JPS6183119A - 医療用外用部材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は身体の疾患部治療ないし循環系への薬物投与の
ために身体の一部にｍＷ貼付する医療用外用部材に関す
るものである。

く従来技術及びその問題点〉 従来、この種のタイプの外用部材としては、不織布やプ
ラスチックフィルムなどの担持体上に、薬物を溶解含有
させた高分子物質ＪｇＪを設けたものが知られている。

このような外用部材は高分子物質７７１内部に薬物が溶
解状態で取シ込゛まれているために、適用した皮膚面へ
の効率良い薬物移行が充分に行なわれず、適用後も高分
子物質ノー内部に多くの薬物が残存する場合が多かった
。

このような問題点を解消アベ＜、藁分子物質層内での薬
物の拡散移動性及び皮膚面からの吸収性を高める目的で
、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、フタール
酸エステル系可塑剤、各種界面活性剤の如き助剤を高分
子物質層中に添加する試みがなされているｏしかし、こ
れらの助剤は多量添加によって効果を発揮するものが多
く、そのために高分子物質の可塑化作用による凝集力の
低下や、ブルーミング現象を生じて高分子物質が剥隠紙
上や通用皮膚面上に残存する、所謂「糊残シ」現象や、
外用部材画面部から高分子物質が食み出す「糊食み出し
」現象などが生じて皮Ｊｆｔ面及び外用部材を汚染する
という欠点を有していた。

さらに、上記凝集力不足を補なうために各種架橋剤によ
る化学的架橋法や、電子線などによる放射線架橋法が棟
々検討されているが、含有する薬物の分解反応が促進さ
れ／こ９、製造面での煩雑さなと困難な点が多く残され
ている。

く問題点を解決するだめの手段〉 本発明者らは以上の問題点を解消し、薬物の経皮投与性
に優れた外用部材？得るために鋭意検討を嵐ねた結果、
特定の官能基を有する年輩体を用いた共重合体からなる
高分子物質に経皮吸収性系物を貧有させることによシ、
薬物の経日安定性、皮膚面への放出性、皮膚面への吸収
性、高分子物質ｊ−の凝集性などの７１ランスのとれた
医療用外用部材が得られることｔ見いめし、本発明に至
ったものでりる。

即ち、本発明は担持体と、経皮吸収性薬物を含有する筒
分子物質ノーとを積層してなる外用部材におい−Ｃ，該
物質ノーは炭素ば４〜１２のアルキルｔＶする（メタ）
アクリル酸アルキルエステルらなる主成分単量体と、（
メタ）アクリル酸つレイド誘纒体との二元共重合体，又
は該主成分単量体と（メタ）アクリル酸ウレイド誘導体
と極性単重体との三元共重合体からなるものである医療
用外用部材を提供するものである。

本発明において用いられる炭素数４〜１２のアルキル基
を有する（メタ）７クリル酸アルキルエステルは、本発
明の医療用外用部材における高分子物質層の主成分とな
るものであり．該物質層に。

粘着性及び皮膚接着性を付与するものである。これらの
エステルとしては、例えば（メタ）アクリル酸ｎ−ブチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸イソブチルエステル、
（メタ）アクリル酸イソ７ミルエステル、（メタ）アク
リル酸２−エチルブチルエステル、（メタ）アクリル酸
ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルエステ
ル。

（メタ）７クリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル
酸イソノニルエステル 酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステ
ルなどが挙げられ、これらは二種以上併用して用いるこ
とが出来る。

上Ｈｅｃメタ）アクリル酸アルキルエステル共重合する
単量体の種類及び童などに応じて適宜その使用ｆを設定
することが出来るが、好ましくは高分子物質層中６０〜
９８０〜９８重量で使用することが望ましい。６０重ｔ
％に満たない場合は皮膚面に医療用外用部材を貼付適用
した場合に皮膚接着性に劣シ、長時聞皮膚面に適用した
時に外用部材の端末から剥れたシ、適用中の脱落現象を
生じることがある。また、９８重量％を越えると皮膚接
着性は良好ではあるが、凝集力不足に陥いシ、糊残り現
象や糊食み出し現象が生じたり、共重合する単加俸の特
性を充分に発揮出来ず、薬理効果が期待出来ない恐れを
生じる。実用的には７０〜９５重量％の範囲が好ましい
。

本発明に用いる（メタ）アクリル酸つレイド誘導坏ハ前
記（メタ）アクリル酸フルキルエステルと共重合される
単量体でちゃ，以下の徘造式を有するものである。

（但し、式中でＲ１は水素原子又はメチル基、Ｒ２及び
Ｒ３は水素原子又は低級フルキル基を示す）この単量体
は（メタ）アクリル酸クロライドと尿素誘導体との反応
物でめシ，水親和性を有するので高分子量化しても保水
能を発揮するものである。従って、このような単量体を
共重合してなる高分子物資層は皮膚面に貼着することに
よって皮膚からの汗分を吸収し、接着性を低下きせるこ
となく角質軟化作用を発揮して薬物の経皮吸収性向上に
役立つものである。また尿素誘導体は一般に水浴性であ
るために、前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの
重合物に添刀日しても均一に溶解せず，皮膚接着性不良
の原因となシ、本願の如き効果を期待出来ない場合がめ
るが，（メタ）アクリル酸ウレイド誘導体とすることに
よって均一な共重合性や、薬物分散性良好な部材となす
ことが出来る。

上記（メタ）アクリル酸ウレイド誘導体は高分子物質層
中２〜４０重量％の範囲で用いることが出来る。該誘導
体の配合量が４０重世％を越えると、皮１Ｎ接着性の不
良や、各単量体同士の相溶性の悪化が生じ、均一な高分
子物質層の形成が難かしくなる傾向が見られ、２重量％
に満たない場合は（メタ）アクリル酸ウレイド誘導体特
有の効果を発揮しない恐れがある。好ましくは５〜１８
］ｉ鉦％の範囲で配合することが望ましい。

前記単量体以外に極性単量体を共重合して高分子物質層
の親水性、皮屑接着性、凝集性を向上させることが出来
、配合量を任意に設定することによって上記特性以外に
薬物の放出性を制御することも可能である。このような
極性単量体としては。

例えば（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、
無水マレイン酸、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル
エステル、（メタ）アクリル醜ヒドロキシプロピルエス
テル、（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（
メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）ア
クリル酸ブトキシエチルエステル、（メタ）アクリルア
ミド、ジメチルアクリルアミド、（メタ）アクリル酸ジ
メチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ−
ブチル７ミノエチルエステル、（メタ）７クリロニトリ
ル、ビニルピロリドン、ビニルイミダゾール、酢酸ビニ
ル、プロピオン酸ビニルなどが挙げられ、高分子物質層
中１５重量％以下、好ましくは２〜７重童％の範囲での
使用が望ましい。

１５重童％を越える場合、凝集力は向上するが皮膚接着
性に劣り、端末はがれや脱落現象を生じるので好ましく
ない。

本発明において用いらｎる経皮吸収性系物は本発明の医
療用外用部材を皮膚面に貼着、適用した際に経皮的に体
内に吸収されうるものでろれば特に制限はなく１例えば イ）コルチコステロイド類：例えばハイドロコーチシン
、プレドニゾロン、ベクロメタゾンブロビオネート、フ
ルメタシン、トリ７ムシノロン、トリ７ムシノロン７セ
トニド、フルオシノロン、フルオシノロン７セトニド、
フルオシノ口ン７セトニドアセテート、プロピオン酸ク
ロベタゾールなど。

口）編痛消炎剤：例えば７セトアミノフエン、メフェナ
ム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフエナ
ンク、ジクロフェナックナトリウム、フルクロフェナッ
ク、オキシフエシブタゾン、フェニルブタシン、イブプ
ロフェン、フルルビプロフェン ジトール、カシファー、スリンダック、トルメチンナト
リウム、ナプロキセン、フェンブフェンなど、 ハ）ＨＩｌ！ｔｉＫ静剤：例えはフエノバルビタール、
７モハルビタール、シクロパルビタール，ドリアプラム
、ニトラゼバム，ロラゼパム、ハロペリドールなど、 二）精神安定剤：例えばフルフェナム酸、チオリフジン
、ジアセ′パム、フルジアゼパム、フルニトラセパム、
クロルプロマジンなど、 ホ）抗高血圧剤：例えばクロニジン、塩酸クロニジン、
ピンドロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロー
ル、ブフラノール，インデノロール。

ニバジピン、ロフェジキシシ、ニブラジロール。

ブクモロール、ニフェジピンなど、 へ）降圧利尿剤：例えばハイドロサイ７ザイド。

ベンドロフルシナサイアザイド、シクロペンテアザイド
など。

ト）抗生物５ｔ：例えばペニシリン、テトラサイクリン
、オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオマイシン，エ
リスロマイシン、クロラムフェニコールな　ど。

テ）麻酔剤二例えばりドカイン、ベンシカイン、アミノ
安息香酸エチルなど。

す）抗菌性物質：例えば塩化へンザルコニウム。

二トロフラゾン、ナイスタチシ，アセトスルファミン、
クロトリマゾールなど、 ヌ）抗真菌物質：例えばペンタマイシン、アムホテリシ
ンＢ，ビロールニドリン、クロトリマゾールなど、 ／Ｌ／　）ビタミン剤：例えばビタミンＡ，エルゴカル
シフェロール、コレカルシフェロール、オクトチ７シシ
、リボフラビン酪酸エステルなど、ヲ）抗てんかん剤：
例えばニトラゼバム、メブロノ啼メート、クロナセハム
ナト、 ワ）冠血管拡恨剤：例えばニトログリセリン、ニトログ
リコール、インソルビドジナイトレート、エリスリトー
ルテトラナイトレート、ペンタエリスリトールテトラナ
イトレート、プロパチルナイトレートなど、 力）抗ヒスタミン剤：たとえば塩酸ジフェンヒドラミン
、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾールなど、 ヨ）鎮咳剤：例えばデキストロメトルファン、テルブタ
リン、エフエドリシ、Ｊｌｊｌ酸エフェドリンサルブタ
モール、イソプロテノールなど。

り）性ホルモン：例えばポロゲステロン、エストラジオ
ールなど、 し）抗輔剤：例えばドキセピンなど。

ン）（−＋７）ａ：？ｌｊえば５−フルオロウラシル、
ジヒドロエルゴタミン、フエシタニール、デスモブレシ
ン、ジコ′キシシ、メトクロプラシド、ドンベリド、ス
コポラミン、臭化水素酸スコポラミン、プロスタグラン
ディンなど、が挙げられ、これらの薬物は必要に応じて
２種類以上併用することが出来る。

上記の経皮吸収性業物は高分子物質層中に０．０１〜３
０重量％の範囲で使用される。これらの含有量は医療用
外用部材の薬物放出能力、薬物の効能、目的とする疾患
の種類などによって自由に設定することが出来る。

本発明の医療用外用部材から効率よく経皮吸収性薬物を
放出させるために、ポリエチレングリコール、ジエチレ
ングリコール、ポリプロピレングリコール、エチルアル
コールの如きアルコール類、サリチル酸、ジメチルスル
ホキシド、ジメチル７セトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジエチルセバケート、各櫨界面活性剤の如き補助物
質を１種類以上添加することが出来るが、凝集性、皮膚
接着性のバランスなどを考慮すると、高分子物質層中に
０．５〜２０重量％の範囲で使用することが望ましい。

本発明の医療用外用部材は、（メタ）アクリル酸フルキ
ルエステルを主成分単量体とし、核主成分単ｆ体と（メ
タ）アクリル酸つレイド誘導体トの二元共重合体、又は
該主成分単量体と（メタ）アクリル酸誘導体と極性単量
体との三元共重合体からなる高分子物質に経皮吸収性薬
物および必要に応じて助剤を適当な溶媒に俗解混合し、
各種プラスチックフィルム、不繊布、織布、紙、金！４
箔又はこれとプラスチックフィルムとの積層フィルム形
態からなる担持体の片面又は両面に塗布ａ層するか、或
いは担持体上に予め高分子物質を塗布積層したのち、経
皮吸収性薬物２よび必要に応じて助剤を適当な溶媒に俗
解混合して腋窩分子物質層表面に塗布吸収きせて作製す
ることが出来る。

〈発明の効果〉 以上の如く本発明の医療用外用部材は特定の単量体を組
み合わせた重合体を用いるので、皮膚面上に貼付適用し
た後に、含有する経皮吸収性薬物が無駄なく有効に放出
さｎ、且つ身体状患部ないし循環系へ投与吸収される。

さらに薬物の経日安定性及び俗解性が良好であるので、
薬理効果を顕著に発揮することが出来る。また、高分子
物質層の凝集力が優れるため、保型性が良好であシ、皮
膚面から医療用外用部材を除去する際に皮膚面上に高分
子物質が残存することなく、シかも皮膚接着性や皮膚無
刺激性の点でも良好なものである。

〈実施例〉 以下に本発明の実施例を示し、゛さらに具体的に説明す
るが、本発明の医療用外用部材は何等これらに限定され
るものではない。なお１文中部とあるのは重量部を意味
する。

実施例１ アクリル酸２−エチルヘキシルエステル９３部、アクリ
ル酸ウレイド７部を四つロフラスコに仕込み、混合溶媒
（酢酸エチル／ジオキサン＝　２／１）６６．７部部及
び７ゾビスイソブチロニトリル０．２部ｔ−添加し、窒
素気流下で４０℃にて２時間撹拌して充分に窒素置換し
たのち、６０℃に昇温しで重合を開始させる。反応の制
御は混合溶媒（酢酸エチル／ジオキサン＝１／１　）２
３３．３部の分割滴下、撹拌速度、昇塔温度によって行
ない、反応温度を５９〜６２℃にて２０時間重合反応を
続けた。次に７２〜７３℃に昇温して１０時間熟成を行
なって重合率９８．７％、固形分態度２４重層％、溶液
粘度１３５　ボイズ（ａｔ３ｏ℃）の高分子物質溶液を
得た０ 得られた高分子Ｏ質＃液の固形分９３部に対してニフェ
ジピン７部を添加混合し、［型ライナー上にニフェジピ
ン含量が３００μ！ｌ　／ｄとなるように塗布し、１０
０℃で４分間乾燥したのち、５０μｍ厚のアルミ蒸着ポ
リエテレシフィルム上に転着して本発明の医療用外用部
材を得た。

比較例１ 実施例１において用いるアクリル酸ウレイドの代わシに
アクリルＭ２−ヒドロキシエチルエステルを用いて重合
を行ない、以下実施例１と同様の操作を行ない外用部材
とした。

比較例２ 実施例１において用いるアクＩＪ　）し酸ウレイドの代
わりにアクリル酸２−ヒドロキシエチルエステルを用い
て重合を行ない、尿素５部を更に加えて以下実施例１と
同様の操作を行ない外用部材とした０ 実施例２ アクリル酸ノニルエステ／Ｌ／８０部、メタクリル酸ウ
レイド１ｏ＠、ｙクリル酸メトキシエチルエステル１０
部を四つロフラスコに仕込み、混合溶媒（酢酸エチル／
ジオキサン＝２／１　）１００部及びアゾビスイソブチ
ロニトリル０．３部ｔ−ｉ加し。

実施例１と同様に重合を行ない、重合率９９．３％、固
形分濃度２４．９％、溶液粘度１５０ボイズ（ａｔ３０
℃）の高分子物質溶液を得た。但し、分割滴下用の混合
溶媒（酢酸エテ／Ｌ／／ジオキサン＝ｌ／ｌ）の量は２
００部である０ 得られた高分子物質溶液の固形分９５部に対し゛てプロ
プラノロー／Ｌ１５部を添加混合し％＠型ラうナー上に
プロプラノロール金倉が２００μＩ／ｃｄ　　となるよ
うに塗布し、８０℃で６分間乾燥したのち、８０８部厚
のポリエチレン／エチレン−酢酸ビニル共重合体フィル
ムに転着して本発明の医療用外　　□用部材を得た。

比較例３ 実施例２のメタクリル酸ウレイドを除き、７クリル酸メ
トキシエチルの配合量を２０部とし、以下実施例２と同
様の操作を行ない外用部材とした。

実施例１及び２、並びに比較例１〜３で得られた外用部
材の皮膚接着力％凝集力、含有薬物の経日安定性１Ｍ用
した際の薬物の皿中濃度、薬物の結晶性の試験結果を第
１表に示した。但し、各特性の測定方法は以下の通シで
ある。

Ｏ皮膚Ｗｃ層性 各医療用外用部材を上腕側部に貼付して２４時間後Ｋｊ
ｉ４Ｉ離除去した際に、皮膚面土に糊残シが生じるか否
かを判定した。

○凝集力 各医療用外用部材を１に怖で１０ｃＩｒＬの長さに裁断
して試験片を作製し、これをベークライト板に２傭の長
さで貼シ付け、剪断方法に３００１の荷重をかけた時の
４０℃に２けるａ２集破壊を伴なう落下時間を測定した
。

０薬物の経口安定性 各医療用外用部材を５α角の大きさに裁断し、有機ｍａ
にて振盪抽出し、ガスクロマトグラフィーで定量して初
期薬物含有量とした。また同医療用外用部材を５０℃の
恒温乾燥機中にアル乏ニウム包装して１か月保存後、初
期薬物含有量測定時と同様な方法にて薬物書Ｖ′Ｉｊｋ
を定量し、以下の式に従って薬物の経口安定性を算出し
た。

Ｏ血中濃度 各医療用外用部材ｔ−６ｃＩＬφに裁断し、予め除毛し
たウサギの背部に各試験片を貼付して１時間、８時間、
２４時間後に血液を抜き取シ、ガスクロマトグラフィー
を用いて薬物の血中濃度を測定した０ ０結晶性 各医療用外用部材を５０℃の恒温乾燥樋中Ｋｌか月間保
存したのち、高分子物質層の表面を目視にて観察して結
晶の有無を判定した０ 第　　１　　表 １）：薬物の結晶有シ ２）二薬物及び尿素の結晶有シ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）担持体と、経皮吸収性薬物を含有する高分子物質
   層とを積層してなる外用部材において、該物質層は炭素
   数４〜１２のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸ア
   ルキルエステルからなる主成分単量体と、（メタ）アク
   リル酸ウレイド誘導体との二元共重合体、又は該主成分
   単量体と（メタ）アクリル酸ウレイド誘導体と極性単量
   体との三元共重合体からなるものである医療用外用部材
   。