JPS6041968A - 親水性医薬部材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は皮膚面に直接貼り付けるか、或いは他の補助平
段を介して貼シ付けて薬物を皮膚を通して体内に投与し
、局所性又は全身性の疾患を治療せしめるための親水性
医薬部材に関するものである０ 従来、天然コムを主体としたサリチル酸メチル含有貼着
剤や、メントール含有貼着剤などの薬物含有のテープ状
及びシート状物が提案されているが、これらはいずれも
皮膚接着性、凝集性、皮膚刺激性、透明性、薬物Ｖ定性
などの点において充分なものとはいえない。これらの改
良タイプとしてアクリル酸アルキルエステルと極性単量
体との共重合体を主体とした薬物含有の貼着剤が数多く
提案されている。が、大組投与を必要とする薬物を用い
る場合該共重合体に対する溶解性や限られた時間内にお
ける有効量の薬物の放出性において未だ充分に満足され
るものではなかった。更に上記貼着剤は江東などから生
じる湿分を吸収する能力に欠けるために、皮膚面に貼付
適用した際、充分な皮膚密着性が得られず疾患治癒に充
分な薬理効果を発揮することが出来ないものであった。

本発明者らは、これらの欠点を解消するために鋭意研究
を重ねた結果、薬物含有の貼着剤層が（メタ）アクリル
酸アルキルエステルと水可溶性の特定の単量体との共重
合体から構成されている親水性医薬部材を皮ｙイ面に適
用すると該親水性医薬部材は皮膚密着性が、曳好で、且
つ薬物の溶解性が非常に高く充分な薬理効果を発揮する
ことを見い出し、本発明に至ったものである。

即ち、本発明は担持体と該担持体上に直接的又は間接的
に形成された薬物含有の貼着剤層とを積層した医薬部利
において、該貼着剤層が（ａ）（メタ）アクリル酸アル
キルエステルと、単量体（ｂ）一般式（但し、Ｒは水素
又紘メチル基、Ｘは少なくとも１個の窒素原子又は窒素
及び酸素原子を有する基を示す。） で示される水可溶性の単量体を主体とする共重合体から
構成されていることを特蚊とする親水性医薬部材を提供
するものである。

本発明に用いられる担持体としては、各種プラスチック
フィルム、紙類、不織作、綿：布、金属箔、又はこれら
とプラスチックフィルムとの積層フィルムなどが挙げら
れ、該担持体上に直接的又は下塗り材料などを介Ｌ７て
間接的に薬物含有の貼着剤層が設けられる。

本発明に用いられる（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルは、例えば（メタ）アクリル酸メチルエステル、（メ
タ）アクリル酸エチルエステル、（メタ）アクリル酸ブ
チルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、
（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリ
ル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）
アクリル酵デシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシ
ルエステル、（メタ）アクリル酸トリデシルエステルの
如き単量体が挙けられ、アルキル基が直鎖状或いは分岐
状のものを一柚又は二押以上併用してもよい。これらの
単量体の共重合体中での割合は５０〜９６重量％の範囲
で使用されるが、特に好ましくは６０〜９０重麓％がよ
い。５０重量％以下では皮Ｈ接着性が劣シ、本発明の親
水性医薬部材を皮膚ｍｌに適用した場合、使用中に該親
水性医薬部材が脱落する恐れがある。さらに９６重量％
以上では凝集性に欠けるために、皮膚面から該親水性医
薬部材金除去する際、皮膚面上に糊残シの現象が生じる
場合もある。

また本発明で使用される単量体（ｂ）一般式％式％ （但し、Ｒは水素又はメチル基、Ｘは少なくとも１個の
窒素原子又は窒素及び酸素原子を有する基を示す。） で示される水可溶性の単量体は、室温下で水１００９に
対して１０．９以上可溶な塩基性単量体が最適でアシ、
例えばビニルカプロラクタム、１−ビ二ルイミタゾール
、１−ビニル−２−メチルイミダゾ゛−ル、１−ビニル
−２−フェニルイミダゾール、１−ビニルピロリドン、
１−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、２−ビニル
２−ピペリドン、２−ビニルピリジン、４−ビニルピリ
ジン、アクリロイルモルホリンの如き窒素原子含有の飽
和及び不飽和複素環基含有ビニル系単量体、（メタ）ア
クリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−
ブチルアクリルアミド、テトラメチルブチルアクリルア
ミドの如きアミド基含有ビニル系単量体、Ｎ−（メタ）
アクリロイルアミノ酸の如きビニル系単量体、及び／又
は（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチルエステル
、（メタ）アクリル酸ジメチルア主ノエチルエステル、
（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルエステルの如
きアルキルアミノアルキル基金１アクリル系単量体、（
メタ）アクリル酸のウレタン、尿素、イソシアネートエ
ステルの如きアクリル糸単瀘体を挙げることが出来る。

これらは潜在的に塩基性を呈する単量体であル、親水性
医薬部材を皮膚面に貼付した際に、上記単量体中の窒素
原子がプロトンを奪い、四級化し、正荷電を生じるもの
である。これらの単量体の共重合体中での割合Ｆｉ４〜
５０重量％の範囲が望ましく、特に好ましくは１０〜３
０重皿％がよい。４重電％以下では薬物の溶解性が不充
分で貼着剤層中で結晶化を生じるために薬物放出性に支
障をきたし望ましくない。また５０重童％以上では薬物
の溶解性−や放出性は良好であるが、上記単量体が水用
溶性で、且つカラス転移温度が１００℃以上と比較的高
いものが多いために貼着剤のＩＩ力が高くなシ過ぎ皮膚
接着性が劣る傾向を示す。

前記（ａ）成分と（ｂ）成分単量体よシ共重合体を調製
する際に、該共重合体の凝集性及び皮膚接着性を向上さ
せ、且つよシ親水性を高める目的で、（メタ）アクリル
酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、クロト
ン酸、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステ
ル％　（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシプロピルエス
テル、アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビ
ニルの如き極性単量体を共重合体中に２０重社％以下で
共重合させることが出来る。該極性単量体を添加するこ
とによって親水性医薬部材を皮膚面に貼付した場合に皮
膚面上に分ｅｔされる湿分をよシ多く吸収し、皮膚密着
性を細持し、また薬物含有の貼着剤中での薬物の拡散移
動を促進して薬物放出性を高める作用にも有効である。

さらに後述するような薬物の経皮吸収補助物質を共重合
体に添加した場合においても充分に凝集性を保持出来る
ものである。

本発明に用いられる薬物は、 イ）コルチコステロイド類：例えばハイドロコーチシン
、プレドニゾロン、ベクロメタゾンプロビオネート、フ
ルメタシン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセ
トニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、
フルオシノロンアセトニドアヤテート、プロピオン酸ク
ロベタゾールなど、 ０）　鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノフェン、メフェ
ナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェ
ナック、ジクロフェナックナトリウム、アルクロフェナ
ック、オキシフェンブタシン、フェニルブタシン、イブ
プロフェン、フルルビプロフェン、サリチル酸、サリチ
ル酸メチル、！−メントール、カンファー、スリンダッ
ク、トルメチンナトリウム、ナプロキセン、フェンブフ
ェンなど、 ハ）催眠鎮静剤：例えばフェニルブタシン、アモバルビ
タール、シフロバルビタール、ロラゼパム、ハロペリド
ールなど、 二）精神安定剤：例えばフルフェナジン、テオリダジン
、ジアゼパム、フルニトラゼパム、りＩｌｌ　ＪＬ／プ
ロマシンなど、 ホ）抗高血圧剤：例えばクロニジン、塩酸クロニジン、
ピンドロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロー
ル、ブフラノール、インデノロール、ブクモロール、ニ
フェジピンなど。

へ）降圧利尿剤：例えばハイドロサイアサイド。

ペンドロフルナサイアザイド、シクロペンチアザイドな
ど、 ト）抗生物質：例えばペニシリン、テトラサイクリン、
オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオマイシン、エリ
スロマイシン、クロラムフェニコールなど、 チ）麻酔剤：例えばリドカイン、ペンシカイン、アミノ
安息香酸エチルなど。

す）抗菌性物質：例えば塩化ベンザルコニウム、ニトロ
メタシン、ナイスクチン、アセトスルファミン、クロト
リマゾールなど、 ヌ）抗真菌物質：例えばペンタマイシン、アムホテリシ
ンＢ１　ビロールニドリン、クロトリマゾールなど、 ル）ビタミン剤：例えばビタミンＡ％エルゴカルシフェ
ロール、コレカルシフェロール、オクトチアジン、リボ
フラビン酪酸エステルｆｘト、ヲ）抗てんかん剤：例え
ばニトラゼパム、メプロパメート、クロナゼバムなど、 ワ）冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、ニトログ
リコール、イソソルビドジナイトレート、エリスリトー
ルテトラナイトレート、ペンタエリスリトールテトラナ
イトレート、プロパチルナイトレートガど、 力）抗ヒスタミン剤：たとえば塩酸ジフェンヒドラミン
、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾールなど、 ヨ）鎮咳剤：例えばデキストロメトルファン、チルブタ
ミン、エフェドリン、塩酸エフェドリンなど、 り）性ホルモン：例えばプロゲステロン、エストラジオ
ールなど、 し）抗彎剤：例えばドキセピンなど、 ソ）ソの他：例えば５−フルオロウラシル、ジヒドロエ
ルゴタミン、フエンタニール、デスモプレシン、ジコキ
シン、メトクロブラシド、ドンペリド、スコポラミン、
臭化水素酸スコポラミンなど。

が挙げられ、これらの薬物は必要に応じて２種類以上併
用することが出来る。上記薬物は共重合体の薬物放出能
力、薬物の種類及び薬理効果などによって含−ｔ−ｒ−
ｍを任意に設定することが出来るが、共重合体１００重
量部に対して約０．０１〜２０重輩部の範囲で含有され
る。

さらに本発明の親水性医薬部材から効率よく薬物を放出
させるための経皮吸収補助物質として、例エバプロピレ
ングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレング
リコールの如きグリコール類、エチルアルコール、サリ
チル酸、尿素、アラントイン、ジメチルスルホキシド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジイソ
プロピルアジペート、ジエチルセバケート、エチルラウ
レート、ラノリン、鉱油の如き物質を必要に応じて一種
類以上添加することが出来る。添加量は接着力及び凝集
力とのバランスを考慮して、共重合体１００重量部に対
して０．５〜２０重量部の範囲が望ましい。

以上に述べた如く、本発明の親水性医薬部材は水Ｉ５Ｊ
溶性の潜在的に塩基性を呈する単量体を貼着剤層成分に
使用しているので該医薬部材自体も若干の塩基性を呈し
ており、弱酸性を有する皮膚面上に貼付適用した際に適
用皮膚表面上を活性化、いわゆるルーズ化し薬物の経皮
吸収性を向上させ疾患治癒に充分な麓の薬物を吸収させ
ることが出来るものである。また該塩基性単量体中に少
なくとも１個の窒素原子又は窒素及び酸素原子を有して
いるため共重合体の極性が高まり、薬物の溶解性及び皮
膚接着性を向上させることが出来る０従ってこのような
性質によって含有する薬物を限られた時間、特に短時間
でよシ多く放出することが可能となシ、疾患による発作
の予防及び疾患治癒に充分な薬理効果を奏する。

以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に内容を説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでなく、技
術的思想を逸脱しない範囲で種々の応用、変形が可能で
ある０なお、実施例中で示される部とは重量部を示す。

実施例１ 不活性ガス雰囲気下において四つ目フラスコ内ニ、アク
リル酸イソノニルエステル７１１＜、１−ビニルイミダ
ソール３０部、酢酸エチル４２．９部を仕込み、重合開
始剤としてのアゾビスイソブチロニｌ−’Ｊル０．２部
を添加し、内港を６２〜６５℃で撹拌し々から１９０．
４部の酢酸エチルを滴下し々から反応制御しつつ７時間
重合させ、更に７５〜８０℃に昇温しで３時間熟成し共
重合体溶液を得だ。（重合率９９．８％、３０℃での３
０％溶液粘度２８０ボイズ） 得られた共重合体溶液に塩酸クロニジンのメタノール溶
Ｑを添加混合し、ポリエチレンフィルム−にに乾燥後の
厚みが５０μ愼となるように塗布し、実施例２ 不活性ガス雰囲気下において四つ目フラスコ内に、アク
リル酸イソノニルエステル８０ｉ、ｌ−ビニル−２−ピ
ロリドン１５部、メタクリル酸２−ヒドロキシエチルエ
ステルｓｓ、酢酸エチル６６．７部を仕込み、以下実施
例１と同様の操作を行ない共重合体溶液を得た。（重合
率９９．３％、３０℃での３０％溶液粘度３３０ポイズ
）得られた共重合体溶液にプロプラノロールを添加混合
シ、ポリエステル／エチレン−酢酸ビニル共重合体積層
フィルム上に乾燥後の厚みが５０μｍとなるように塗布
し、８０℃で１０分間乾燥して親水性医薬部材を得だ。

（設定プロプラノロール含量２００　／１９　／ｃ４　
） 実施例３ 不活性カス雰囲気下において四つ目フラスコ内にアクリ
ル酸２−エチルヘキシルエステル８０部、アクリロイル
モルホリン２０部、酢酸エチル４２．９部を仕込み、り
子実Ｍ＋！例１と同様の操作を行ない共重合体溶液を得
た。（重合率９８．４％、３０℃での３０％溶液粘度１
８０ボイズ） 得られた共重合体溶液にイソソルビドジナイトレートの
酢酸エチル溶液を添加混合し、シリコーン処理した剥離
紙上に乾燥後の厚みが４０μυｔ　となるように塗布し
、８０℃で１０分間乾燥して１２７１ｙｘ厚のポリエス
テルフィルムに転着させて親水性医薬部材を得た。（設
定イソソルビドジナイトレート含ｍ　５００　ｐ　ｇ／
ｃＡ　）実施例４ 不活性ガス雰囲気下において四つ目フラスコ内にアクリ
ル酸ドデシルエステルＳＯ部、ジメチルアクリルアミド
１５部、アクリル酸５部、酢酸エチル２５部を仕込み、
以下実施例１と同様の操作を行ない共重合体溶液を得た
。（重合率９９．７％、３０℃での３０％溶液粘度４９
０ポイス）得られた共重合体溶液に臭化水素酸スコポラ
ミンの５％水溶液を添加混合し、アルｊニウム蒸着した
ポリエチレンフィルムのポリエチレン側に乾燥後の厚み
が５０μ常となるように塗布し、　８０℃で１２分間乾
燥して親水性医薬部材を得た。

（設定臭化水素酸スコポラミン含量１００μｇ／ｄ　）
比較例１〜４ 比較例１〜４は実施例１〜４に対応しておシ、各実施例
からそれぞれ１−ビニルイミダゾール、１−ビニル２−
ピロリドン、アクリロイルモルホリン、ジメチルアクリ
ルアミドを除き、実施例３のみメタクリル酸２−ヒドロ
キシエチルエステルを添加して重合体溶液を得、薬物含
量も対応させ各実施例と同様の操作を行ない目的とする
親水性医薬部材を得た。

各実施例及び比較例にて得られた親水性医薬部材の特性
結果を第１表及び第２表に示した。

第２表 第１表及び第２表中の各特性の測定方法は以下の通りで
ある。

〔皮膚接着性〕：各試料片（４部４ｃｍ角）を上腕部内
側に貼付し、２４時間後に皮膚への接着状態を目視にて
判別し、端末ハガレがなく、体毛をほとんど引き抜かな
い程度の接着を○とし、端末ハガレが生じているものを
△とした。

〔発汗時の接着性〕：各試料片（４Ｘ　４０ｍ角）を上
腕部内側に貼付し１０分経過後、４０℃の恒温室に２０
分間入室し、その時の密着状態を目視にて判別し、皮膚
接着性と同一の判定基準にて判定した。

〔吸水率〕：各試料片（４部４ｃｍ角）を２５℃の水中
に浸漬し、３時間後の重量増加分を浸漬前の重電にて除
し算用した。

〔共重合体中の薬剤の結晶化〕：定形に裁断した各試料
片を５℃の湯度下に放置し、各試料片作製後１日目及び
７日目に１００倍の拡大鏡にて試料片表面における薬剤
の結晶の有無を調べた。

〔水中放出率）：各試料片（４Ｘ４ｃＩＩＬ角）を３゜
℃の水２００１に浸漬、振生じ、５時間後に水１１をサ
ンプリングしてその薬物の含有液を高速液体クロマトグ
ラフ−（ＵＶ検出）によシ測定し。

初期薬物含有量を１００％とした時の放出率をめた。

〔血中濃度〕：各試料片（３ｃｒＩＬφ）をあらかじめ
除毛したラットの腹部に貼付し、８時間後ラットの血液
を抜き取シ、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマ
トグラフィー、あるいはガスクロマトグラフィー−マス
スペクトル装置を用いて薬物の血中濃度を測定した。

特許出願人 日東電気工業株式会社 代表者土方三部

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）担持体と該担持体上に直接的又は間接的に形成さ
   れた薬物含有の貼着剤層とを積顧した医薬部材において
   、該貼着剤層が（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエス
   テルと、単量体（ｂ）一般式（但し、Ｒは水素又はメチ
   ル基、Ｘは少なくとも１個の窒素原子又拡窒素及び酸素
   原子を有する基を示す。） で示される水可溶性の単量体を主体とする共重合体から
   構成されていることを特徴とする親水性医薬部材。
2. （２）共重合体が（ａ）成分５０〜９６重量％と、（ｂ
   ）成分４〜５０重量％から成る特許請求の範囲第１項記
   載の親水性医薬部材。