JPH03131262A - 親水性医薬部材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は皮膚面に直接貼りイ」けるか、或いは他の補助
手段を介して貼り付けて薬物を皮膚を通して体内に投与
し、局所性又は全身性の疾患を治療するための親水性医
薬部材に関するものである。

従来、天然ゴムを主体としたザリヂル酸メチル含有貼着
剤や、メント−ル含有貼着剤などの薬物含有のテープ状
及びシート状物が提案されているが、これらはいずれも
皮膚接着性、錆集性、皮膚刺激性、透明性、薬物安定性
などの点において充分なものとはいえない。これらの改
良タイプとしてアクリル酸アルキルエステルと極性単量
体との共重合体を主体とした薬物含有の貼着剤が数多く
提案されているが、多量投与、が必要な薬物を用いる場
合、該共重合体に対する溶解性や限られた時間内におけ
る有効量の薬物の放出性において未だ充分に満足される
ものではなかった。さらに、」二記貼着剤は汗腺などか
ら生じる湿分を吸収する能力に欠けるために、皮膚面に
貼付適用した際、充分な皮膚密着性が得られず疾患治癒
に充分な薬理効果を発揮することができないものであっ
た。

本発明者らは、これらの欠点を解消するために鋭意研究
を重ねた結果、薬物含有の貼着剤層が（メタ）アクリル
酸アルキルエステルと水可溶性の特定の単量体との共重
合体から構成されている親水性医薬部材を皮膚面に適用
すると、該医薬部材は皮膚密着性が良好で、且つ薬物の
溶解性が非常に高く充分な薬理効果を発揮することを見
い出し、本発明に至ったものである。

即ち、本発明は担持体と該担持体上に直接的又は間接的
に形成された薬物（但し、ニトロ系薬物を除く）含有の
貼着剤層とを積層した医薬部材において、該貼着剤層が
（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、（ｂ）
窒素原子含有の飽和もしくは不飽和複素環基含有ビニル
系単量体、または水素ｉ子もしくはアルキル基１換アミ
ド基含有ヒニル系単量体から選ばれる少なくとも一種の
水可溶性単量体を主体とする共重合体から構成されてい
ることを特徴とする親水性医薬部材を提供するものであ
る。

本発明に用いられる担持体としては、各種プラスチック
フィルム、紙類、不織布、織布、金属箔、又はこれらと
プラスチックフィルムとの積層フィルムなどが挙げられ
、該担持体上に直接的または下塗り材料などを介して間
接的に薬物含有の貼着剤層が設けられる。

本発明に用いられる（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルは、例えば（メタ）アクリル酸メチルエステル、（メ
タ）アクリル酸エチルエステル、（メタ）アクリル酸ブ
チルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、
（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリ
ル酸へブチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）
アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシ
ルエステル、（メタ）アクリル酸トリデシルエステルの
如き単量体が挙げられ、アルキル基が直鎖状或いは分岐
状のものを一種もしくは二種以上併用してもよい。これ
らの単量体の共重合体中での割合は５０〜９６重景％の
範囲で使用されるが、特に好ましくは６０〜９０重■％
がよい。５０重量％以下では皮膚接着性が劣り、本発明
の親水性医薬部材を皮膚面に通用した場合、使用中に該
医薬部材が脱落する恐れがある。さらに９６重量％以上
では凝集性に欠けるために、皮膚面から該医薬部材を除
去する際、皮膚面上に糊残りの現象が生しる場合もある
。

また、本発明で使用される（ｂ）窒素原子含有の飽和も
しくは不飽和複素環基含有ビニル系単量体、または水素
原子もしくはアルキル基置換アミド基含有ビニル系単量
体から選ばれる少な（とも一種の水可溶性単量体は、室
温下で水１００ｇに対して１０ｇ以上可溶な塩基性単量
体が最適であり、例えばビニルカプロラクタム、１−ビ
ニルイミダゾール、１−ビニル−２−メチルイミダゾー
ル、１−ビニル−２−フェニルイミダゾール、１−ビニ
ルピロリドン、１−ビニル−５−メチル−２−ピロリド
ン、２−ビニル−２−ピペリドン、２−ビニルピリジン
、４−ビニルピリジン、アクリロイルモルホリンの如き
窒素原子含有の飽和及び不飽和複素環基含有ビニル系単
量体、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アク
リルアミド、Ｎブチルアクリルアミド、テトラメチルブ
チルアクリルアミドの如き水素原子もしくはアルキル基
置換アミド基含有ビニル系単量体をあげることができる
。これらは潜在的に塩基性を呈する単量体であり、本発
明の親水性医薬部材を皮膚面に貼付した際に、上記単量
体中の窒素原子がプロトンを奪い、四級化し、正荷電を
生じるものである。これらの単量体の共重合体中での割
合は４〜５０重量％の範囲が望ましく、特に好ましくは
１０〜３０重量％がよい、４重量％に満たないと薬物の
溶解性が不充分で貼着剤層中で結晶化を生じるために薬
物放出性に支障をきたし望ましくない。また、５０重量
％超えると薬物の溶解性や放出性は良好であるが、上記
単量体が水可溶性で、かつガラス転移温度が１００　’
Ｃ以上と比較的高いものが多いために貼着剤の凝集力が
高くなり過ぎ皮膚接着性が劣る傾向を示す。

本発明では前記（ａ）成分と（ｂ）成分単量体から共重
合体を調製する際に、該共重合体の凝集性及び皮膚接着
性を向上させ、かつ、さらに親水性を高める目的で（メ
タ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水７１メ
イン酸、り１コドン酸、（メタ）アクリル酸２−ヒト１
コキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロ
キシプロピルエステル、アクリロニトリル、酢酸ビニル
、プロピオン酸ビニル、Ｎ−＝（メタ）アクリロイルア
ミノ酸、（メタ）アクリル酸し−ブチルアミノエチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエス
テル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルエステ
ルの如き極性単量体を共重合体中に２０重Ｙ゛％以下で
共重合させることができる。該極性単量体を添加するこ
とによって親４水性医薬部材を皮膚面に貼付した場合に
皮膚面上に分泌される湿分をより多く吸、収し、皮膚密
着性を維持し、また薬物含有の貼着剤中での薬物の拡散
移動を促進して薬物放出性を高める作用にも有効である
。さらに後述するよ・うな薬物の経皮吸収を促進する物
質を共重合体に添加した場合？、こおいても充分に０隼
性を保持できるものである。

未発明Ｇこ用いられる薬物は、 イ）コルチコステロイド類：例えばハイドロコーヂゾン
、プレドニゾロン、ベクロメタゾンブロビオネー【・、
フルメタシン、トリアムシノロン、ドリアムシノロンア
セトニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド
、フルオシノロンアセトニドアセテ−１・、プロピオン
酸クロベタゾールなど、 口）鎮痛消炎剤：例えばアセＩ・ミノフェン、メフェナ
ム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナ
ック、ジクロフｙ４ナックナトリウム、アルクロフェナ
ック、オキシフェンブタシン、フェニルブタシン、イブ
プロフェン、フルルビプロフェン、ザリチル酸、ザリチ
ル酸メチル、！−メント−ル、カンファー、スリンダッ
ク、トルメチンナトリウム、ナブロギセン、フエンブフ
エンなど、 ハ）催眠鎮静剤：例えばフェノバルビタール、アモバル
ビタール、シフロバルビタール、ロラゼパム、ハロペリ
ドールなど、 二）精神安定剤：例えばフルフェナジン、テオリダジン
、ジアゼパム、フルニトラゼバム、クロルプロマジンな
ど、 ボ）抗高血圧剤：例えばクロニジン、塩酸クロニジン、
ピンドロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロー
ル、ブフラノール、インデノロール、ブクモロール、ニ
フェジピンなど、へ）降圧利尿剤：例えばハイドロサイ
アザイド、ヘンドロフルナザイアザイド、シクロペンチ
アザイドなど、 ト）抗生物質：例えばペニシリン、テトラサイクリン、
オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオマイシン、エリ
ス１コマイシン、クロラムフェニコールなど、 チ）麻酔剤二例えばリドカイン、ペンシカイン、アミノ
安息香酸エチルなど、 ワ）抗菌性物質：例えば塩化ベンザルコニウム、二トロ
フラヅン、ナイスタチン、アセトスルフプミン、クロト
リマゾールなど、 ヌ）抗丁■菌物質：例えばペンタマイシン、アムホテリ
シンＢ、ビロールニドリン、クロトリマゾルなど、 ル）ビタミン剤：例えばビタミンＡ１エルゴカルシフエ
ロール、コレカルシフ、工ロール、オクトチアジン、リ
ボフラビン西δ酸エステルなど、ヲ）抗てんかん剤：例
えばニトラゼパム、メブロバメート、クロナゼバムなど
、 ワ）抗ヒスタミン剤：たとえば塩酸ジフェンヒドラミン
、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾールなど、 力）　！Ｉ咳剤：例えばデキストロメトルファン、チル
ブタミン１．エフェドリン、塩酸エフェドリンなど、 ヨ）性ホルモン：例えばプロゲステロン、エストラジオ
ール、エストリオール、エストロンなど、り）抗欝剤：
例えばドキセビンなど、 ［／）その他：例えば５−フルオロウラシル、ジヒドロ
エルゴタミン、フェニコ−ル、デスモジ１ノシン、ジゴ
キシン、メトクロプラミド、ドンベリド、スコポラミン
、臭化水素酸スコポラミンなど、が挙げられ、これらの
薬物は必要に応じて２種類以上併用することができる。

上記薬物は共重合体の薬物放出能力、薬物の種類及び薬
理効果などによって含有量を任意に設定することができ
るが、共重合体１００重量部に対して約０．０１〜２０
重量部の範囲で含有される。

さらに、本発明の親水性医薬部材から効率よく薬物を放
出させるための経皮吸収を促進する物質として、例えば
プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエ
チレングリコールの如きグリコール類、エチルアルコー
ル、サリチル酸、尿素、アラントイン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド
、イソプロピルミリステート、ジイソプロピルアジベー
ト、ジエチルセバケート、エチルラウレート、ラノリン
、鉱油の如き物質を必要に応じて一種類以上添加するこ
とができる。添加量は接着力および凝集力とのバランス
を考慮して、共重合体１００重量部に対して０．５〜２
０重量部の範囲が望ましい。

以上に述べたように本発明の親水性医薬部材は、水可溶
性の潜在的に塩基性を呈する単量体を貼着剤層成分に使
用しているので、該医薬部材自体も若干の塩基性を呈し
ており、弱酸性を有する皮膚面上に貼付適用した際に適
用皮膚表面上を活性化、いわゆるルーズ化し薬物の経皮
吸収性を向上させ疾患治癒に充分な量の薬物を吸収させ
ることができるものである。また、該塩基性単量体中に
は少なくとも１個の窒素原子または窒素と酸素原子を有
しているので共重合体の極性が高まり、薬物の溶解性お
よび皮膚接着性を向上させることができる。

従って、このような性質によって含有する薬物を限られ
た時間、特に短時間でより多く放出することが可能とな
り、疾患による発作の予防および疾患治癒に充分な薬理
効果を奏する。

以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に内容を説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでなく、技
術的思想を逸脱しない範囲で種々の応用、変形が可能で
ある。なお、実施例中で示される部とは重量部を示す。

実施例１ 不活性ガス雰囲気下において四つロフラスコ内に、アク
リル酸イソノニルエステル７０部、■−ビニルイミダゾ
ール３０部、酢酸エチル４２．９部を仕込み、重合開始
剤としてのアゾビスイソブチロニトリル０．２部を添加
し、内温を６２〜６５°Ｃで攪拌しながら１９０．４部
の酢酸エチルを滴下しながら反応制御しつつ７時間重合
させ、さらに、７５〜８０°Ｃに昇温して３時間熟成し
共重合体溶液を得た（重合率９９．８％、３０°Ｃでの
３０％溶液粘度２８０ポイズ）。

得られた共重合体溶液に塩酸クロニジンのメタノール溶
液を添加混合し、ポリエチレンフィルム上に乾燥後の厚
みが５０μｍとなるように塗布し、８０℃で７分間乾燥
して親水性医薬部材を得た（設定塩酸クロニジン含！２
００　ｕ　ｇ／ｃｆｆｌ）。

実施例２ 不活性ガス雰囲気下において四つロフラスコ内にアクリ
ル酸ドデシルエステル８０部、ジメチルアクリルアミド
１５部、アクリル酸５部、酢酸エチル２５部を仕込み、
以下実施例１と同様の操作を行ない共重合体溶液を得た
（重合率９９．７％、３０°Ｃでの３０％溶液粘度４９
０ボイズ）。

得られた共重合体溶液に臭化水素酸スコポラミンの５％
水溶液を添加混合し、アルミニウム藩着したポリエチレ
ンフィルムのポリエチレン側に乾燥後の厚みが５０μｍ
となるように塗布し、８０°Ｃで１２分間乾燥して親水
性医薬部材を得た（設定臭化水素酸スコポラミン含量１
００μｇ／ｃ［）。

比較例１および２ 比較例１および２は実施例１および２に対応しており、
各実施例からそれぞれ１−ビニルイミダゾール、ジメチ
ルアクリルアミドを除き、各実施例と同様の操作を行な
い医薬部材を得た。

各実施例及び比較例にて得られた親水性医薬部材の特性
結果を第１表及び第２表に示した。

（以下、余白） 第１表 第２表 第１表及び第２表中の各特性の測定方法は以下の通りで
ある。

〔皮膚接着性〕　：各試料片（４Ｘ４ｃｍ角）を上腕部
内側に貼付し、２４時間後に皮膚への接着状態を目視に
て判別し、末端ハガレがなく、体毛をほとんと引き抜か
ない程度の接着を○とし、末端ハガレが生じているもの
をΔとした。

発汗時の接着性〕：各試料片（４Ｘ４３角）を上腕部内
側に貼付し１０分経過後、４０℃の恒温室に２０分間入
室し、その時の密着状態を目視にて判別し、皮膚接着性
と同一の判定基準にて判定した。

〔唆水率〕　：各試料片（４Ｘ４ｃｍ角）を２５℃の水
中に浸漬し、３時間後の重量増加分を浸漬前の重量にて
除し算出した。

〔共重合体中の薬剤の結晶化〕　：定形に裁断した各試
料片を５°Ｃの温度下に放置し、各試料片作製後１日目
および７日目に１００倍の拡大鏡にて試料片表面におけ
る薬剤の結晶の有無を調べた。

（水中放出率〕　：各試料片（４Ｘ　４　Ｃ１１１角）
を３０°Ｃの水２００ｄに浸漬、振盪し、５時間後に水
１−をサンプリングしてその薬物の含有液を高速液体ク
ロマトグラフ−（ＵＶ検出）により測定し、初期薬物含
有量を１００％とした時の放出率を求めた。

（血中濃度〕　：各試料片（３ｅｍφ）をあらかじめ除
毛したラットの腹部に貼付し、８時間後ラットの血液を
抜き取り、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマト
グラフィー、あるいはガスクロマトグラフィー−マスス
ペクトル装置を用いて薬物の血中濃度を測定した。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）担持体と該担持体上に直接的又は間接的に形成さ
   れた薬物（但し、ニトロ系薬物を除く）含有の貼着剤層
   とを積層した医薬部材において、該貼着剤層が（ａ）（
   メタ）アクリル酸アルキルエステルと、（ｂ）窒素原子
   含有の飽和もしくは不飽和複素環基含有ビニル系単量体
   、または水素原子もしくはアルキル基置換アミド基含有
   ビニル系単量体から選ばれる少なくとも一種の水可溶性
   単量体を主体とする共重合体から構成されていることを
   特徴とする親水性医薬部材。
2. （２）共重合体が（ａ）成分５０〜９６重量％と、（ｂ
   ）成分４〜５０重量％から成る特許請求の範囲第１項記
   載の親水性医薬部材。