JPS597689B2 - 医薬製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は身体の疾患部の治療或いは循環系へ薬を投与
するために、身体に直接貼り付けるか或いは他の補助手
段を用いて又は用いずして身体に接触するように作られ
た薬物含有の医薬製剤に関するものである。

これまで、天然ゴムを主体とする貼着剤にサリチル酸エ
ステル、メントール、ガンファーの如き薬物を添加して
担持体上に形成してなるシート、テープ又は片状物から
なる治療用手当用品、アクリル酸エステル系共重合体か
らなる貼着剤にコルチコステロイド類を添加してなる治
療用手当用品或いは裏打ち部材と貼着剤層との間に薬物
を保持させた治療用手当用品などの薬物含有タイプの手
当用品が提案されている。

これらの手当用品は疾患部の治療或いは薬物の投与とい
う目的の点からは、充分にその機能を果しているが、用
いられた薬物の量的面からの有効利用という点からは必
ずしも充分といえず、薬物の有効利用率の向上が望まれ
ている。

例えば、アクリル酸エステル系共重合体からなる貼着剤
にコルチコステロイド類を含有せしめてなるフィルム状
の治療用手当用品においては、コルチコステロイド類の
貼着剤への溶解性が不充分であるといつた理由により、
含有量の−部しか放出しないことがあり、従つて手当用
品が剥れ易い関節部分や運動量の激しい子供に用いて薬
効を期待する場合などは、所定時間に所定量供給される
ように、高価な薬物を貼着剤中に多量に含有させた手当
用品を用いる必要がある。

従つてこの発明の第一の目的は、混合物中に含有せしめ
られている薬物が身体面で結晶化されない程度の速度で
あつて、しかも限られた時間内に含有薬物が有効量放出
されるテープ、フィルム、片又は異形状の医薬製剤を提
供することである。

この発明の第二の目的は、薬物の放出のために混合物中
での薬物の拡散移動を大ならしめる機能を発揮するもの
として新規な分子内にエーテル結合を有するポリ（メタ
）アクリル酸エステルを用いた医薬製剤を提供すること
である。これらの目的は、担持体と、該担持体上に直接
或いは間接的に形成された薬物含有混合層とを構成要素
とするものであり、該混合層は薬物と分子内にエーテル
結合を有するポリ（メタ）アクリル酸エステルと含有薬
物を有効に機能せしめる配合助剤とを必須成分とする混
合物から構成されている、医薬製剤によつて達成される
。

この発明の一つの具体例は、担持体上に、薬物とエーテ
ル結合を有するポリ（メタ）アクリル酸エステルと常態
で粘着性を有する粘着性物質との混合物からなる塗膜が
形成された製剤にある。

この製剤は疾患部、或いは薬物の投与を目的とする身体
面に直接貼り付けられ、薬物は混合層の最外表面即ち身
体との接触面から供給される。この発明のもう一つの具
体例は、配合助剤として含有薬物の放出を促進する放出
補助物質を用いた薬物含有混合物が担持体上に形成され
た製剤にある。

該補助物質の使用は、薬物として特に局所治療用薬剤を
用いた場合に特に有用であるが、該物質以外の配合助剤
を用いた場合にも該物質の併用は有用である。この発明
の他の具体例は、疾患部の治療及び／又は薬物の投与と
いう主目的以外に、この発明の医薬製剤の前記主目的を
より確実に達成させるために及び／又は他の付随的な目
的のために用いられる配合助剤の単一又は複合の機能、
例えば吸熱、防腐、保護、増量、着色、保形などによつ
て決められる。

この発明の医薬製剤の詳細な具体例及び特徴は以下の説
明から理解されるであろう。

この発明を実施するに当つて用いられる薬物は、実質的
に気化性ではなく、製剤が適用される身体面に移着及び
／又は吸収させることができる薬物であれば特に限定さ
れない。

目的とする治療及び／又は投与効果を得るために、薬の
種類及び量は選択される。適当な薬物は、酢酸プレゾニ
ゾロン、プレゾニゾロン、酢酸ヒドロコルチド、ヒドロ
コルチド、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド
、ベタメサゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルド
ロキシコルチド、フルオシノニドのようなコルチコステ
ロイド類、ネオマイシン硫酸塩、フテトラサイクリン、
オキシテトラサイクリン、ペニシリンのような抗生物質
、ベンゾカイン、リドカイン、アミノ安息香酸エチルの
ような麻酔剤、塩酸ジフエンヒドラミン、塩酸イソサイ
ベンジルジフエニールイミダゾールなどの抗ヒスタミン
剤、塩化ベンザルコニウム、ニトロフラゾンのような抗
菌性物質、ナイスタチン、ウンデシレン酸のような抗真
菌剤、インドメタシン、サリチル酸メチル、サリチル酸
グリコール、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウムの
ような鎮痛消炎剤、サリチル酸のような角質軟化剤、ビ
タミンＡのようなビタミン剤、アトロピン、メススコポ
ールアミンプロマイドのようなけ（・れん止め、などの
薬物である。

この発明に用いられる分子内にエーテル結合を有するポ
リ（メタ）アクリル酸エステルは、混合物への薬物の溶
解性を向上させると共に後述する特異な性質により含有
している薬物を限られた時間内で多量に放出する機能を
持つアルコール部分にエーテル結合を有するエステル系
ポリマーであり例えばテトラヒドロフルフリーアクリレ
ート、テトラヒドロフルフリールメタクリレート、メト
キシポリエチレングリコールアクリレート、メトキシポ
リエチレングリコールメタクリレート、エトキシジエチ
レングリコールアクリレート、ブトキシジェチレングリ
コールアクリレート、メトキシエチルアクリレート、メ
トキシエチルメタクリレート、３−エトキシプロピルア
クリレート、エトキシエチルアクリレート、エトキシエ
チルメタクリート、ブトキシエチルアクリレート、ブト
キシエチルメタクリレートなどの共重合物を挙げること
ができる。

これらのエステルポリマーはガラス転移温度が１０〜−
７０℃のものがほとんどで、医薬製剤の使用温度におい
て高分子セグメントが自由に運動できるだけの自由体積
を有しており、またエーテル結合の電子供与性などから
この性質が混合物中での薬物の拡散移動を大ならしめる
ことと、該ポリマー自体が薬物の溶解性が高いという性
質も相俟つて、含有している薬物を限られた時間により
多くの放出を可能ならしめるものである。

薬物を含有する混合物からなる層は、上記のエステルポ
リマーの挙動により、層中を薬物が拡散移動し、医薬製
剤の最外表面に薬物が到達される構成とされている。混
合層を構成するのに用いられる薬物及び上記ポリ（メタ
）アクリル酸エステル以外の配合助剤は、薬物が拡散移
動によつて通過する基体を形成しうる物質であり、薬物
及びポリ（メタ）アクリル酸エステルと充分に相溶しう
るか或いは白濁しうる程度に相溶するものであつて、一
つの好ましい物質は、例えばｎ−ブチルアクリレート、
ｎブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、２−
エチルブチルアクリレート、イソオクチルアクリレート
、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシ
ルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタク
リレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレ
ート、トリデシルアクリレート、トリデシルメタクリレ
ートなどの（メタ）アクリル酸エステルと（メタ）アク
リル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、ヒ
ドロキシエチルアクリレート、ヒドロキプロピルアクリ
レート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミドの如
き官能性モノマーやアクリロニトリル、酢酸ビニル、プ
ロピオン酸ビニルの如きビニルモノマーとの共重合物で
あつて、常態で良好な粘着性を有する粘性物である。

他に用いることのできる常態で粘着性を有する粘性物と
して、ゴム例えばシリコーンゴム、ポリイソプレンゴム
、ポリイソブチレンゴム、スチレン−ブタジエン（又は
イソプレン）−スチレンプロツク共重合体ゴム、アクリ
ルゴム、天然ゴムなどを主成分とする粘性物、ビニルポ
リマー例えばポリビニルエーテル、ポリビニルアルコー
ル、ポリ酢酸ビニルなどを主成分とする粘性物或いはカ
ルボキシメチルセルロースの如きセルロースを主成分と
する粘性物などが包含される。薬物、分子内にエーテル
結合を有するポリ（メタ）アクリル酸エステル及び粘着
性物質の配合割合は、重量比で０．０１〜１０：５〜８
０：９５〜２０の割合となるように混合するのが望まし
い。

粘着性物質の利用は、この発明の医薬製剤を疾患部或い
は薬物を投与するための身体部へ適用するのに有用なば
かりか、薬物の効果を高めるのに有用であるとされてい
る密封効果が期待できる。他の薬物が拡散移動によつて
通過する基体を形成しうる物質としては、常態で粘着性
を有さない例えば軟質ポリ塩化ピニル、軟質ポリアミド
樹脂、ポリビニルアルコール、ポリオレフイン樹脂、熱
硬化又は室温加硫タイプのシリコーンゴム、ポリアクリ
ル系樹脂などを挙げることができる。さらに他の物質と
して、プロピレングリコール、ジエチレングリコールの
如きアルコール類、サリチル酸、尿素、アラントイン、
ジメチルスルオキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ジイソプロピルアジペート、ジエチル
セバケート、エチルラウレートの如き含有薬物の放出を
促進する放出補助物質を挙げることができる。該補助物
質は含有薬物の放出を促進する以外に、放出された薬物
の薬効をより高める機能又は放出促進と薬効促進の両機
能をも有することがある。該物質の添加量は全混合物１
００重量部に対して０．１〜１．０重量部の範囲で添加
することが、上記の機能を得るうえで好ましい。またか
かる機能を有する補助物質を、前記の常態で粘着性を有
する物質又は粘着性を有さない物質を配合助剤として用
いた混合物に添加して、含有薬物の有効性をより向上せ
しめることは理解されるであろう。

含有薬物を有効に機能せしめる配合助剤としては、前述
の３物質即ち常態で粘着性を有する物質、常態で粘着性
を有さない物質及び放出補助物質以外に、混合物の流動
変形能を抑制して保形能を付与する物質例えばクレー、
炭酸カルシウムなど、或いは保温能を付与する物質例え
ばカオリン、ベントナイトなどの配合助剤も使用でき、
これら薬物及び分子内にエーテル結合を有するポリ（メ
タ）アクリル酸エステルと共に混合され、薬物含有混合
層を形成する。

薬物と分子内にエーテル結合を有するポリ（メタ）アク
リル酸エステルと含有薬物を有効に機能せしめる配合助
剤とからなる混合物は、プラスチツクフイルム、シート
又は片、紙、不織布、布、柔軟な金属箔などの担持体上
に直接或いは下塗り材料例えばゴム及び／又は合成樹脂
を主体とする接着剤組成物などを介して間接的に全面或
いは部分的に形成されるものである。

その形成方法は、混合物又は混合物溶液を作製し、担持
体上に直接或いは間接的に塗布乾燥するか、又は予め剥
離ライナー上に塗設して造膜化しこれを担持体上に転着
させてもよいことは勿論である。

この発明の医薬製剤は、疾患部の治療又は薬の循環系へ
の投与のために、身体に直接貼り付けるか、或いは皮膚
に無刺激性の貼着剤層を持つ外科用接着テープ材料、又
は包編の如き補助手段の助けを借りて、身体面に配置さ
れる。

混合物を構成する分子内にエーテル結合を有するポリ（
メタ）アクリル酸エステル、又は配合助剤は、混合物中
に含有される薬物の量を最小限度になさしめ、放出即ち
身体への供給を最大限にする機能を発揮する。

以下にこの発明の実施例を示す。

以下の実施例は特に用いる薬物において代表的な例を示
したものであり、この発明が以下の実施例に限定される
ものではない。文中部とは重量部を示す。実施例 １ メトキシエチルアクリレート１００部と酢酸エチル３０
０部を４つロフラスコに仕込み、不活性ガス雰囲気下で
、過酸化ベンゾイル０．２部を反応試薬として用いて、
６０〜６５℃で６時間重合し、更に７５〜８０℃で２時
間熟成させて重合物を得る。

一方、エチルアクリレート−酢酸ビニル−メタクリル酸
（７５：２２：３）共重合体１００部に対して上記重合
物２０部（固型分）を添加混合し、この混合物の固型分
１００部に対してプレゾニゾロンを０．７５部添加溶解
し、これをコロナ放電処理を施したポリエチレンフイル
ムの処理面に、乾燥後の厚みが４０μとなるように塗布
乾燥（８０℃で７分間）し、３０Ｉｔｙ／Ｃｄのプレゾ
ニゾロンを含有する混合層を持つ医薬製剤を得る。

実施例 ２ 実施例１において、薬物としてサリチル酸メチル（３０
０μ７／Ｃｄ含有）を用いた医薬製剤を得る。

実施例 ３ 実施例１において、薬物としてサリチル酸グリコール（
３００μ７／Ｃｎｉ含有）を用いた医薬製剤を得る。

実施例 ４ メトキシエチルアクリレート１００部とエタノール３０
０部を用い、以下実施例１と同様の操作にて重合物を得
、該重合物１００部（固型分）に対してプレゾニゾロン
２部を添加溶解する。

一方、２−エチルヘキシルアクリレート−ヒドロキシブ
ルチルアクリレート−エチルアクリレート（８５：５：
１０）共重合体１００部に対して上記のプレゾニゾロン
入り重合物６０部を添加し、以下実施例１と同様の操作
により医薬製剤（プレゾニゾロン３０μｙ／Ｃｄ含有）
を得る。実施例 ５ 実施例１の重合物１００部（固型分）に対してプレゾニ
ゾロン１部を添加溶解する。

これを酢酸ビニルの含有量が４０重量％であるエチレン
一酢酸ビニル共重合体に、共重合体：重合物＝１００部
：６０部となるように添加混合し、この混合物を剥離紙
上に８０μのフイルム状に造膜して医薬製剤（プレゾニ
ゾロン３０μ７／Ｃｄ含有）を得る。

実施例 ６ エトキシエチルアクリレート１００部とエチルアルコー
ル３００部とを用い、以下実施例１と同様の操作にで重
合物を得る。

次に該重合物１５部（固型分）に対してポリビニルアル
コール（平均重合度２５００）５部、グリセリン１０部
及び水１５部を加熱しながら徐々に添加して溶解させ、
さらに攪拌しつつカオリン３０部及び乳化剤１部を均一
に分散混合し、これにサリチル酸メチル２．８部を添加
混合して、不織布上に厚さが８０μとなるように塗布し
医薬製剤（サリチル酸メチル３００μ７／Ｃｒｉｉ含有
）を得る。

実施例 ７エトキシジエチレングリコールアクリレート
１００部と酢酸エチル３００部を用い、以下実施例１と
同様の操作にし重合物を得る。

一方、ブチルゴム５部、ポリブテン２５部をトルエンに
溶解させ、次いでスチレンーイソプレンスチレンプロツ
ク共重合体３０部、ウツドロジン６０部及び安定剤１部
を加えて４０％トルエンゴム溶液となるように調整し、
この固形分１２１部に対し上記の重合物３０部（固型分
）を加えて分散混合し、これにサリチル酸グリコールを
１１．３部溶解分散させ、ポリ塩化ビニルフイルムの表
面に乾燥後の厚みが４０μとなるように塗布乾燥（８０
℃で７分間）して医薬剤（サリチル酸グリコール３００
μ７／Ｃｄ含有）を得る。

比較例 １実施例１のエチルアクリレート−酢酸ビニル
−メタクリレート共重合体１００部に対してプレゾニゾ
ロン０．７５部を添加混合して、ポリエチレンフイルム
に塗布乾燥した医薬製剤（プレゾニゾロン３０ｔｔｙ／
Ｃｄ含有）を得る。

比較例 ２ 比較例１において、実施例４の２−エチルヘキシルアク
リレート−ヒドロキシブチルアクリレート−エチルアク
リレート共重合体を用いる。

比較例 ３比較例１において、実施例５のエチレン一酢
酸ビニル共重合体を用いる。

比較例 ４ 実施例７の４０％トルエンゴム溶液の固形分１００部に
対してサリチル酸グリコール７．５部を添加混合してポ
リ塩化ビニルフイルムに塗布乾燥した医薬製剤（サリチ
ル酸グリコール３００μ７／Ｃｒｉｉ，含有）を得る。

上記実施例１〜７及び比較例〜４の試験結果は第１表に
示す。

第１表中薬物含有混合層自体に粘接着性を有さないもの
（※印を付したもの）は、外科用接着テープを用いて固
定した。

第１表中の判別及び測定方法 放出率の測定方法：４Ｘ４ｃＴｒＬのシートを作り、こ
れを水２００ｍ１中（３０℃）に浸漬、振とうし、所定
の時間ごとに水１ｍ１をサンプリングし、その薬剤含有
液を高速液体クロマトグラフイ一装置（ＵＶ）により測
定し、初期含有薬剤量を１００％として放出率を求める
。

第１表の表中の放出率は浸漬３時間後の測定値を示して
いる。薬効の判別方法． カラゲニン足浮腫抑制率によつて薬効を判別した。

実験動物には体重１７０〜２００７のＨＬＡ一Ｗｉｓｔ
ａｒ系雄性ラツトを１群６匹として用いた。ラツト右後
肢容積を測定したのち、右後肢足踏に試料片（１×２Ｃ
Ｔ１Ｌ）を貼り付けた。２時間後に試料片を取り除き、
同部位に１％カラゲニン生理食塩液を０．０５ｍ１皮下
に注射した。

カラゲニン注射３時間後に右後肢容積を測定し、試料片
貼り付け前の右後肢容積との差を足浮腫容積とした。た
だし、ＶｃおよびＶｔは、それぞれコントロール群およ
び被験試料片貼り付け群の平均足浮腫容積を示す。本発
明の医薬製剤は、上記各実施例からも明らかな如く、分
子内にエーテル結合を有する（メタ）アクリル酸エステ
ルポリマーを含有させた薬物含有混合層からの薬物の放
出率は各れも４０％以上であり、しかも放出は限られた
時間内に行なわれる事実が顕著であり、疾患部に対して
充分な薬効を有しているものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 担持体と、該担持体上に直接或いは間接的に形成さ
   れた薬物含有混合層とを構成要素とするものであり、該
   混合層は薬物と分子内にエーテル結合を有するポリ（メ
   タ）アクリル酸エステルと含有薬物を有効に機能せしめ
   る配合助剤とを必須成分とする混合物から構成されてい
   るものである医薬製剤。 ２ 混合物中の分子内にエーテル結合を有するポリ（メ
   タ）アクリル酸エステルの配合割合が５〜８０％（重量
   比）である特許請求の範囲第１項記載の医薬製剤。 ３ 配合助剤が常態で粘着性を有する粘着性物質である
   特許請求の範囲第１〜２項の各れかに記載の医薬製剤。 ４ 配合助剤が含有薬物の放出を促進する放出補助物質
   である特許請求の範囲第１〜２項の各れかに記載の医薬
   製剤。