JPS5928533B2 - 貼付剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は身体の疾患部の治療ないし循環系へ薬を投与
するために身体に直接もしくは間接的に貼り付ける貼付
剤に関する。

従来、この種の貼付剤として第４図に示される如くプラ
スチックフィルムなどの支持体４１の全面に薬剤を溶解
させたポリマー層４２を設けたも５ のが知られている
。

かかる貼付剤においては上記ポリマー層４２が粘着性を
有するものであればその粘着性を利用してそのまま身体
面に貼り付け、また粘着性を有しないものであれば粘着
テープなどの他の手段によつて身体面に貼り付けた後、
ポ１０リマー層４２中の薬剤を経時的な拡散移動によつ
て身体面に移着ないし吸収させることにより、身体の疾
患部の治療ないし循環系への薬剤の投与を行なうもので
ある。ところがこのような構成とされた従来の貼付剤１
５では一般に薬剤の徐放性に劣り、短時間に薬効が消失
する欠点があつた。

すなわち第５図の曲線ｘｏは上記従来の貼付剤を身体面
に貼り付けたときの薬剤血中濃度の時間変化を示したも
ので、ここで薬効有効時間は薬効発現に必要な最小有効
濃２０度（図中、一点鎖線ａで表わされる濃度）に達し
た時点（を、）から上記濃度域を逸脱する時点（を２）
までの時間（を２−ｔｌ）で表わされ、従来のものでは
この時間がどうしても短かくなる憾みがあつた。２５こ
の傾向はポリマー層４２に薬剤を非常に多量に（ポリマ
ー溶解濃度以上の分散状態となるまで）含ませた場合で
もほとんど同じであり、この場合たとえば曲線Ｘ１で示
される如く短時間内での薬剤放出量が多くなるだけであ
つて、薬剤の活性が３０強すぎるものではその毒性濃度
（図中、一点鎖線ｂで表わされる濃度）を越える心配も
生じてくる。

この発明者らはこのような貼付剤に関する多年の研究過
程において薬剤を含ませるポリマー層に特定の充填剤を
配合したときに薬効発現に必要な３５最小有効濃度に達
する時点（ｔｌ）が変化すること、つまり薬剤の放出速
度曲線に差異がみられることから、この差異に着目し薬
剤含有のポリマー層を２以上に分割形成してその少なく
とも１つの分割部分に上記特定の充填剤を配合するよう
にしたところ、薬効の持続性に非常に好結果が得られる
ことを知り、この発明を完成するに至つたものである。

以下、この発明を図面を参考にして説明する。

第１図および第２図はこの発明の貼付剤の一例を示した
ものであつて、図中１はプラスチツクフイルム、プラス
チツクと金属との積層フイルム、不連続発泡シートの如
き支持体、２はこの支持体１に３つの分割部分２Ａ，２
Ｂ，２Ｃからなる如く間欠的に形成された薬剤含有のポ
リマー層で、上記各部分にはそれぞれベースポリマーと
非相溶性でかつ実質的に薬剤不透過性の充填剤が配合さ
れており、しかも各部分で上記配合量が相違するような
構成とされている。この例ではとくに分割部分２Ａの配
合量を少なくし、２Ｂで中程度、２Ｃで多くなるように
設定されている。上記の充填剤は一般的には酸化チタン
、シリカゲル、低活性金属粉の如き無機質粉末が用いら
れる。

また場合によりベースポリマーに対して非相溶性のポリ
マー粉末、たとえばベースポリマーが疎水性のものであ
れば親水性ポリマー、逆に親水性ポリマーであれば疎水
性ポリマーからなる粉末などの有機質粉末も使用可能で
ある。もちろんこれら充填剤は実質的に薬剤不透過性で
なければならない。なおここで実質的とはベースポリマ
ーに較べて薬剤透過性が非常に低いことを意味するもの
である。このようなポリマー層２を形成するには、たと
えば所定のベースポリマーに薬剤と要すればこの薬剤の
放出を促進する放出補助物質その他の添加剤を含ませた
ポリマー組成物に、前記の充填剤をその配合量が大中小
となるように配合した後、それぞれを支持体１に図示さ
れる如く間欠的に塗布すればよい。

また上記ポリマー組成物の代りにモノマーないしオリゴ
マ一あるいはこれらとポリマーとの混合系からなる重合
性ないし架橋性組成物を使用し、これに前記同様の所定
の配合剤を含ませて塗布した後、電離性放射線を照射し
て重合架橋させる方法を採つてもよい。さらに上記各組
成物を支持体１に直接塗布するのではなく、一旦剥離ラ
イナーに塗設した後支持体１に転着させるなどの方法を
採用してもよい。ここに用いられるポリマー組成物や重
合性ないし架橋性組成物はポリマー層２を形成したとき
に粘着性を示すものであつてもよく、また粘着性を実質
的に示さないものであつてもよい。

要はこれに含ませる薬剤が層２内部を拡散移動して身体
面に移着ないし吸収されるものであれば広く適用できる
。粘着性を示すポリマーとしては天然ゴム系、合成ゴム
系、スチレンーイソプレンースチレンプロツクポリマ一
系、ポリアクリル酸エステル系、ポリイソブチレン系、
ポリビニルエーテル系などの各種ポリマーが挙げられ、
また粘着性を実質的に示さないポリマーとしては軟質ポ
リ塩化ビニル、軟質ポリアミド樹脂、ポリビニルアルコ
ール、ポリオレフイン樹脂、ポリアクリル系樹脂などが
挙げられる。上記の各組成物に添加する薬剤は身体面に
移着ないし吸収させることができるものであり、たとえ
ばコルチコステロイド類、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗
菌性物質、抗真菌剤、鎮痛消炎剤、角質軟化剤、ビタミ
ン剤、けいれん止めなど、また全身性薬としての降圧剤
、抗生物質、中枢神経作用剤、血管拡張剤、鎮けい剤、
鎮静剤、性ホルモン剤、抗糖尿剤などがある。

これら薬剤はその種類に応じて目的とする治療ないし投
与効果を得るための適量が選択される。コルチコステロ
イド類としては酢酸プレゾニゾロン、プレゾニゾロン、
酢酸ヒドロコルチド、ヒドロコルチド、デキサメタゾン
、フルオシノロンアセトニド、ベタメサゾン、プロピオ
ン酸ベクロメタゾン、フルドロキシコルチド、フルオシ
ノニドなどが挙げられる。

麻酔剤としてはベンゾカイン、リドカイン、アミノ安息
香酸エチルなどが、抗ヒスタミン剤としては塩酸ジフエ
ンヒドラミン、塩酸イソサイペンジル、ジフエニールイ
ミダゾールなどが、抗菌性物質としては塩化ベンザルコ
ニウム、ニトロフラゾンなどが、抗真菌剤としてはナイ
スタチン、ウンデシレン酸などが、鎮痛消炎剤としては
インドメタシン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコ
ール、サリチル酸アミド、サリチル酸ナトリウムなどが
、それぞれ挙げられる。また角質軟化剤、ビタミンＡお
よびけいれん止めとしてサリチル酸、ビタミンＡ、アト
ロピン、メススコポールアミンプロマイドなどを挙げる
ことができる。さらに全身性薬としてのレセルピン、ク
ロニジンなどの降圧剤、エリスロマイシン、クロラムフ
エニコール、セフアレキシン、テトラサイクリン、ネオ
マイシン硫酸塩、オキシテトラサイクリン、ペニシリン
などの抗生物質、バルビツレート、ジアゼパム、ニトラ
ゼパム、クロルプロマシンなどの中枢神経作用剤、ニト
ログリセリン、イソソルバイトジナイトレートなどの血
管拡張剤などが挙げられる。また上記の薬剤とともに使
用できる放出補助物質は単純には身体面に対する薬剤の
放出を促進するものと定義することができるが、これに
はポリマー層内での薬剤の溶解性や拡張性を良くする機
能を有するもの、また角質の保水能、角質軟化性、角質
浸透性（ルーズ化）、浸透助剤や毛孔開孔剤としての働
らき、皮膚の界面状態を変える機能の如き経皮吸収性を
良くする機能を有するもの、さらに上記の両機能を併有
しあるいはこれら機能に加えて薬剤の薬効をより高くす
る薬効促進の機能をも有しているものなどが広く包含さ
れる。

これら放出補助物質の具体例としては、たとえばジエチ
レングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコールの如きグリコール類（王に薬剤溶解性）、オ
リーブ油、スクアレン、ラノリンなどの油脂類（主に薬
剤拡散性）、尿素、アラントインの如き尿素誘導体（主
に角質の保水能）、ジメチルデシルホスホキサイド、メ
チルオクチルスルホキサイド、ジメチルラウリルアミド
、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルフオキシド、ジメチルホルム
アミドなどの極性溶剤（主に角質浸透性）、サリチル酸
（主に角質軟化性）、アミノ酸（主に浸透助剤）、ニコ
チン酸ベンジル（主に毛孔開孔剤）、ラウリル硫酸ソー
ダ（王に皮膚の界面状態を変える機能）、サロコール（
経皮吸収性良好な薬剤と併用）などが挙げられる。その
他ジイソプロピルアジペート、フタル酸エステル、ジエ
チルセバケートの如き可塑剤、流動パラフインの如き炭
化水素類、各種乳化剤、エトキシ化ステアリルアルコー
ル、グリセリンの高級エステルエーテル、ミリスチン酸
イソプロピル、ラウリン酸エチルなどを挙げることがで
きる。以上の構成からなる貼付剤によれば、この貼付剤
のポリマー層２面を身体面に直接ないし間接的に（粘着
テープなどを使用して）貼り付けたとき、薬剤血中濃度
の時間変化は第３図の曲線Ｍで表わされ、最小有効濃度
（一点鎖線ａ）を越える薬効有効時間（Ｔ２〜ｔ１）が
著しく延長されたものとなる。

一方ベースポリマーと非相溶性でかつ薬剤不透過性の充
填剤量が少ない分割部分２Ａ単独からなるポリマー層で
は曲線Ｘの如ぎ濃度変化、同充填剤量が中程度の分割部
分２Ｂ単独からなるポリマー層では曲線Ｙの如き濃度変
化、さらに同充填剤量が多くされた分割部分２Ｃ単独か
らなるポリマー層では曲線Ｚの如き濃度変化となる。

すなわち上記充填剤をポリマー層内に配合すると薬剤の
層中での拡散経路がそれだけ長くなるとともにベースポ
リマーに対する薬剤比率が小さくなり、これに伴つて薬
剤の放出速度が低くなる。

そしてこの低下は上記充填剤の配合量に左右されるもの
であり、配合量の少ない２Ａ単独からなるものでは上記
低下が抑えられ、配合量の多い２Ｃ単独からなるもので
は上記低下が顕著となり、さらに配合量が中程度の２Ｂ
単独からなるものでは上記２Ａと２Ｃとの中間程度の低
下を示す。前記薬剤血中濃度の変化曲線は上記放出速度
の差異の結果である。ところがこれら単独からなるポリ
マー層では各濃度変化曲線から判るように薬効を奏し始
める時間が変つてくるものの、その薬効有効期間はいず
れもなお短時間となる。

これに対してこれら各部分２Ａ，２Ｂ，２Ｃを支持体１
に一緒に形成してなる前記構成の貼付剤では上記各濃度
変化Ｘ，Ｙ，Ｚが一体に組み合わされて前記曲線Ｍの如
き濃度変化に変り、これによつて薬効の持続性が大巾に
改善されたものとなる。

なお上記の例ではポリマー層を３分割したものであるが
、２分割あるいは４分割以上として各分割部分の充填剤
を変えるようにしてもよい。

またこのように２分割以上に分割形成する際に、その一
部が充填剤を含まない態様としても差し支えない。要は
分割部分の少なくとも１つに前記効果を奏しうる含量と
された充填剤が含まれておればよい。さらにこの発明の
実施態様として各分割部分からなるポリマー層２を形成
する際に、充填剤によつて薬剤放出速度を変えるととも
に、各分割部分の層厚を変えたりあるいはポリマー層２
を二重構造にして露出表面層にだけ充填剤を含ませるな
どの付加手段によつて薬剤放出速度を適当に設定するこ
とも可能である。

このようにこの発明の貼付剤は支持体上に形成する薬剤
含有のポリマー層を２以上に分割形成してその少なくと
も１つの分割部分にベースポリマーと非相溶性でかつ実
質的に薬剤不透過性の有機質ないし無機質の充填剤を含
ませるようにしたことを特徴とするものであり、これに
よれば薬効の持続性を大きく改善できる効果が得られる
。

以下にこの発明の実施例を記載してより具体的に説明す
る。なお以下において部および％とあるはそれぞれ重量
部および重量％を意味するものとする。実施例 １ イソオクチルアクリレート９４部、アクリル酸６部およ
び酢酸エチル２５部からなるモノマー含有混合物を４つ
口丸底フラスコに仕込み、窒素ガス置換後アゾビスイソ
ブチロニトリル０．２部を加えて重合反応を開始させ、
反応温度が６０〜６３℃となるように攪拌しかつ酢酸エ
チル１２５部を滴下しながら６時間反応させた。

その後７５〜７７℃に昇温した後、２時間熟成し、さら
に２５０部の酢酸エチルを加えて希釈した。このように
して得られたポリマー溶液にポリマーとの合計量に対し
て、微粒子状酸化チタン（ＴｌＯ２）をＯ％、５％、１
５％および３０％加え、これらにさらにフルオシノロン
アセトニドを溶解分散した後乾燥後の厚さが４０μとな
るように、ポリエチレンフイルムに４条にすじ塗りして
、この発明の貼付剤とした。

なお上記の薬剤量は各すじ塗り部において１２μｙ／Ｃ
ｄとなるような割合とした。実施例 ２ 酸化チタンの代りに高純度超微粒子状無水シリカを使用
し、これをポリマー溶液にポリマーとの合計量に対しＯ
％、５％、１５％および３０％となるように加え、また
これらに添加する薬剤としてプレドニゾロンを使用した
以外は、実施例１と全く同様にして、この発明の貼付剤
をつくつた。

なお上記の薬剤量は各すじ塗り部において３０μｙ／Ｃ
ｄとなるような割合とした。上記実施例１、２の貼付剤
の性能を調べるために下記の蒼白度試験を行なつた結果
は、後記の表に示されるとおりであつた。

なお表中比較例１は実施例１のポリマー溶液に酸化チタ
ンを全く添加せずフルオシノロンアセトニドだけを実施
例１と同量添加し、これをポリエチレンフイルムに全面
塗着した貼付剤の結果であり、また比較例２は上記比較
例１の薬剤をプレドニゾロンに変えた場合の結果である
。く蒼白度試験〉 ＣｈｒｉｓｔｉｅａｎｄＭＯＯｒｅ−ＲＯｂｉｎｓＯｎ
の方法に準じて、各貼付剤から２０×２０ｃｍの試験片
を作製し、これを前腕屈側に貼り付けて所定時間後に剥
離し剥離後２時間経過してからの貼り付け面の蒼白度を
調べ下記の如く判定した。

Ｏ点・・・・・・・・・未処理の場合と変らない。

１点・・・・・・・・・貼り付け面が僅かに白ぽい。

２点・・・・・・・・・貼り付け面のコーナー２箇所が
比較的明瞭に白変している。

３点・・・・・・・・・貼り付け面のコーナーすべてが
非常に明瞭に白変している。

上表から明らかなように、この発明の貼付剤によれば薬
効が短時間に現われるとともにその薬効が長時間に亘っ
て持続し薬効の持続性にすぐれていることが判る。

【図面の簡単な説明】

第１図はこの発明の貼付剤の一例を示す斜視図、第２図
は第１図の−線の断面図、第３図は上記貼付剤の性能を
示す特性図、第４図は従来の貼付剤を示す断面図、第５
図は上記従来の貼付剤の性能を示す特性図である。 １・・・・・・支持体、２（２Ａ，２Ｂ，２Ｃ）・・・
・・・薬剤含有のポリマー層。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 支持体上に薬剤含有のポリマー層を設けた貼付剤に
   おいて、上記のポリマー層を２以上に分割形成しその少
   なくとも１つの分割部分にベースポリマーと非相溶性で
   かつ実質的に薬剤不透過性の有機質ないし無機質の充填
   剤を配合したことを特徴とする貼付剤。 ２ ベースポリマーと非相溶性でかつ実質的に薬剤不透
   過性の有機質ないし無機質の充填剤が２以上の分割部分
   に含有され、その含有量が各分割部分において相違する
   特許請求の範囲第１項記載の貼付剤。