JPS5823846B2 - 親水性医薬部材 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は皮膚の疾患部に直接貼り付けるか或いは他の補
助手段を介して貼り付けるように作られた薬物含有の親
水性医薬部材に関するものである。

天然ゴムを主体とする貼着剤にサリチル酸エステル、メ
ントールの如き薬物を添加してなるシート又テープ状物
からなる手当用品は、これまで種種のものが提案され使
用されている。

しかして天然ゴムを主体とする貼着剤を用いてなる手当
用品は、皮膚への接着性、凝集性、非刺激性、透明性、
抗酸化安定性などにおいて必ずしも充分な特性が得られ
にくいために、近時アクリル酸エステル−アクリル酸共
重合体からなる貼着剤に薬物を含有してなる手当用品な
ど、合成樹脂系の貼着剤に薬物を含有してなるものが提
案されている。

しかし乍ら、これまで提案されている合成樹脂系の貼着
剤を用いてなるものは、貼着剤中に含有されている薬物
の貼着剤への溶解性が不充分で、限られた時間内に有効
量の薬物を放出することができず、例えば上記のアクリ
ル酸エステル−アクリル酸共重合体からなる貼着剤中に
コルチコステロイドを含有してなる手当用品においては
含有量の約５〜１５％（１２ｈｒ後）しか放出しないこ
とがあり、従って所定時間内に多量の放出を望む場合に
は、高価な薬物を多量に含有させる必要があるといった
問題がある。

さらに皮膚上に生じる汗などを吸収する能力に欠け、皮
膚への密着性が劣るという問題がある。

これらの問題は、薬物として特に局所治療薬剤を用いる
場合は、手当用品として致命的な欠点となるものである
。

従って本発明の目的は、貼着剤中に含有せしめた薬物（
特に局所治療薬剤）が皮膚面で結晶化されない程の速度
であって、しかも水分吸収能が大きく、その水分が薬剤
の皮膚への経路となり、限られた時間内に多量の薬物を
放出することが可能な、特に皮膚疾患局所の治療に有効
な親水性医薬部材を提供するものである。

本発明の他の目的は、貼着剤中に含有させた薬物の大部
分が所定の時間内に放出され、貼着剤内への残存量が少
ない親水性医薬部材を提供するものである。

即ち、本発明は、担持体と、該担持体上に直接或いは間
接的に形成された薬物含有貼着剤層とを構成要素とする
ものであり、該貼着剤層は分子内にエーテル基を有する
（メタ）アクリル酸エステル５〜７５重量％、（メタ）
アクリル酸アルキルエステル８５〜１５重量％及び極性
モノマー１０〜５０重量％とからなる共重合物を主体と
するものである親水性親水性医薬部材を提供するもので
ある。

本発明の親水性医薬部材は、担持体と、疾患部面に接触
するように適用された薬物含有貼着剤層とを少な（とも
構成要素として有するものであって、貼着剤組成物は薬
物の溶解性を良好ならしめ、薬物の放出率を犬ならしめ
る構成とされている。

本発明に用いられる分子内にエーテル基を有する（メタ
）アクリル酸エステルは、貼着剤組成物への薬物の溶解
性を向上させると共に後述する特異な性質により含有し
ている薬物を限られた時間内で多量に放出する機能を持
つアルコール部分にエーテル結合を有するエステル系モ
ノマーであり例えばテトラヒドロフルフリ−ルアクリレ
ート、テトラヒドロフルフリールメタクリレート、メト
キシポリエチレングリコールアクリレート、メトキシポ
リエチレングリコールメタクリレート、エトキシジエチ
レングリコールアクリレート、ブトキシジエチレングリ
コールアクリレート、ブチレングリコールアクリレート
、ブチレングリコールメタクリレート、メトキシエチル
アクリレート、メトキシエチルメタクリレート、３−エ
トキシプロピルアクリレート、エトキシエチルアクリレ
ート、エトキシエチルメタクリレート、ブトキシエチル
アクリレート、ブトキシエチルツタクリレートなどを挙
げることができる。

これらのエステルモノマーは該モノマーのホモポリマー
のガラス転移温度が−１０〜−７０℃のものがほとんど
で、親水性医薬部材の使用温度において高分子セグメン
トが自由に運動できるだけの自由体積を有しており、ま
たエーテル結合の電子供与性などからこの性質が共重合
物中での薬物の拡散移動を犬ならしめることと、該モノ
マー自体が薬物の溶解性が高いという性質も相俟って、
含有している薬物を限られた時間により多（の放出を可
能ならしめるものである。

また本発明に用いられる（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルは、貼着剤に粘着性、接着性及び凝集性を付与す
る成分であり、例えばｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ブ
チルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、２−エチ
ルブチルアクリレート、イソオクチルアクリレート、２
−エチルへキシルアクリレート、２−エチルへキシルメ
タクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレ
ート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート
、トリデシルアクリレート、トリデシルメタクリレート
などを挙げることができる。

前記分子内にエーテル基を有する（メタ）アクリル酸エ
ステル（８）と（メタ）アクリル酸アルキルエステル（
Ｂ）と後述する極性モノマー（Ｃ）との配合割合いは、
（Ａ） ： （Ｂ） ： （Ｃ）＝ ５〜７５ ： ８
５〜１５：１０〜５０（重量％）であり、（３）が５重
量％以下では、薬剤を吸収しに（く、しかも混合しても
結晶化を起す薬剤もあり、それゆえ、初期の薬剤の放出
性が悪く、薬効が急激に低下するため好ましくな（、（
Ｎが７５重量％以上では薬剤をよく溶解させ、初期の薬
剤の放出性は良好であるが、直接皮膚に貼り付ける場合
の医薬部材としての接着性が劣るために好ましくない。

このように分子内にエーテル基を有する（メタ）アクリ
ル酸エステルと（メタ）アクリル酸アルキルエステルと
を共重合してなる共重合物中には、製薬学的に有効な濃
度となるように薬物が含有される。

薬物を共重合物中に含有させる方法としては、予めエー
テル基を有する（メタ）アクリル酸エステル又は（メタ
）アクリル酸アルキルエステルに添加且つ溶解するか、
或いは前記共重合物に添加且つ溶解してもよいことは勿
論である。

前記共重合物を作る段階で、共重合物の凝集性をより向
上させるためと、さらに親水性を高めるために、（メタ
）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン
酸、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチル
アクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミ
ドの如き官能性モノマーやアクリロニトリル、酢酸ビニ
ル、プロピオン酸ビニルの如きビニルエステルなどの極
性モノマーを共重合物中に１０〜５０重量％の割合いで
共重合させる。

この極性モノマーの添加は、皮膚上の水分を吸収させる
と共に皮膚への密着性を向上させること、共重合物中の
薬物の皮膚への拡散を促進して放出性を高めること及び
後述する助剤類を共重合物中に保持しても共重合物が可
塑化されて粘着性が低下しないことなどに寄与する。

また貼着剤からより確実に薬物を放出させるために、ま
たは放出された薬物の薬効をより高めろために、或いは
これらの両者の機能を得るために、プロピレンクリコー
ル、ジエチレンクリコールの如きアルコール類、サリチ
ル酸、尿素、アラントイン、ジメチルスルオキシド、ジ
メチルアセトアミド、ジノチルホルムアミド、ジイソプ
ロピルアジペート、ジエチルセバケート、エチルラウレ
ートの如き助剤の一種以上を、薬物の組成及び保有する
効能などを勘案して添加することができる。

添加量は共重合物１００重量部に対して０．５〜２０重
量部が望ましいものである。

本発明に用いられる薬物は、 （イ） コルチコステロイド類：例えばハイドロコーチ
シン、グレドニゾロン、バラメタシン、ベクロメタゾン
プロピオナート、フルメタシン、ベータメタシン、プロ
ピオン酸ベクロメタゾン、デキサイタシン、トリアムシ
ノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン
、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニ
ドアセテート、プロピオン酸クロベタソー ／ｌ／ す
ど、 （ロ）鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノフェン、メフェ
ナム酸、フルフェナミン酸、インドメタシン、ジクロフ
ェナック、アルクロフェナック、オキシフエンブクゾン
、フェニルブタシン、イブフロフェン、フルルブプロフ
エン、サリチル酸、サリチル酸メチル、■−メントール
、カンファー及びそれらの配合物など、 Ｃ→ 催眠鎮静剤：例えばフエノバルビクール、アモバ
ルビタール、シフロバルビタールナト、に）精神安定剤
：例えばフルフェナジン、チオリダジン、ジアゼパム、
クロルプロマジンナト、（（１）抗高血圧剤：例えばク
ロニジンなど（ハ）降圧利尿剤：例えばハイドロサイア
ザイド、ベンドロフルナサイアダイドなど （ト）抗生物質：例えばペニシリン、オキシテトラサイ
クリン、硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシン、ク
ロラムフェニコールナト、 （力 麻酔剤：例えばリドカイン、ベンシカイン、アミ
ノ安息香酸エチルなど、 （力 抗菌性物質：例えば塩化ベンザルコニウム、ニト
ロメタシン、ナイスクチン、アセトスルファミン、クロ
トリマゾールなど、 （ヌ）抗真菌物質：例えばペンタマイシン、アムホテリ
シンＢ１ピロールニドリン、クロ） ＩＪ マソールな
ど、 （クリ ビタミン剤：例えばビタミンＡ１エルゴカル
シフエロール、コレカルシフェロール、オクトチアジン
、リボフラビン酪酸エステルなど、（３）抗てんかん剤
：例えばニトラゼパム、メプロパメートなど （ｒ７１ 冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、
ニトログリコール、イソソルバイトシナイトレート、エ
リスリトーステトラニトレイト、ベンタエリト−ステト
ラニトレイトなど、 （力 抗ヒスタミン剤：例えば塩酸ジフェンヒドラミン
、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾールなど、 これらの薬物は必要に応じて２種以上併用することがで
きる。

好ましいのは、コルチコステロイドと鎮痛消炎側類など
が好ましく、これらの薬物は全貼着剤成分（必要に応じ
て共重合される極性モノマー及び前記助剤又は他の公知
の配合剤を含む）１００重量部に対して約０．０１〜２
０重量部の範囲で含有される。

この含有量は、貼着剤成分の薬物放出能力、薬物自体の
組成及び薬物の効能などの要件によって自由に変化させ
ることができるのであり、当業者であれば含有量の選択
に然程困難を要しないことが理解されるであろう。

また貼着剤は、プラスチックフィルム、シート又は片、
紙、不織布、布、柔軟な金属箔なとの担持体上に直接或
いは下塗り材料例えばゴム及び／又は合成樹脂を主体と
する粘接着性組成物又は薬物を含有しない前記共重合物
などを介して間接的に全面或いは部分的に形成されるも
のであるが、その形成方法は、薬物含有貼着剤組成分を
エマルジョン重合、溶液重合などによって作製し、担持
体上に直接或いは間接的に塗布乾燥するか、又は予め剥
離ライナー上に塗布乾燥して造膜化し、これを相持体上
に転着させてもよいことは勿論である。

本発明の親水性医薬部材は、前述の如き共重合物からな
る貼着剤成分を有するものであるが、該成分は皮膚に対
して刺激性がな（、また長時間直接或いは外科用接着テ
ープの如き補助手段の助けを借りて疾患部面に貼着して
おいてもカブレなどがないように配慮されている。

また共重合物を構成する分子内にエーテル基を有する（
メタ）アクリル酸エステルと（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルとの割合い、及び凝集性及び親水性の向上の
ために共重合される極性モノマー、又は添加される助剤
の量などは、全て目的とする薬効を得るための薬物の組
成及び薬効によって種々異なるものである。

以下本発明の実施例を示す。

本文中部とあるのは重量部を示す。

実施例 １ メトキシエチルアクリレ−Ｉ・ ５０ 部インオク
チルアクリレ−） ２５ 部酢酸ビニル
２５ 部アンモニュウムパーサル
フエート０．２部水
１５０ 部乳化剤 ４ 部
上記配合物を４つ目フラスコに仕込み、不活性ガス雰囲
気下で、反応温度６０〜６３℃で４時間加熱して重合し
、さらに８０℃で２時間熟成させ重合率９９．５％、粘
度４８ポイズ（ＢＨ型回転粘度計４ ｒ、 ｐｏＭ、
）の共重合液を得る。

次に該共重合物液に、サリチル酸を乳化剤にて乳化した
ものを混合し、これをポリエチレンフィルム面に乾燥後
の厚みが５０μとなるように塗布し、８０℃で７分間乾
燥して、本発明の医薬部材を得る。

なおサリチル酸の添加量は上記厚みにおいて２００μｆ
ｌ／ｃｒＡとなるようにされている。

実施例 ２ テトラ上１釦フルフリールアクリ レート インオクチルアクリレート ７０ 部ヒドロキ
シグロピルアクリレート ２０ 部アゾビスインブチロ
ニトリル ０．１部酢酸エチル
２５ 部上記配合物を４つロフラスコに仕込み、
不活性ガス雰囲気下において、６０〜６３℃の加熱温度
で攪拌し、１２５部の酢酸エチルを滴下しながら反応温
度をコントロールして１０時間反応させ、さらに７５〜
８０℃の加熱条件下で２時間熟成して、重合率９４．５
％、４０％溶液粘度６５０ポイズの共重合物溶液を得ろ
。

次に該共重合物溶液にグレドニゾロンを添加し、ポリエ
チレンフィルムに乾燥後の厚みが５０μとなるように塗
布し、８０℃で５分間乾燥して、本発明の親水性医薬部
材を得る。

なおグレドニゾロンの添加量は上記厚みにおいて３０μ
？／ｃｒｒｔとなるようにされている。

実施例 ３ エトキシエチルアクリレート ２０ 部２ーエチ
ルへキシルアクリレート ６５ 部アクリル酸
１５ 部ＢＰＯ （過酸化ベンゾイ
ル）０．２部酢酸エチル ２５
部上記混合物を用いて以下実施例２と同様の操作にて共
重合物溶液（重合率９７％、４０％溶液粘度８８０ポイ
ズ）を作製すると共に親水性医薬部材（サリチル酸メチ
ルを３００μ？／ｃｒＡ含有）を得る。

実施例 ４ エトキシジエチレングリコ−ルア ２ｏ 部クリレート デシルアクリレート ６５ 部２ーヒド
ロキシエチルアクリレート １５ 部ＢＰＯ
０． ２部酢酸エチル
２５ 部上記配合物を用いて以下実施例２と同
様の操作にて共重合物溶液（重合率９３．８％４０％溶
液粘度９２０ポイズ）を作製すると共に親水性医薬部材
（プレゾニゾロンを３０μ？／ｃｒＡ含有）を得る。

比較例 比較例は上記各実施例中の一部のモノマーを下記の如き
他のモノマーに置き代え、以下実施例と同様にしてサン
プルを作製する。

サンプルＡ１は、実施例１０メトキシエチルアクリレー
トをイソオクチルアクリレートに置き代えたものである
。

サンプルＡ２は、実施例２においてヒドロキシエチルア
クリレートを添加しないもの。

サンプルＡ３は、実施例３のエトキシエチルアクリレー
トを２−エチルへキシルアクリレートに置き代えたもの
である。

サンプルＡ４は、実施例４において、２−ヒドロキシエ
チルアクリレートを５部とし、デシルアクリレートを７
５部としたものである。

第１表は実施例１〜４及び比較例の試験結果を示したも
のである。

第１表中の判別及び測定方法 接着性の判別方法：試料片（４×４ｃｒｒＬ角）を、上
腕内側に貼付け、２４時間後に皮膚への接着状態を目視
により判定し、端末剥れがな（、剥離時体毛をも引き抜
（程強接着のものを◎とし、端末剥れが殆んどな（、体
毛を殆んど引き抜かない程度に接着しているものを○と
し、端末剥れが起きているものを△とし、％以上剥れて
いるものを×とした。

放出率の測定方法：４Ｘ４ｃｒｎのシートを作り、これ
を水２００ｍ１中（３０℃）に浸漬、振とうし、所定の
時間ごとに水１． ｍｌ、をサンプリングし、その薬剤
含有液を高速液体クロマトグラフィー装置（ＵＶ）によ
り測定し、初期含有薬剤量を１００％として放出率を求
める。

第１表の表中の放出率は浸漬３時間後の測定値を示して
いる。

薬効の判別方法： カラゲ二ン足浮腫抑制率によって薬効を判別した。

実験動物には体重１７０〜２０ＯｆのＨＬＡ−Ｗｉｓｔ
ａｒ系雄性ラットを１群６匹として用いた。

ラット右後肢容積を測定したのち、右後肢足煎に試料片
（ＩＸ２ＣＴｔ）を貼り付けた。

２時間後に試料片を取り除き、同部位に１％カラゲニン
生理食塩液を０．０５ｍ１皮下に注射した。

カラゲニン注射３時間後に右後肢容積を測定し、試料片
貼り付は前の右後肢容積との差を足浮腫容積とした。

ただし、ＶｃおよびＶｔは、それぞれコントロール群お
よび被験試料片貼り付は群の平均足浮腫容積を示す。

発汗時の密着性：人の腕に貼付後１０分間経過後、４０
℃の恒温室に２０分間入室し、そのときの密着状態を目
視で判別した。

吸水率：サンプル（４Ｘ４−ＣｒｆＬ）を２５０℃の水
中に浸漬し、２ ｈｒｓ後、重量増加分を測定した。

本発明の親水性医薬部材は、上記各実施例からも明らか
な如く、分子内にエーテル基を有する（メタ）アクリル
酸エステルを共重合させた貼着剤層中に含有させた薬物
の放出率は各れも５０％以上であり、しかも放出は限ら
れた時間内に行なわれる事実が顕著であり、また皮膚に
対しても適度な親水性及び接着性と、疾患部に対して充
分な薬効を有しているものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 担持体と、該担持体上に直接或いは間接的に形成さ
   れた薬物含有貼着剤層とを構成要素とするものであり、
   該貼着剤層は分子内にエーテル基を有する（メタ）アク
   リル酸エステル５〜７５重量％、（メタ）アクリル酸ア
   ルキルエステル８５〜１５重量％及び極性モノマー１０
   〜５０重量％とからなる共重合物を主体とするものであ
   る親水性医薬部材。