JPS61109712A - 貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は外用貼付剤、特に、薬効成分としてインドメタ
シンを含有する粘着剤層が支持体上に設けられた貼付剤
に関する。

（従来の技術） インドメタシンは優れた抗リウマチ作用、鎮痛作用、消
炎作用などを有する非ステロイド系薬剤である。インド
メタシンは一般に経口投与されるが胃腸障害をひきおこ
すことが多い。そのため。

インドメタシンを軟膏剤、パップ剤などの経皮吸収型製
剤とし、消化器系を通過させずに体内に吸収させる試み
がなされている。軟膏剤やパップ剤では含有されるイン
ドメタシンの皮膚を通しての吸収率が充分ではない。言
いかえれば、薬剤の生物学的利用率が低い。

特公昭５Ｂ−４３３６８号公報および特公昭５９−７６
８８号公報には、アクリル系粘着剤にインドメタシンを
含有する粘着剤層が支持体上に形成された貼付剤が開示
されている。いずれの貼付剤においても粘着剤層に薬剤
放出補助物質を含有させ、インドメタシンの経皮吸収性
を向上させている。しかし。

上記貼付剤のアクリル系粘着剤は臨床的に必要とされる
量のインドメタシンを含有するために必要な薬物溶解性
をもたない。そのため、貼付剤の保存中にインドメタシ
ンが粘着剤から析出し、薬剤としての機能を果たさなく
なる。

発明者らは、粘着剤として１分子内に酸アミド結合を有
する単量体と（メタ）アクリル酸エステルとの共重合体
を利用すると薬剤との相溶性が良く、薬剤放出性に優れ
、かつ薬剤が析出することのない貼付剤を調製しうろこ
とをすでに見い出している（特開昭５８−１３８４６２
号公報）０発明者らは。

この結果をもとにして、インドメタシンの経皮吸収性に
優れ、該薬剤との相溶性にも優れた粘着剤を用いた貼付
剤の研究を続け９本発明を完成するに至った。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであり。

その目的とするところは、インドメタシンを含有し生物
学的利用率の高い経皮吸収型製剤を提供することにある
。本発明の他の目的は、インドメタシンを充分に溶解さ
せ得る粘着剤層を有し、保存中にインドメタシンが析出
することのない貼付剤を提供することにある。本発明の
さらに他の目的は１分子内に酸アミド結合を有する単量
体と（メタ）アクリル酸エステルとから得た共重合体を
粘着剤とし、優れた薬剤相溶性と経皮吸収性とを有する
貼付剤を提供することにある。

（目的を解決するための手段） 本発明は分子内に酸アミド結合を有する単量体としてビ
ニルピロリドンを用い、特定の組成を有するアクリル系
共重合体を粘着剤として利用すれば薬剤溶解性と薬剤の
経皮吸収性とに優れる貼付剤が得られる。との発明者ら
の知見にもとづいて完成された。それゆえ９本発明の貼
付剤は薬剤を含有する粘着剤層が柔軟な支持体の片面に
設けられ、該粘着剤が構成成分として（メタ）アクリル
酸アルキルエステルを５０〜９９モル％、そしてビニル
ピロリドンを１〜５０モル％の割合で含有する共重合体
であり、該薬剤がインドメタシンであり。

そのことにより上記目的が達成される。

粘着剤を構成する共重合体の構成成分である（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルは、そのアルキル基の炭素数
が１８以下である。このような化合物のアルキル基には
９例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ラウリル基、ス
テアリル基がある。一般に（メタ）アクリル酸アルキル
エステル（共）重合体においては、アルキル基の炭素数
が小さいほど薬剤溶解性が高い。また、アルキル基の炭
素数が小さいほど粘着性が低下するので（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルの種類と含有量を適宜選択して所
望の薬剤溶解性と粘着性とを有する粘着剤を得る。本発
明の（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルキル基
の炭素数は４以下であることが望ましい。共重合体中に
は（メタ）アクリル酸アルキルエステルが５０〜９９モ
ル％の割合で、そしてビニルピロリドンが１〜５０モル
％の割合で含有される。（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルの量が５０モル％以下であると粘着性に劣・る。

逆に９９モル％を越え、ビニルピロリドンの含有量が過
少であると共重合体とインドメタシンとの相溶性が低下
する。より好ましくは、炭素数４以下の（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルを６０モル％以上含む共重合体が
用いられる。

（メタ）アクリル酸アルキルエステルにメタアクリル酸
アルキルエステルが用いられる場合、その含量は両者の
合計の２０モル％以下であり、残りはアクリル酸アルキ
ルエステルであることが望ましい。２０モル％を越える
と得られる粘着剤が固くなり、粘着力が低下する。アル
キル基の炭素数が４以下である場合には、特にこの傾向
が顕著である。

一般に薬物の皮膚への移行性は粘着剤中の薬物濃度、粘
着剤層と皮膚との薬物分配係数などの要因によって左右
される。粘着剤の薬物溶解性を高めることによって、粘
着剤中に均一に溶解し得る薬物の濃度を上げることがで
き、したがってその薬物の皮膚透過速度を上げることが
できる。他方。

粘着剤の薬物溶解性を高めることによって薬物の皮膚へ
の分配係数が低下し、経皮吸収性が低下する。しかし、
上記ビニルピロリドンと（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルとを含有する共重合体を粘着剤として用いると薬
物の溶解性に優れ、かつ、薬物の皮膚への分配係数も高
い。そのため。

インドメタシンを高濃度に溶解し得、かつ経皮吸収性に
も優れた貼付剤が得られる。（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルのアルキル基の炭素数が４以下であるとき、
さらに薬物の経皮吸収性に優れる粘着剤が得られる。

共重合体中には、スチレン、酢酸ビニル、アクリロニト
リル、ジブチルマレートアクリル酸。

アクリル酸アルキルエステル以外のアクリル酸エステル
などの単量体が構成成分として含有されていてもよい。

その量は（メタ）アクリル酸アルキルエステルとビニル
ピロリドンとの合計量の３０モル％以下である。

共重合体中には、さらに、多官能性単量体が構成成分と
して含有されていてもよい。多官能性単量体が共重合さ
れることにより９重合体間に軽度に架橋が生じ、それに
より粘着剤の内部凝集力が増大する。そのため、皮膚に
貼付した貼付剤を剥離したときに粘着剤が皮膚上に残留
することがなく、かつ粘着剤のいわゆる糸引き現象がお
こらない。しかも、インドメタシンの溶解性や経皮吸収
性には何の影響も与えない。このような多官能性単量体
としては９例えば、ジ（メタ）アクリレート、トリ　（
メタ）アクリレートなど１分子中に２個以上の（メタ）
アクリル酸エステル基を有する化合物がある。このよう
な化合物としては１例えば、エチレングルコールジ（メ
タ）アクリレート。

ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート。

プロピレングリコールジ（メタ）アクリレートポリプロ
ピレングリコールジ（メタ）アクリレート、１・４−ブ
チレングリコールジ（メタ）アクリレート、１・６−ヘ
キサンゲリコールジ（メタ）アクリレート、ネオベンチ
ルグリコールジ（メタ）アクリレート、トリメチロール
プロパントリ　（メタ）アクリレート、テトラメチロー
ルメタンテトラメタクリレートがある。このほか、ジビ
ニルベンゼン、ジビニルトルエンなどの１分子中に２個
以上のビニル基を有する化合物；ジアリルフタレート　
ジアリルマレート、ジアリルアジペート。

トリアリルイソシアヌレート、ジエチレングリコールビ
スアリルカーボネートなど１分子中に２個以上のアリル
基を有する化合物；メチレンビスアクリルアミドなどの
アミド単量体も使用することができる。これら、多官能
性単量体の１種または２種以上が粘着剤の重合時に添加
され、他の単量体成分と共重合される。　この使用量は
粘着剤の重合に供される全単量体成分に対してｌＸｌ０
−’〜１０−１モル％である。使用量がｌＸｌ０−”モ
ル％を下まわると、架橋による内部凝集力向上の効果が
小さく、また、過剰であると重合反応中にゲル化が起こ
り、粘着剤を製造するのが困難になる。

粘着剤を調製するには上記のアクリル酸アルキルエステ
ルにビニルピロリドン、さらに必要に応じて多官能性単
量体などを添加し通常の方法により重合反応に供する。

重合°反応の形態としては溶液重合、バルク重合、エマ
ルジョン重合、懸濁重合などが挙げられる。重合反応に
は、ラジカル重合反応に常用されるアゾビス系化合物、
過酸化物系化合物などが触媒として好適に用いられる。

インドメタシンの粘着剤に対する配合量は特に限定され
ないが２通常、粘着剤重量の０．５〜２０重量％である
。また、粘着剤層の厚みによっても異なるが１通常２５
〜１００μｇ／ｃａｌであり、必要とされる薬効の程度
に応じてインドメタシンの配合量が決められる。配合量
が過剰であると粘着剤との相溶性が悪くなる。

粘着剤層を支持する支持体は貼付剤の支持体として一般
に用いられる材質が利用されうる。柔軟な支持体を用い
ると身体に貼付したときの皮膚刺激性が少なく、良好な
接着性を示す。これらの材質としては９例えばポリオレ
フィン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリウレタン
、ポリエステル、ナイロン、レーヨン、アクリル、セル
ロースなどがある。これらがフィルム、織布、不織布な
どに加工されて用いられる。支持体の剛性が小さく、伸
びやすい性質を有する場合には、粘着力の小さい粘着剤
を使用すると適切な粘着力と剥離性を有する貼付剤が調
製される。粘着剤の粘着力はその組成により所望のもの
が得られうる。

上記粘着剤およびインドメタシンは混合され。

支持体上に塗布などの方法により粘着剤層に仕上げられ
る。これらの粘着剤層構成成分を混合するには１例えば
、粘着剤の有機溶剤の溶液にインドメタシンを加えて混
合する方法；粘着剤にインドメタシンを加えて加熱し、
該粘着剤を溶融させて混合する方法（ホントメルト方式
）が用いられる。

粘着剤層を形成するには、上記混合物を支持体上に直接
塗布する方法；シリコンなどの剥離紙上へ混合物を塗布
した後、支持体上に転写する方法；などが用いられる。

形成される粘着剤層の厚さは特に限定されないが１通常
３０μＩＩｌ〜３００　ｐ　ｍである。粘着剤層の厚さ
が薄いほうが薬物の皮膚への移行率が高くなるため、３
０７７ｍ〜１００μｍであることが好ましい。　粘着剤
は薬物の溶解性に優れるためこのような比較的薄い層の
なかに５０〜ｉｏｏ。

μｇ　／ｃｄ　（０，５〜２０重量％）のインドメタシ
ンを均一に溶解させることが可能である。

（作用） このようにして得られた貼付剤は粘着剤層にインドメタ
シンを含有させた粘着タイプの製剤であるので、従来か
らの軟膏剤やパップ剤に比べて皮膚への密着性が良好で
ある。そのため、インドメタシンを効果的に経皮吸収さ
せることができる。

さらに、粘着剤としてビニルピロリドンを構成成分とす
るアクリル系粘着剤を用いたため、インドメタシンの経
皮吸収性は、従来から存在するこのような粘着タイプの
製剤に比べてもさらに優れる。

粘着剤のインドメタシン溶解性が高いため貼付剤の保存
中にインドメタシンが析出することがない。

粘着剤が、さらに多官能性単量体を構成成分として含を
する共重合体であるときには粘着剤の内部凝集力が増大
するため、貼付剤を皮膚から剥離したときのいわゆる糊
残り現象や糸引き現象が生じない。粘着剤の内部凝集力
を増大させるために従来がら行われる後架橋という手段
を講じる必要がないた・め、含有されるインドメタシン
が変質することもなく、未反応の単量体が原因となって
皮膚が刺激されることもない。

（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

ス隻貫１ （Ａ）貼付剤の調製ニブチルアクリレート９０モル％、
ビニルピロリドン１０モル％、そしてこれらの総量の０
．００５モル％のヘキサンジオールジメタ　。

クリレートを酢酸エチル溶媒中で共重合させた。

触媒としては過酸化ベンゾイルを用いた。得られた共重
合体１００重量部を含む酢酸エチル溶液にインドメタシ
ン８重量部を加えて均一に混合し配合溶液を得た。これ
を乾燥後の厚みが５０μｍとなるようにポリエチレンフ
ィルムの片面に塗布・乾燥して粘着剤層を形成させた。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：　（Ａ）項で得られた貼付剤
について■水溶出試験および■皮膚貼付試験を行った。

さらに■インドメタシンの粘着剤に対する溶解性の試験
を行った。それぞれの結果を表１に示す。なお、■〜■
の試験法は次のとおりである。

■　水溶出試験：　（Ａ）項で得られた貼付剤約２０−
を２０℃の水６００ｍｊ＋に浸漬した。２４時間後の水
中のインドメタシンの濃度を測定して。

粘着剤からのインドメタシンの放出率を求めた。インド
メタシンの濃度は２５４ｎｍの吸光度より求めた。

■　皮膚貼付試験：　（Ａ）項で得られた貼付剤約７−
を人の上腕内側に貼付し、２４時間後の貼付状況、およ
び剥離時の粘着力と痛感を評価した。

■　インドメタシン溶解性：　（Ａ）項で調製した粘着
剤を１００重量部含有する酢酸エチル溶液にインドメタ
シンを８重量部配合し、乾燥後の厚みが５０μｍとなる
ようにポリエチレンフィルム上に塗布乾燥した。これを
室温で６ケ月間保存し、６ケ月後の粘着剤層からのイン
ドメタシンの析出状態を観察した。表１においてＯはイ
ンドメタシンが粘着剤と相溶状態である場合、×は析出
した場合を示す。別にインドメタシンを１０重量部およ
び１２重量部含有する粘着剤の酢酸エチル溶液を調製し
。

同様の試験を行った。

１施■１ （Ａ）貼付剤の調製ニブチルアクリレートの代わりに２
−エチルへキシルアクリレートを用いたこと以外は実施
例１　（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：実施例１　（Ｂ）項と同様で
ある。

去隻拠主 （Ａ）貼付剤の調製ニブチルアクリレートを６０モル％
使用し、さらに２−エチルへキシルアクリレートを３０
モル％加えて共重合させたこと以外は実施例１　（Ａ）
項と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：実施例１（Ｂ）項と同様であ
る。

大旋拠土 （Ａ）貼付剤の調製ニブチルアクリレートを６０モル％
使用し、さらに２−エチルへキシルメタクリレートを３
０モル％加え、ヘキサンジオールジメタクリレートを加
えずに共重合させたこと以外は実施例１　（Ａ）項と同
様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：実施例１　（Ｂ）項と同様で
ある。

（以下余白） 表１から本発明の貼付剤、特にアルキル基の炭素数が４
以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを構成成分
として６０モル％以上含有する共重合体を粘着剤として
用いた場合はインドメタシンの溶解性、放出性ともに良
好であり粘着力も適切な貼付剤が得られることが明らか
である。

止較■上 （Ａ）貼付剤の調製ニブチルアクリレート５８モル％、
２−エチルへキシルメタクリレート３９モル％およびメ
タクリル酸３モル％を酢酸エチルで過酸化ラウロイルを
用いて共重合させた。ビニルピロリドンは共重合成分に
加えられていない。得られた粘着剤１００重量部を含有
する酢酸エチル溶液にインドメタシン４重量部を加えて
均一に混合した。これを乾燥後の厚みが５０μｍとなる
ようにポリエチレンフィルムの片面に塗布・乾燥して粘
着剤層を形成させた。

（Ｂ）貼付剤の性能評価；　（Ａ）項で得られた貼付剤
を室温で６ケ月間保存したところ、粘着剤中からインド
メタシンが析出しているのが観察された。

此ｌ■１１ （Ａ）貼付剤の調製：共重合成分として、メタクリル酸
を５２モル％および酢酸ビニルを４８モル％使用したこ
と以外は比較例１と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価；比較例１と同様である。

几Ｂ （Ａ）貼付剤の調製：共重合成分として、ブチルアクリ
レート４０モル％、メタクリル酸を２０モル％、そして
ブチルメタクリレートを４０モル％使用したこと以外は
比較例１と同様である。

（Ｂ）貼付剤の性能評価：比較例１と同様である。

実施例１〜４．および比較例１〜３から、ビニルピロリ
ドンを含有するアクリル系粘着剤はインドメタシンの溶
解性に優れていることが明らかである。他方ビニルピロ
リドンを共重合体中に含有しないアクリル系粘着剤はイ
ンドメタシンの溶解性に劣る。

ス１１粗影 （Ａ）貼付剤の調製：実施例１　（Ａ）項と同様である
。

（Ｂ）貼付剤の性能評価二本実施例（Ａ）項で得られた
貼付剤を６０ｃｄに切断し、脱毛したウサギの背部に貼
付し、■インドメタシンの血中濃度を測定した。その結
果を表２に示す。血中濃度は次の方法により貼付後１．
３，６，９．２４時間後にそれぞれ測定した。

■　血中濃度 製剤を貼付または塗布後、所定時間後にウサギ耳部より
採血した。これを遠心分離して得た血清にアセトニトリ
ルを加えて抽出した後、液体クロマトグラフィにより測
定した。

坦較■土 ポリカルボン酸ナトリウム、エタノールおよび水からな
る軟膏基剤に１％のインドメタシンを含有するゲル軟膏
（インデバン；住友化学社製）を脱毛したウサギの背部
６０−にインドメタシンの量が２４■となるように塗布
した。実施例５と同様に所定時間後にインドメタシンの
血中濃度を測定した。その結果を表２に示す。

（以下余白） 表２から本発明の貼付剤を用いるとインドメタシンの生
物学的利用率が高く、かつ薬効の持続時間の長いことが
明らかである。

（発明の効果） 本発明によれば、このように、薬剤としてインドメタシ
ンが粘着剤層に含有され、該薬剤の経皮吸収性に優れた
（薬物の生物学的利用率の高い）貼付剤が得られる。薬
効の持続時間も長い。粘着剤としてビニルピロリドンを
含む特定の組成のアクリル系共重合体が使用されるため
インドメタシンの溶解性に優れ、薄い粘着剤層に必要量
のインドメタシンを均一に含有させることが可能である
。

貼付剤を長期間保存してもインドメタシンが析出するこ
とがない。粘着剤として使用される共重合体は活性のあ
る官能基をもたないためインドメタシンが変質すること
もなく、皮膚刺激性もない。

さらに、多官能性単量体を構成成分として含有する共重
合体を粘着剤として利用すると、粘着剤の内部凝集力が
高くなるため貼付剤を剥離したときに粘着剤が皮石上に
残留することがない。

手続補正書（自発） 昭和６０年２月２０日 １、事件の表示 昭和５９年　特許願第２３２５９９− ２、発明の名称 貼付剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 郵便番号　５３０ 住　　所　大阪市北区西天満二丁目４番４号特許部東京
駐在　置東京（０３）　４３４−９５５２４、補正の対
象 明細書の発明の詳細な説明の旧 翫　補正の内容 １１１明細＠＠１９頁第３〜４行及び第１０行に、「メ
タクリル酸」とあるのを 「２−エチルへキシルアクリレート」と訂正する。

以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬剤を含有する粘着剤層が柔軟な支持体の片面に設
   けられ、 該粘着剤が構成成分として（メタ）アクリル酸アルキル
   エステルを５０〜９９モル％、そしてビニルピロリドン
   を１〜５０モル％の割合で含有する共重合体であり、該
   薬剤がインドメタシンである貼付剤。 ２、アルキル基の炭素数が４以下である前記（メタ）ア
   クリル酸アルキルエステルを６０モル％以上含有する特
   許請求の範囲第１項に記載の貼付剤。 ３、前記構成成分のうちメタアクリル酸アルキルエステ
   ルの含有量が、これとアクリル酸アルキルエステルとの
   合計量に対して２０モル％以下である特許請求の範囲第
   １項に記載の貼付剤。 ４、前記粘着剤が多官能性単量体を構成成分として含有
   する共重合体である特許請求の範囲第１項に記載の貼付
   剤。