofen = 2-(4-isobutyl-fenyl)-propionsyre, ketoprofen = 2-(3-benzoylfenyl)-propion-syre eller naproksen = (+)-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre er kjent fra Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28. opplag, s. 255, 256, 261 og 264 som legemiddelstoffer med anti-inflammatorisk og analgetiske egenskaper. Det anvendes for behandling av reumatoid artritt eller andre leddbetennelses-sykdommer, bløtdel-reumatisme og gikt.
Administreringen av arylpropionsyrederivatene skjer fortrinnsvis i form av tabletter og dragéer. Den orale anvendelse forårsaker imidlertid også uheldige virkninger såsom fordøyelsesbesvær, svimmelhet, kvalme og hodesmerter. Hos pasienter med Ulcus ventriculi og duodeni er en oral behandling med disse legemidler utelukket.
Et virkestoff som er bragt transdermalt til absorpsjon når umiddelbart mål-organet under omgåelse av den uomgjenge-lige First-pass-metabolisme med oral administrering, d.v.s. den første stoffveksel i leveren.
Herved blir det mulig å redusere den nødvendige virkestoffdose for den farmakodynamiske virkning og dermed også ulempene som opptrer ved oral anvendelse.
Av denne grunn er det allerede foretatt forsøk på å fremstille arylpropionsyrederivat-holdige legemidler for transdermal anvendelse. Fra tysk patent 32 05 504 resp. EP-OS 0 087 062 er det kjent en blanding med ibuprofen i form av en krem som også foreligger som handelsprodukt.
Fra Boll. Chim. Farm., 119 (1980), s. 738, er dermato-logiske formuleringer kjent som ble undersøkt med forskjellige virkestoffer med hensyn til in vitro-frigivning (diffusjons-hastighet). Derav fremgår at vannholdige preparater har høyere frigivningshastigheter enn vannfrie. Forsøkene ble utført med 2,5 vekt% virkestoff. Høyere konsentrasjoner ble ikke under-søkt. Det mangler enhver opplysning som kan gi slutninger om en tilstrekkelig virksomhet av de således erholdte produkter.
I EP-OS 0 127 840 er det beskrevet blandinger med noen aryleddik- og arylpropionsyrederivater som med hensyn til resept tilsvarer gelen i ovenfor nevnte publikasjon. Virksom-heten ble bare prøvet for preparater med aryleddiksyre-derivatet Ibufenac i forskjellige konsentrasjoner.
Fra tysk offentl.skrift 31 19 017 er det kjent geler med arylpropionsyrederivatene ketoprofen og flurbiprofen, som ble undersøkt i l%ig preparater med hensyn til perkutan absorpsjon til mennesker og betennelseshemmende aktivitet på rotter. Disse geler inneholder foruten den vanlige karboksyvinylpolymer som gelgrunnlag ytterligere hjelpestoffer.
Tysk offentl.skrift 33 36 047 og EP-offentl.skrift 0. 072 462 beskriver ved siden av andre topiske administreringsformer geler med forskjellige aryleddik- og arylpropionsyrederivater, hvorav bare flurbiprofen ble prøvet i likeledes l%ig preparat med hensyn til betennelseshemmende virkning på dyr. Også disse geler inneholder ved siden av den vanlig karboksyvinylpolymer ytterligere hjelpestoffer som løsnings-formidlere.
Selv om det i noen av de forannevnte publikasjoner er oppsummert forskjellige gel-dannende midler for fremstilling av gelene, ble det i utførelseseksemplene utelukkende anvendt karboksyvinylpolymerer som inneholdt sure grupper ("Carbopol" og "Hiviswako") som gelingsmidler. Da geldannelsen imidlertid bare finner sted i nøytralt henholdsvis alkalisk miljø, måtte foruten karboksyvinylpolymerene også det sure virkestoff nøytraliseres. For nøytralisering anvendes fortrinnsvis vannløselige organiske aminer, i få tilfeller også alkali-baser. Det fører obligatorisk til dannelse av salter av virkestoffene.
Et lokalt anvendelig legemiddel kan imidlertid bare virke raskt og godt når virkestoffet trenger gjennom huden. Fortrinnsvis skulle derfor virkestoffet være oppløst. Den allerede ovenfor nevnte dannelse av salter gir normalt også forventning om en forbedring av virkestoffenes løselighet. Ingen av utførelseseksemplene beskriver geler som inneholder mer enn 3% arylpropionsyrederivat som virkestoff. Selv med ytterligere solubiliserings- eller overflateaktive midler av forskjellig type overskrides ikke denne virkestoffkonsen-trajon. Derav kan man slutte at en gelbasis som inneholder en vanlig karboksyvinylpolymer er uegnet for fremstilling av høyprosentige geler med arylpropionsyrederivater.
Arylpropionsyrederivater er riktignok løselige i noen fysiologisk fordragelige bærere, men faller straks ut ved tilsetning av litt vann, når de foreligger som syre. Dermed unngår arylpropionsyrederivatene en rask resorpsjon på huden, selv når da forblir fordelt i den vannholdige gelmasse.
Fra H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendorf, 1981, s. 720 hhv. The Merck Index, 10. utg., 1983, nr. 7432 er det kjent polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer ("Pluronic" resp. "Poloxamer") som bærestoffer, hvorav noen typer har evne til geldannelse under tilsvarende betingelser.
Fra US-patent 4.511.563 er det kjent fremstilling av klare analgetiske geler med redusert klebrighet av nøytrale eller med baser nøytralisert analgetika såsom trietanolamin-salicylat, kamfer, fenol-kamfer, mentol o.s.v., idet 10 til 40 deler av et ikke-ionisk fuktemiddel såsom polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer behandles med vann og 5-40 deler glycerol til geler. Glycerol er den vesentlige bestanddel av gelene, da den nedsetter klebrigheten og befordrer geldannelsen.
Oppgaven for oppfinnelsen lå i å utvikle transdermalt resorberbare, vannholdige preparater av arylpropionsyrederivater, som fortrinnsvis også foreligger som geler og i det minste gir en tilstrekkelig absorpsjon med god fordragelighet, uten at en nøytralisering med baser er nødvendig.
Overraskende ble det funnet at til og med vesentlig forbedret og akselerert resorpsjon av virkestoffene kan oppnås når preparatene ved siden av 1 til 15 vekt% virkestoff, inneholder 15 til 32 vekt% polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer, 10 til 50 vekt% av ett eller flere fysiologisk fordragelige organiske løsningsmidler, eventuelt opp til 1 vekt% konserveringsstoffer, farvestoffer og/eller parfymer og minst 10 vekt% vann.
Egnede polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer har relative molmasser fra 1000 til 13000. Såfremt den relative molmasse er 6000-13000, er det mulig og også fremstille preparatene som geler. For dette er det nødvendig at det ved siden av 1 til 10 vekt% virkestoff foreligger 15-32 vekt% polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer, 17-44 vekt% av ett eller flere fysiologisk fordragelig organiske løsnings-midler og eventuelt opp til 1 vekt% konserveringsstoffer, farvestoffer og/eller parfymer. Vanninnholdet til denne gelen ligger normalt over 30%.
Polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerene er vanlige i handelen og selges f.eks. under "Pluronic" og "Poloxamer". De er fysiologisk.fordragelig og følgelig egnet som hjelpemidler for fremstilling av transdermalt appliserbare legemidler.
Som fysiologisk fordragelige organiske løsningsmidler kan f.eks. anvendes dimetylsulfoksyd eller én til tre-verdig, rettkjedede, forgrenede eller cykliske alkoholer med 2-6 karbonatomer, i hvis karbonskjelett også opp til 2 oksygenatomer kan være innebygget, eller polyoksyalkylenfett-alkoholetere samt blandinger av disse. Etanol, isopropanol, 1,2-propandiol, glycerol, isosorbid, dimetylisosorbid, polyoksyetylen-(4)-lauryleter, polyoksypropylen-(15)-stearyleter samt dimetylsulfoksyd har vist seg egnet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av transdermalt resorberbare, vannholdige preparater av arylpropionsyrederivater skjer ved at komponentene eventuelt under overtrykk og under røring oppvarmes til 40-90°C og igjen av-kjøles. Overtrykket er spesielt nødvendig når de anvendte organiske løsningsmidler allerede ville fordampe under reaksjonsbetingelsene. Et overtrykk på 0,2 til 1 bar er fullstendig nok. Fortrinnsvis arbeides i området mellom 0,2 og 0,5 bar.
Såfremt preparatene skal foreligge som geler er det nødvendig å velge den relative molmasse av polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerene på minst 6000. Handelsprodukter med relative molmasser over 13000 synes hittil ikke å være i handelen.
Videre må man ved fremstillingen av geler passe på at mengdeforholdene mellom virkestoff, kopolymer og organisk løsningsmiddel velges i området fra 1 til 10 vekt% virkestoff, 15-32 vekt% polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer og 17-44 vekt% av det organiske løsningsmiddel.
Såfremt en blanding som faller i dette område ikke skulle stivne til en gel, kan likevel det ønskede mål oppnås ved enkel variasjon av mengdeforholdene.
Oppløsningen av virkestoffene i blandingen finner fortrinnsvis sted under røring. Også avkjøling til romtemperatur kan skje under røring.
I de etterfølgende eksempler er typiske preparater ifølge oppfinnelsen, spesielt slike som blir til geler, nærmere beskrevet .
Eksempel 1
20,0 kg ibuprofen
64,0 kg isopropanol
40,0 kg dimetylisosorbid
64,0 kg polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
211,7 kg vann
blandes grundig i 10 min. Blandingen oppvarmes deretter under røring og svakt trykk (0,3 bar) til 85°C og forblir i 15 min. ved denne temperatur. Deretter avkjøles til 65°C, og man blander med aromastoffer (0,1 kg lavendelolje og 0,2 kg neroliolje). Løsningen avkjøles ved løpende røreverk til romtemperatur. Under avkjølingsfasen geler løsningen fra en temperatur på ca. 45°C til en klar gel. Gelen inneholder 5% ibuprofen.
Eksempel 2
7,500 g ibuprofen
15,925 g isopropanol
10,000 g dimetylisosorbid
16,000 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
50,500 g vann
0,025 g lavendelolje
0,050 g neroliolje
behandles som beskrevet i eks. 1. Gelen inneholder 7,5% ibuprofen.
Eksempel 3
10,000 g ibuprofen
15,925 g isopropanol
12,000 g dimetylisosorbid
18,000 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
44,000 g vann
0,025 g lavendelolje
0,050 g neroliolje
behandles som beskrevet i eks. 1. Gelen inneholder 10% ibuprofen.
Eksempel 4
5,00 g ibuprofen
16,00 g isopropanol
10,00 g glycerol
16,00 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
53,00 g vann
blandes kraftig i 10 minutter. Blandingen oppvarmes så til 85"C under røring og svakt trykk (0,3 bar) og får bli 15 min. ved denne temperatur. Løsningen avkjøles så ved løpende røreverk til romtemperatur. Under avkjølingsfasen geler løsningen fra en temperatur på ca. 45°C til en klar gel. Gelen inneholder 5%
ibuprofen.
Eksempel 5
5,00 g ibuprofen
16,00 g isopropanol
10,00 g dimetylsulfoksyd
16,00 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
53,00 g vann
behandles som beskrevet i eks. 4. Gelen inneholder 5% ibuprofen.
Eksempel 6
5,00 g ibuprofen
17,90 g isopropanol
17,90 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
59,20 g vann
behandles som beskrevet i eks. 4. Gelen inneholder 5% ibuprofen.
Eksempel 7
5,00 g ibuprofen
31,00 g dimetylisosorbid
15,50 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
48,50 g vann
behandles som beskrevet i eks. 4. Gelen inneholdei 5% ibuprofen.
Eksempel 8
5,00 g ibuprofen
35,00 g dimetylsulfoksyd
15,50 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
44,50 g vann
behandles som beskrevet i eks. 4. Gelen inneholder 5%
ibuprofen.
Eksempel 9
5,00 g ibuprofen
14,00 g isopropanol
10,00 g dimetylisosorbid
30,00 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 6500
("Pluronic" F 105, Wyandotte Chemicals Corp.)
41,00 g vann
behandles som beskrevet i eks. 4. Gelen inneholder 5% ibuprofen.
Eksempel 10
5,00 g ibuprofen
18,46 g etanol
11,54 g 1,2-propandiol
15,50 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
49,50 g vann
behandles som beskrevet i eks. 4. Gelen inneholder 5% ibuprofen.
Eksempel 11
5,00 g ibuprofen
10,00 g etanol
18,00 g isosorbid
15,50 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
51,50 g vann
behandles som beskrevet i eks. 4. Gelen inneholder 5% ibuprofen.
Eksempel 12
5,00 g flurbiprofen
17,00 g isopropanol
10,00 g dimetylisosorbid
16,00 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
52,00 g vann
behandles som beskrevet i eks. 4. Gelen inneholder 5% flurbiprofen.
Eksempel 13
4,00 g ketoprofen
15,00 g isopropanol
7,50 g dimetylisosorbid
23,50 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolyroer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
50,00 g vann
behandles som beskrevet i eks. 4. Gelen inneholder 4% ketoprofen.
Eksempel 14
4,00 g naproksen
12,00 g isopropanol
30,00 g dimetylsulfoksyd
22,00 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
32,00 g vann
behandles som beskrevet i eks. 4. Gelen inneholder 4% naproksen.
Eksempel 15
4,00 g naproksen
10,00 g etanol
30,00 g dimetylsulfoksyd
24,00 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
32,00 g vann
behandles som beskrevet i eks. 4. Gelen inneholder 4% naproksen.
Eksempel 16
5,00 g iboprofen
19,00 g isopropanol
10,00 g dimetylisosorbid
10,00 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
56,00 g vann
oppvarmes under røring til 50°C og røres inntil en klar løsning er oppstått. Så avkjøles til romtemperatur ved gående røreverk.
Lotionen ximenolder 5% ibuprofen.
Eksempel 17
15,00 g ibuprofen
35,00 g isopropanol
15,00 g dimetylisosorbid
25,00 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 1900
("Pluronic" L 35, Wyandotte Chemicals Corp.)
10,00 g vann
behandles ved 40°C som beskrevet i eks. 16.
Lotionen inneholder 15% ibuprofen.
Eksempel 18
15,00 g ibuprofen
30,00 g isopropanol
15,00 g dimetylisosorbid
25,00 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 1900
("Pluronic" L 35, Wyandotte Chemicals Corp.)
15,00 g vann
behandles ved 40°C som beskrevet i eks. 16.
Lotionen inneholder 15% ibuprofen.
Eksempel 19
5,00 g ketoprofen
17,00 g isopropanol
10,00 g dimetylisosorbid
16,00 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
52,00 g vann
behandles som beskrevet i eks. 16.
Lotionen inneholder 5% ketoprofen.
Eksempel 20
4,00 g naproksen
17,00 g isopropanol
15,00 g dimetylisosorbid
30,00 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
34,00 g vann
behandles som beskrevet i eks. 16.
Lotionen inneholder 4% naproksen.
Eksempel 21
10,000 g ibuprofen
18,000 g isopropanol
10,000 g dimetylisosorbid
2,000 g polyoksypropylen-(15)-stearyleter
19,000 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
40,925 g vann
0,025 g lavendelolje
0,050 g neroliolje
behandles som beskrevet i eks. 1.
Gelen inneholder 10% ibuprofen.
Eksempel 22
5,00 g ibuprofen
16,00 g isopropanol
10,00 g dimetylisosorbid
1,00 g polyoksyetylen-(4)-lauryleter
16,00 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
52,00 g vann
behandles som beskrevet i eks. 4.
Gelen inneholder 5% ibuprofen.
Eksempel 23
0,400 kg ibuprofen
1,200 kg isopropanol
0,800 kg dimetylisosorbid
1,280 kg polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemi r.als Corp.)
4,234 kg vann
røres kraftig i 10 min. Blandingen oppvarmes så under røring og svakt trykk (0,3 bar) til 85°C og får bli ved denne temperatur i 15 min. Deretter avkjøles til 65"C og blandes med benzylnikotinat (0,080 kg) og aromastoffer (2 g lavendelolje og 4 g neroliolje). Løsningen avkjøles til romtemperatur ved løpende røreverk. Under avkjølingsfasen geler løsningen fra en temperatur\på ca. 45°C til en klar gel. Gelen inneholder 5% ibuprofen.
Eksempel 24
5,00 g ibuprofen
16,00 g isopropanol
10,00 g dimetylisosorbid
16,00 g polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymer 12500
("Pluronic" F 127, Wyandotte Chemicals Corp.)
52,00 g vann
røres kraftig i 10 min. Blandingen oppvarmes så under røring
og svakt trykk (0,3 bar) til 85°C og får bli på denne temperatur i 15 minutter. Deretter avkjøles til 65°C, blandes med metylsalicylat (1,0 g) og viderebehandles som beskrevet i eks. 23. Gelen inneholder 5% ibuprofen.
Preparatene fremstilt ifølge opfinnelsen appliseres avhengig av typen sykdom som skal behandles. Fortrinnsvis gnis det betente resp. smertefulle område 3-6 ganger daglig med en 5-10 cm lang streng gel eller tilsvarende mengde flytende preparat, slik at ca. 100-500 mg arylpropionsyrederivat påføres. Aktuelle indikasjoner er degenerative og betente leddsykdommer, bløtdelreumatisme, lumbago, myogeloser og traumatiske tilstander etter sportsskader og uhell.
Den biologiske tilgjengelighet av ibuprofen fra en gel fremstilt ifølge oppfinnelsen (eks. 1) ble prøvet i sammen-ligning med en krem som er handelspreparat ifølge tysk patent 32 05 504 og en gel ifølge EP-OS 0 127 840 (eks. 4) på 8 forsøkspersoner. For dette formål ble et 20 x 20 cm stort hudområde farve-markert på forsøkspersonenes øverste rygg-parti. Denne flate ble påført den mengde forsøkspreparat som tilsvarte 300 mg ibuprofen. Preparatene ble gnidd inn over et tidsrom på 1 min. av en hjelpeperson hvis hånd var beskyttet med en gummihanske. Før inngnidningen samt etter 0,25, 0,5, 1, 2, 4 og 6 timer tok man blodprøver. Fra blodet fikk man plasma etter sentrifugering under tilsetning av etylendiamin-tetraeddiksyre, idet ibuprofenet ble bestemt gjennom HPLC-adskillelse med en elektrokjemisk detektor. Middelverdien av bestemmelsene er vist i fig. 1 som kurve.
Med biologisk tilgjengelighet av et legemiddel fra et preparat forstår man den hastighet og den utstrekning hvormed dette kommer i blodbanen (E. Mutschler, Arzneimittel-Wirkungen, Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1981).
Ifølge F.H. Dost (Grundlagen der Pharmakokinetik, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1968) tilsvarer den flate som omslutter blodspeilkurven med tidsaksen (AUC = område under kurven) substansmengden i organismen. Derav får man den mulighet å sammenligne den biologiske tilgjengelighet av en substans fra forkjellige administreringsformer. Fra plasmaspeilforløpene som er vist i fig. 1 ble AUC-verdiene beregnet og den relative biologiske tilgjengelighet av ibuprofen målt (tabell 1).
Tabell 1 viser at med gelpreparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble den biologiske tilgjengelighet av virkestoffet sammenlignet med tidligere beskrevet gelpreparat henholdsvis med en handelsvarekrem forbedret med 145% henholdsvis 38%.
Dertil foreligger, som man ser fra sammenligningen av plasmaspeilkurvenes stigning for de to gelpreparater, ved gelen fremstilt ifølge oppfinnelsen en raskere oppbygging av virkestoffet enn ved den tidligere kjente gel. Med den raskere og høyere frigivelse og biologiske tilgjengelighet av arylpropionsyrederivater fra gelpreparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen blir således bedre og raskere virksomme transdermalt appliserbare betennelseshemmende legemidler enn tidligere tilgjengelig.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av transdermalt resorberbare, geler av arylpropionsyrer,
karakterisert ved at man oppvarmer 1-15 vekt% virkestoff, 15-32 vekt% polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer, 10-50 vekt% av ett eller flere fysiologisk fordragelig organiske løsningsmidler, eventuelt opp til 1 vekt% konserveringsstoffer, farvestoffer og/eller parfymer og minst 10 vekt% vann, eventuelt under overtrykk under røring til 40-90°C og avkjøler igjen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av geler, karakterisert ved at man oppvarmer 1-10 vekt% virkestoff, 15-32 vekt% polyoksyetylen-polyoksypropylen-kopolymerer med en relativ molmasse på 6000 - 13000, 17-44 vekt% av ett eller flere fysiologisk fordragelig organiske løsnings-midler til 80-90"C og avkjøler det igjen, hvorpå eventuelt konserveringsstoffer, farvestoffer og/eller parfymer tilsettes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det som fysiologisk fordragelig organisk løsningsmiddel anvendes dimetylsulfoksyd eller én- til treverdige, rettkjedede, forgrenede eller cykliske alkoholer med 2-6 karbonatomer, hvor det i karbonskjelettet også kan være innbygget opp til 2 oksygenatomer, eller polyoksyalkylen-fettalkoholetere eller blandinger av disse.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,
karakterisert ved at det som løsningsmiddel .anvendes etanol, isopropanol, 1,2-propandiol, glycerol, isosorbid, dimetylisosorbid, polyoksyetylen-(4)-lauryleter, polyoksypropylen-(15)-stearyleter eller blandinger derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at det ytterligere tilsettes opp til 2 vekt% kretsløp-stimulerende henholdsvis varmende stoffer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at det kretsløp-stimulerende henholdsvis varmende stoff er benzylnikotinat.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at det kretsløp-stimulerende henholdsvis varmende stoff er et salicylat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853532562 DE3532562A1 (de) | 1985-09-12 | 1985-09-12 | Transdermal resorbierbare, wasserhaltige zubereitungen von arylpropionsaeurederivaten und verfahren zur herstellung derselben |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863636D0 NO863636D0 (no) | 1986-09-11 |
| NO863636L NO863636L (no) | 1987-03-13 |
| NO172028B true NO172028B (no) | 1993-02-22 |
| NO172028C NO172028C (no) | 1993-06-02 |
Family
ID=6280783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863636A NO172028C (no) | 1985-09-12 | 1986-09-11 | Fremgangsmaate for fremstilling av transdermalt resorberbare preparater av arylpropionsyrer |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4849418A (no) |
| EP (1) | EP0215423B1 (no) |
| JP (1) | JPH078786B2 (no) |
| AT (1) | ATE63220T1 (no) |
| CA (1) | CA1269328A (no) |
| DE (2) | DE3532562A1 (no) |
| ES (1) | ES2002140A6 (no) |
| NO (1) | NO172028C (no) |
| YU (1) | YU46012B (no) |
| ZA (1) | ZA866917B (no) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8701392D0 (en) * | 1987-01-22 | 1987-02-25 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5104656A (en) * | 1989-06-16 | 1992-04-14 | Seth Pyare L | Percutaneous treatment with a high potency non-steroidal anti-inflammatory agent |
| US5093133A (en) * | 1990-01-24 | 1992-03-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method for percutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel |
| IT1243342B (it) * | 1990-07-13 | 1994-06-10 | Farcon Ag | Composizioni farmaceutiche orali liquide ad attivita' antiinfiammatoria |
| US5210099A (en) * | 1991-02-11 | 1993-05-11 | American Home Products Corporation | Analgesic compositions |
| US5308621A (en) * | 1991-02-18 | 1994-05-03 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Ascorbic acid composition and transdermal administration method |
| DE4140185C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-01 | Alfatec Pharma Gmbh | Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung |
| DE4140172C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140183C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140184C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
| ATE138561T1 (de) * | 1992-02-12 | 1996-06-15 | Janssen Cilag S P A | Liposomale itraconazol formulierungen |
| WO1993015718A1 (en) * | 1992-02-12 | 1993-08-19 | Janssen Farmaceutici S.P.A. | Liposomal piroxicam formulations |
| ATE137959T1 (de) * | 1992-02-12 | 1996-06-15 | Janssen Cilag S P A | Liposomale piroxycam formulierung |
| CN1106259A (zh) * | 1994-02-05 | 1995-08-09 | 日东制药株式会社 | 含有作为有效成分的丙酸类非类固醇性药物的新颖消炎镇痛外用凝胶制剂 |
| JP3782834B2 (ja) * | 1994-10-26 | 2006-06-07 | 株式会社トクホン | 鎮痛抗炎症貼付剤 |
| US5702720A (en) * | 1995-12-22 | 1997-12-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal device for the delivery of flurbiprofen |
| NZ511708A (en) | 1998-12-01 | 2003-12-19 | Univ Kentucky Res Found | A method for enhancing protective cellular responses to genotoxic stress in skin |
| ES2282134T3 (es) * | 1999-09-11 | 2007-10-16 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Copolimeros de polioxialquileno que contienen vehiculos liquidos fluidos. |
| DE10001096A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | TTS mit Reservoirschicht zur Aufnahme und Abgabe von Duftstoffen |
| US7138133B2 (en) * | 2001-10-10 | 2006-11-21 | The Procter & Gamble Company | Orally administered liquid compositions |
| CA2486553C (en) * | 2002-06-17 | 2012-01-10 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Ibuprofen suspension |
| DE102005019628A1 (de) * | 2005-04-26 | 2006-11-09 | Technische Universität Braunschweig | Formulierung zur dermalen Anwendung |
| DE102005033543A1 (de) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Grünenthal GmbH | Ein einen Duftstoff aufweisendes transdermales therapeutisches System |
| US20080317684A1 (en) * | 2006-09-06 | 2008-12-25 | Isw Group, Inc. | Topical Compositions |
| DE502007003850D1 (de) * | 2007-04-19 | 2010-07-01 | August Wolff Gmbh & Co Kg Arzn | Gel zur Behandlung von Wunden |
| GB0921686D0 (en) * | 2009-12-11 | 2010-01-27 | Reckitt Benckiser Healthcare I | Topical formulation |
| PT2704703T (pt) | 2011-05-03 | 2019-10-25 | Aponia Laboratories Inc | Composições transdermais de ibuprofeno e seus métodos de utilização. |
| NZ606177A (en) * | 2012-01-30 | 2014-03-28 | Dolorgiet Gmbh & Co Kg | Compositions for the treatment of actinic keratosis |
| EP3213744A1 (de) * | 2016-03-01 | 2017-09-06 | Chemische Fabrik Kreussler & Co. Gmbh | Galenische zubereitung von nsaid |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3740421A (en) * | 1966-09-19 | 1973-06-19 | Basf Wyandotte Corp | Polyoxyethylene-polyoxypropylene aqueous gels |
| DE1617480B2 (de) * | 1967-08-01 | 1973-02-01 | Farbwerke Hoechst AG, vormals Mei ster Lucius & Brunmg, 6000 Frankfurt | Gelgrundlagen |
| US4100271A (en) * | 1976-02-26 | 1978-07-11 | Cooper Laboratories, Inc. | Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes |
| JPS5829706A (ja) * | 1981-08-14 | 1983-02-22 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | 消炎鎮痛外用剤 |
| DE3205504C2 (de) * | 1982-02-16 | 1983-12-01 | Dolorgiet Gmbh & Co Kg, 5300 Bonn | Äußerlich anwendbares, Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
| JPS59222409A (ja) * | 1983-06-01 | 1984-12-14 | Nippon Redarii Kk | 消炎鎮痛ゲル軟膏剤 |
| US4511563A (en) * | 1983-07-15 | 1985-04-16 | Basf Wyandotte Corporation | Clear analgesic gels with reduced tackiness |
| JPS60209515A (ja) * | 1984-04-03 | 1985-10-22 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 消炎鎮痛クリ−ム剤 |
| JPS6127920A (ja) * | 1984-07-16 | 1986-02-07 | Akiyoshi Masataka | 消炎鎮痛性外用医薬組成物 |
| DE3437599A1 (de) * | 1984-10-13 | 1986-04-17 | Dolorgiet GmbH & Co KG, 5205 St Augustin | Ibuprofen enthaltende weichgelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1985
- 1985-09-12 DE DE19853532562 patent/DE3532562A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-07-16 YU YU126186A patent/YU46012B/sh unknown
- 1986-09-02 JP JP61206678A patent/JPH078786B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-08 CA CA000517670A patent/CA1269328A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-09 AT AT86112457T patent/ATE63220T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-09 DE DE8686112457T patent/DE3679128D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-09 EP EP86112457A patent/EP0215423B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-11 ES ES8601785A patent/ES2002140A6/es not_active Expired
- 1986-09-11 ZA ZA866917A patent/ZA866917B/xx unknown
- 1986-09-11 NO NO863636A patent/NO172028C/no not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-11-16 US US07/101,532 patent/US4849418A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6261917A (ja) | 1987-03-18 |
| DE3532562A1 (de) | 1987-03-12 |
| NO863636D0 (no) | 1986-09-11 |
| US4849418A (en) | 1989-07-18 |
| EP0215423A3 (en) | 1988-03-23 |
| ZA866917B (en) | 1987-05-27 |
| NO863636L (no) | 1987-03-13 |
| EP0215423B1 (de) | 1991-05-08 |
| CA1269328A (en) | 1990-05-22 |
| JPH078786B2 (ja) | 1995-02-01 |
| DE3679128D1 (de) | 1991-06-13 |
| YU46012B (sh) | 1992-12-21 |
| NO172028C (no) | 1993-06-02 |
| ATE63220T1 (de) | 1991-05-15 |
| YU126186A (en) | 1989-10-31 |
| EP0215423A2 (de) | 1987-03-25 |
| ES2002140A6 (es) | 1988-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO172028B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av transdermalt resorberbare preparater av arylpropionsyrer | |
| US20240108569A1 (en) | Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof | |
| KR100303095B1 (ko) | 알릴 아민 화합물을 함유하는 국소용 약학 조성물 | |
| CN101790370B (zh) | 一种新的双氯芬酸非水局部用溶液及其制备方法 | |
| JPH04210914A (ja) | 水アルコール性ゲルを用いるイブプロフエンの経皮デリバリー方法 | |
| JP2011507826A (ja) | トルペリゾンを含む医薬製剤 | |
| CA2002299A1 (en) | Compositions for the transdermal delivery of buprenorphine salts | |
| US20090182004A1 (en) | Imiquimod formulation | |
| Ceschel et al. | In vitro permeation through porcine buccal mucosa of caffeic acid phenetyl ester (CAPE) from a topical mucoadhesive gel containing propolis | |
| NO175406B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av piroxam i vandig opplösning | |
| EP0338291A1 (en) | Antiinflammatory Gel | |
| JP2001199883A (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| US5128135A (en) | Percutaneous or trans-mucosal absorption enhancers, preparations containing the enhancers, and a method of preparing thereof | |
| JPH07223942A (ja) | プロピオン酸系非ステロイド性薬物を有効成分として含有する新規消炎鎮痛外用ゲル製剤 | |
| JPS58103311A (ja) | 消炎鎮痛クリーム剤 | |
| JPS5839616A (ja) | 消炎鎮痛軟膏剤 | |
| US20160367493A1 (en) | Method and improved pharmaceutical composition for enhancing transdermal delivery of pde-5 inhibitor | |
| JPH0276816A (ja) | 外用剤 | |
| JPH02142727A (ja) | 消炎鎮痛外用クリーム製剤 | |
| Elhassan et al. | Formulation and Evaluation of Diclofenac Sodium in Different Transdermal Drug Delivery Systems | |
| KR100196431B1 (ko) | 비페닐디메칠디카르복실레이트의 연질캅셀제 | |
| NO315732B1 (no) | Antiinflammatorisk middel til utvortes bruk | |
| JP2020158501A (ja) | ロキソプロフェン及び可溶化剤を含有する皮膚外用剤 | |
| JPS6233116A (ja) | 外用消炎鎮痛剤 | |
| KR20070000397A (ko) | Ｖｐ／ｖａ 공중합체 및 비-수성 부형제를 포함하는 경피용약학적 스프레이 제제들 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |