JP2647222B2

JP2647222B2 - 経皮吸収製剤

Info

Publication number: JP2647222B2
Application number: JP2048858A
Authority: JP
Inventors: 太郎鈴木; 睦福田; 邦夫米戸
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1990-02-27
Filing date: 1990-02-27
Publication date: 1997-08-27
Anticipated expiration: 2012-08-27
Also published as: JPH03251254A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、比較的親水性の薬物を含有する粘着剤を支
持体表面に設けた経皮吸収製剤に関し、特に、長時間に
渡り薬物の経皮吸収性が高く、かつ長期間に渡り粘着性
が低下し難い貼付剤として用いられる経皮吸収製剤に関
する。

〔従来の技術〕

全身もしくは局部での薬効を得るために、経皮投与形
製剤である貼付剤を用い、薬物（生理活性物質）を皮膚
を介して吸収させる、経皮投与法が用いられている。経
皮投与法は、従来の経口投与法に比べて利点が多い。

例えば薬物を経口投与した場合には、腸で吸収された
薬物が肝臓へ循環し代謝を受ける。従って、薬効を発揮
する前に、かなりの量の薬物が肝臓で分解されてしま
う。これに対して、経皮投与法では、吸収された薬物
は、体内における初回循環時に肝臓を通過しない。その
ため、肝臓での代謝により薬効が大幅に減じるというこ
とがない。また、経口投与の場合、薬物の血中濃度が急
激に立ち上がり、その後速やかに低減することが多く、
これに伴って副作用の発現や頻回服用が必要であるとい
った問題が生じ易い。これに対し、経皮投与法では、皮
膚のバリアー能の利用等により、一定範囲内の血中濃度
を維持することが可能であり、副作用の低減及び用法の
簡素化を図ることができる。

経皮投与法としては、具体的には、軟膏剤、パップ剤
及びテープ剤を用いる方法が知られている。この内、軟
膏剤は投与量を一定化することが困難であり、しかも使
用中に衣服に付着するという欠点がある。また、パップ
剤は一般に粘着力が乏しく、補強操作が必要であり、し
かも使用中の異和感が大きいという欠点がある。これら
と比較して、テープ剤は投与量を一定にすることが可能
であり、またテープ剤自身が高い粘着力を持っており、
さらに使用中の異和感も小さく、衣服を汚すこともない
等の点において、極めて望ましい薬型である。

しかしながら、皮膚は異物の体内への侵入を防ぐ生体
防御機能を担っているため、多くの場合、十分な量の薬
物を経皮的に投与することは困難である。従って、貼付
面積を大きくしたり、単位面積当たりの薬物透過量を多
くしたりする等の対策が必要となる。しかしながら、貼
付面積を大きくし過ぎると、使用上の不便さや異和感の
増大を招き、実用性に乏しくなるため、面積の拡大には
自ずと限度がある。他方、単位面積当たりの薬物透過量
を増大するために、基剤中の薬物濃度の高濃度化及び吸
収促進剤の添加等が種々提案されている。

基剤中の薬物濃度の高濃度化は、薬物透過性を長時間
に渡り高いレベルに保つことができるという点におい
て、吸収促進剤の含有の有無に関わらず有効な手段であ
る。しかしながら、親水性薬物では汎用粘着剤に対する
溶解性が低いため、粘着剤中の薬物濃度を上げると基剤
表面及び基剤中に結晶が析出してしまう。結晶の析出
は、粘着性の大きな低下を招き、多くの親水性薬物にお
いては、基剤からの放出性をも著しく低下させる。すな
わち、多くの親水性薬物では、基剤中の薬物濃度を高め
ることが困難であり、またこれらの薬物を高濃度で保持
し得る粘着剤が存在しないという大きな問題があった。

上記のような問題を解決するために、特開昭61−2600
28号では、ゴム物性を有する粘着剤を基剤とした治療活
性化合物放出系の一成分として、ポリ−Ｎ−ビニルラク
タムまたはＮ−ビニルラクタムの共重合体を使用するこ
とを開示している。これらの成分は、ゴム系粘着剤を基
剤とした治療活性化合物放出系中の治療活性化合物が結
晶化するのを防止するか、あるいは少なくとも結晶化を
大きく遅延させることを可能にする旨が記載されてい
る。

しかしながら、ゴム系粘着剤を基剤として用いた場
合、ゴム系粘着剤とポリ−Ｎ−ビニルラクタムまたはＮ
−ビニルラクタム共重合体の相溶性が悪いため、マトリ
ックスの経時的な安定性に疑問がある。マトリックスに
経時的な安定性が無ければ、貼付剤の貼付性及び放出性
も安定性に欠けることになり、医薬品としては大きな問
題である。さらに、親水性薬物の場合には、ゴム系粘着
剤に比べて溶解性が著しく低いため、ゴム系粘着剤は薬
物濃度を高めるのにも適していない。

他方、特開昭60−185713号には、乾燥工程中の結晶析
出という製法により、結晶の微細化を図る方法が提案さ
れている。しかしながら、多くの薬物では、粘着剤中に
おける結晶状態からの溶出速度は著しく低いため、一般
的な方法とはなり難い。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、上述したような従来の経皮吸収製剤の種々
の欠点を解決するものであり、その目的は、経時的に安
定であり、かつ基剤表面及び基剤中に薬物の結晶を析出
させることなく親水性薬物を高濃度に存在させ得る経皮
吸収製剤を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（以下、VPと略す）を
（メタ）アクリル酸エステルと共重合させて粘着剤を構
成した場合、VPの共重合比を高めていくと親水性薬物の
溶解度が向上するが、感圧接着性は低下する。ところ
が、本願発明者達の実験によれば、驚くべきことに、VP
の一定量を（メタ）アクリル酸エステルと共重合し、そ
れにポリビニルピロリドン（以下、PVPと略す）を混合
した場合、感圧接着性を低下させることなく親水性薬物
の溶解度を高め得ることがわかった。本発明は、この知
見に基づき成されたものである。

すなわち、本発明の経皮吸収製剤は、薬物不透過性の
支持体上に、薬物と薬物溶解補助剤とを含有する粘着剤
層を設けてなる経皮吸収製剤において、前記粘着剤が、
Ｎ−ビニル−２−ピロリドン10〜35重量％と（メタ）ア
クリル酸エステルとから主としてなる共重合体で構成さ
れており、かつ感圧接着性を有し、前記薬物溶解補助剤
がポリビニルピロリドンであり、前記薬物が、ビニルピ
ロリドンに対する飽和溶解度６重量％以上の親水性薬物
であり、かつ前記粘着剤に対する飽和溶解度以上に粘着
剤層中に含有されている。以下、本発明の経皮吸収製剤
を、より詳細に説明する。

本発明においては、VP成分をすべて（メタ）アクリル
酸エステルと共重合させずに、その一部をPVPとして共
重合体に添加することが重要な点である。すなわち、VP
成分をすべて共重合体に含めると、親水性薬物の飽和溶
解度がある程度向上するが、粘着性の大きな低下が避け
られない。これに対して、本発明では、VP成分の一部が
PVPの形で共重合体に添加されるため、親水性薬物の溶
解性を大きく向上させつつ、粘着性については殆ど低下
しないという基剤が実現されている。

本発明において用い得る（メタ）アクリル酸エステル
としては、例えば、アクリル酸プロピル、アクリル酸ブ
チル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、ア
クリル酸ヘプチル、アクリル酸−２−エチルブチル、ア
クリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、ア
クリル酸デシル、アクリル酸ノニル、メタアクリル酸オ
クチル、メタアクリル酸デシルまたはメタアクリル酸ラ
ウリル等が挙げられ、、アクリル酸−２−エチルヘキシ
ル、アクリル酸ブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル
酸ヘプチル、アクリル酸オクチル及びメタアクリル酸デ
シルが特に好ましい。

共重合体中のVPの比率が過小であればPVPとの相溶性
が不十分となり、過剰であれば感圧接着性が損なわれる
ため、VPは共重合体中に10〜35重量％の共重合比で含有
される。

PVPは、前記共重合体で構成される粘着剤に対して３
〜30重量％含有され、好ましくは５〜20重量％含有され
る。含有量が少な過ぎると薬物溶解性向上効果が小さく
なるからであり、逆に含有量が多くなり過ぎると粘着性
が低下し、かつ共重合体との相溶性が低下するからであ
る。

本発明において用いられる親水性薬物は、ビニルピロ
リドンモノマーに対する飽和溶解度が６重量％以上であ
る薬物である。中でも、（メタ）アクリル酸モノマーに
対する飽和溶解度が６重量％以下の（メタ）アクリル酸
エステルモノマーに対する溶解性の低い親水性薬物の場
合、本発明の効果は特に大きい。

使用し得る薬物の例としては、ピロキシカム、インド
メタシン、トリアムシノロン、アセトアミノフェン、フ
ェンブフェン、トルメチンナトリウム、ハロペリドー
ル、塩酸プロプラノロール、エストラジオール、塩酸ク
ロニジン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、
硫酸フラジオマイシン、ニフェジピン、クロトリマゾー
ル、塩化ベンザルコニウム、ナイスタチン、ニコランジ
ル、塩酸ニフェドリン、ハイドロコーチゾン、塩酸ジフ
ェンヒドラミンまたはフルオシノロンアセトニド等が挙
げられるが、これらに限定されない。薬物含有量は、前
記共重合体で構成される粘着剤に対する飽和溶解度以上
となされることが必要である。また、長期間保存しても
基剤表面及び基剤中に結晶析出を生じないことが必要で
あるため、このような観点から上限があり、通常は、基
剤に対して30重量％以下が好ましい。

なお、本発明の経皮吸収製剤では、粘着剤層中に、さ
らに必要に応じて適宜の吸収促進剤や軟化剤等を含有さ
せてもよい。

本発明の経皮吸収製剤を得るに当たっては、まず、VP
と上記のような（メタ）アクリル酸エステルとを共重合
して共重合体を得る。この共重合体に溶媒を加えて溶解
した後、PVPを適宜の溶媒で溶解した溶液を添加する。
次に、親水性薬物を加え、溶解させる。しかる後、得ら
れた経皮吸収製剤溶液を公知の方法に従って支持体上に
粘着剤層として形成し、それによって貼付剤型の経皮吸
収製剤とすることができる。

〔発明の効果〕

本発明によれば、VPと（メタ）アクリル酸エステルと
を主体とする共重合体からなり常温で感圧接着性を有す
る粘着剤層中にVPの重合体であるPVPが溶解補助剤とし
て含有されているため、経時的に安定であり、基剤表面
及び基剤中に薬物結晶が析出しない状態で高濃度に親水
性薬物を存在させ得る経皮吸収製剤を提供することが可
能となる。

本発明に用いられる親水性薬物は、ゴム系粘着剤に比
べて、共重合体単独の粘着剤層にも高い溶解性を示すも
のであるため、PVPの作用により、より一層高濃度に存
在させることが可能となり、その結果、粘着性を低下さ
せることなく皮膚への薬物の放出性が大幅に高められた
経皮吸収製剤を提供することができる。

〔実施例の説明〕

以下、本発明の非限定的な実施例につき説明する。

実施例１２−エチルヘキシルアクリレート（EHA）90.0重量％
（360.0g）と、ビニルピロリドン（VP）10.0重量％（4
0.0g）と、ヘキサメチレングリコールジメタクリレート
0.02重量％とを計りとり、酢酸エチル400.0gを加えた。
この溶液を窒素雰囲気下、60℃に加熱し、重合開始剤で
ある過酸化ラウロイル及び酢酸エチルを、逐次、少量ず
つ添加し、12時間重合した。

重合物を取り出した後、105℃で４時間乾燥させ固形
重合物を得た。固形重合物に、テトラヒドロフランを固
形分約25重量％になるように加え、溶解させた後、ポリ
ビニルピロリドン（PVP）13.3g（平均分子量；約1,200,
000）をエタノール40.0gに溶解した溶液を添加した。親
水性薬物として、ニフェジピン46.0g（ビニルピロリド
ンに対する飽和溶解度:29重量％、上記共重合体に対す
る飽和溶解度:5重量％）を添加し、さらにテトラヒドロ
フランを、固形分（重合物とPVPとニフェジピンとの重
量和）が25重量％となるように加えて溶解させた。

得られた溶液を、ポリエチレンテレフタレート離型紙
ライナー上に、乾燥後の厚みが80μｍになるように塗
工、乾燥し、粘着層を形成させた。この粘着層にポリエ
チレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビニル共重合体
とをラミネートした支持体を密着させて貼付剤を得た。

評価薬物結晶析出状態と粘着性とを、下記のようにして試
験した。結果を第１表に示す。

薬物結晶析出状態観察は、粘着層をプレパラートに転
写し生物顕微鏡（倍率×400）により行った。

粘着性試験（ボールタック試験）は、次のように行っ
た。サンプルの粘着面を5cm残し上方と下方に紙を貼付
け、試験器の斜面に押しピンで止める。ボール（JIS Z0
237−1980）を10cm上方から転がし、粘着面で停止する
最大のボールナンバーを測定値とした。

比較例１実施例１の固形重合物を用い、ポリビニルピロリドン
を加えなかったこと以外は実施例１とまったく同様にし
て貼付剤を製作し、評価試験についても実施例１と同様
に行い、結果を第１表に併せて示した。

比較例２ビニルピロリドン成分全量を共重合させることとし、
EHA87.1重量％（360.0g）とVP12.9重量％（53.3g）とヘ
キサメチレングリコールジメタクリレート0.02重量％と
から固形重合物を得、PVPを加えなかったこと以外は実
施例１とまったく同様にして貼付剤を製作し、評価試験
についても実施例１と同様に行い、結果を第１表に併せ
て示した。

実施例２ヘキシルアクリレート80.0重量％（320.0g）とVP20.0
重量％（80.0g）を用いた以外は、実施例１と同様にし
て得られた固形重合物に、テトラヒドロフランを固形分
約25重量％になるように加え、溶解させた後、PVP70.6g
（平均分子量約40,000）をエタノール211.8gに溶解した
溶液を添加した。さらに、親水性薬物としてエストラジ
オール83.1g（ビニルピロリドンに対する飽和溶解度:27
重量％、上記共重合体に対する飽和溶解度:6重量％）を
添加した後、テトラヒドロフランを固形分（重合物とPV
Pとエストラジオールの重量和）が25重量％となるよう
に加えて溶解させた。これをポリエチレンテレフタレー
ト離型紙ライナー上に乾燥後の厚みが80μｍになるよう
に塗工・乾燥し、粘着層を形成させた。この粘着層にポ
リエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビニル共重
合体をラミネートした支持体を密着させて貼付剤を得
た。

評価試験薬物結晶析出状態と、皮膚透過性、粘着性及び安定性
を下記のようにして評価した。結果を第２表〜第３表に
示す。

薬物結晶析出状態観察は粘着層をプレパラートに転写
し生物顕微鏡（倍率×400）により行った。

皮膚透過試験は貼付剤を面積が3.14cm²となるように
打ち抜き、ヌードマウス摘出皮膚をセットしたフランツ
の拡散セルの上に離型紙ライナーを剥がして貼付し、24
時間後に皮膚を透過した薬物量を測定する方法で行っ
た。

粘着性試験（ボールタック試験）は、JIS Z0237−198
0に準じて次のように行った。サンプルの粘着面を5cm残
し、上方と下方に紙を貼付け、試験器の斜面に押しピン
で止める。ボールを10cm上方から転がし、粘着面で停止
する最大のボールナンバーを測定値とした。

安定性は、貼付剤をアルミ袋に入れ密封し、60℃で２
週間保存した後に薬物結晶析出状態の観察、皮膚透過試
験及び粘着性試験を行うことにより評価した。

実施例３ブチルアクリレート（BA）70.0重量％（280.0g）とVP
30.0重量％（120.0g）とを用いたこと以外は、実施例１
と同様にして得られた固形重合物に、テトラヒドロフラ
ンを固形分約25重量％になるように加え、溶解させた
後、PVP100.0g（平均分子量約25,000）をエタノール40
0.0gに溶かした溶液を添加した。さらに、親水性薬物と
して、インドメタシン88.3g（ビニルピロリドンに対す
る飽和溶解度:18重量％、上記共重合体に対する飽和溶
解度:13重量％）を添加した後、テトラヒドロフランを
固形分（重合物とPVPとインドメタシンの重量和）が25
重量％となるように加えて溶解させた。これをポリエチ
レンテレフタレート離型紙ライナー上に乾燥後の厚みが
80μｍになるように塗工・乾燥し、粘着層を形成させ
た。この粘着層にポリエチレンテレフタレートとエチレ
ン−酢酸ビニル共重合体をラミネートした支持体を密着
させて貼付剤を得た。

この貼付剤を用いて、実施例２と同様に評価試験を行
い、結果を第２表及び第３表に示した。

実施例４ EHA75.5重量％（302.0g）とVP24.5重量％（98.0g）と
を用いた以外は、実施例１と同様にして得られた固形重
合物に、テトラヒドロフランを固形分が約25重量％にな
るように加え、溶解させた後、PVP44.4g（平均分子量約
1,200,000）をエタノール133.3gに溶解した溶液を添加
した。さらに、ミリスチン酸イソプロピル（IPM）28.4g
とピロシキカム83.4g（ビニルピロリドンに対する飽和
溶解度:11重量％、上記共重合体に対する飽和溶解度:3
重量％）を添加し、さらにテトラヒドロフランを固形分
（重合物とPVPとIPMとピロキシカムとの重量和）が25重
量％となるように加えて溶解させた。これをポリエチレ
ンテレフタレート離型紙ライナー上に乾燥後の厚みが80
μｍになるように塗工・乾燥し、粘着層を得た。この粘
着層にポリエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビ
ニル共重合体とをラミネートした支持体を密着させて貼
付剤を得た。

比較例３実施例２の製剤よりPVPを除いたこと以外は、まった
く同様にして貼付剤を製作し、評価試験についても実施
例２と同様に行い、結果を第２表及び第３表に示した。

比較例４実施例３の製剤よりPVPを除いたこと以外は、まった
く同様にして貼付剤を製作し、評価試験についても実施
例３と同様に行い、結果を第２表及び第３表に示した。

比較例５実施例４の製剤よりPVPを除いたこと以外は、まった
く同様にして貼付剤を製作し、評価試験についても実施
例４と同様に行い、結果を第２表及び第３表に示した。

比較例６実施例４の製剤のEHAとVPとの共重合体の代わりに天
然ゴム200.0gとポリテルペン系樹脂200.0gとを用いた以
外はまったく同様にして貼付剤を製作し、評価試験につ
いても実施例４と同様に行い、結果を第２表及び第３表
に示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭60−66759（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−161917（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−109712（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−138462（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】薬物不透過性の支持体上に、薬物と薬物溶
解補助剤とを含有する粘着剤層を設けてなる経皮吸収製
剤において、前記粘着剤が、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン10〜35重量
％と（メタ）アクリル酸エステルとから主としてなる共
重合体で構成されており、かつ感圧接着性を有し、前記薬物溶解補助剤がポリビニルピロリドンであり、前記薬物が、ビニルピロリドンに対する飽和溶解度６重
量％以上の親水性薬物であり、かつ前記粘着剤に対する
飽和溶解度以上に粘着剤層中に含有されていることを特
徴とする経皮吸収製剤。