JPH0529004B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

(a) 産業上の利用分野 本発明は、薬物を皮膚及び粘膜の両面から吸収
させる外用医薬部材に関し、更に詳しくは、薬物
を外皮と鼻腔及び／又は口腔から体内へ吸収させ
てその相乗効果により体内の薬物濃度を、直ちに
有効領域に上昇させると共に長時間有効領域に維
持する一方、鼻粘膜及び喉への局所効果をも持た
せた外用医薬部材に関するものである。 (b) 従来の技術 近年、薬物の経口投与や注射による投与に代わ
つて、薬理効果の持続化及び副作用の軽減等を目
的とした経皮吸収性の外用医薬部材が注目されて
おり、またそれに使用される薬物の種類も消炎鎮
痛薬、殺菌剤のごとき外皮又はその下部組織に作
用することを目的とした局所系薬物から心疾患治
療薬のごとき全身薬へと変遷している。 一方、体温により蒸発揮散する薬物を含有する
ローシヨンや軟膏の如き外用医薬部材を指等を用
いて胸部に塗布し、該薬物を経皮吸収性の高い鼻
腔粘膜、口腔内粘膜又は喉粘膜から生体内へ吸収
させる即効性の外用医薬部材が提案されている。 (c) 発明が解決しようとする問題点 しかしながら、前者の外用医薬部材では、正常
な皮膚が通常外的異物に対するバリヤー機能を有
するから一般に薬物が生体内に吸収しがたい場合
がある。 このため、このような外用医薬部材を皮膚に適
用しても、薬物の種類などによつては充分な量の
薬物投与ができなかつたり、或いは上記薬物が経
皮吸収されるまでに相当の時間を要し、この結
果、充分な治療効果を発揮出来ない場合があつ
た。 一方、後者の外用医薬部材では即効性がある反
面、投与量を正確にすることが難しく、又外用医
薬部材が指等に付着することにより使用に際して
不快感を覚え、更に上記外用医薬部材が衣服等に
接触するのを避けるためにガーゼなどにて塗布部
位を被覆しなければならない上、薬効時間が短く
て持続性に欠ける結果、頻繁な薬物投与が必要と
なり煩わしいものであつた。 (d) 問題点が解決するための手段 本発明者らは、上記問題を解決すべく鋭意検討
を重ねた結果、担持体側から蒸発揮散させた薬物
を経皮吸収性の高い鼻粘膜、口腔内粘膜又は喉粘
膜より生体内へ直ちに吸収させて即効性を発揮さ
せると共に、経皮吸収性薬物を外皮から長時間に
亘つて持続性に吸収させることにより即効性及び
持続性の著しく優れた薬理効果を奏する外用医薬
部材を完成するに至つたものである。 即ち、本発明は、経皮吸収性薬物を含有した常
温で感圧接着性を有する薬物含有基材層と、体温
によつて蒸発揮散する薬物を含有した担持体とを
積層したこを特徴とするものである。 上記薬物含有基材層は、常温で感圧接着性を有
する重合物に薬物を含有させた組成物で形成され
ている。 上記重合物としては常温で感圧接着性を有する
ものであれば各種の重合物を使用できるが、例え
ば、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（メタ）
アクリレート、ポリウレタン、ポリエステル、ポ
リアミド、エチレン−酢酸ビニル共重合体などの
合成樹脂、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブテ
ンゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロツ
ク共重合体ゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ス
チレン−ブタジエン−スチレンブロツク共重合体
ゴム、ポリブタジエンゴム、ポリイソプレンゴ
ム、ブチルゴム、シリコーンゴム、天然ゴムなど
が挙げられる。 上記重合物のうち、そのガラス転移温度（Tg）
が−70℃〜−10℃のものが好ましく、特に−55℃
〜−25℃のものが好ましい。 重合物のTgが−70℃未満であると、薬物含有
基材層自体の保型性が不充分であると共に適用し
た皮膚面へ残留物ができ、しかも皮膚面からの剥
離時に物理的な刺激を皮膚に与えるので好ましく
ないのであり、一方、−10℃を超えると、重合物
中での薬物の拡散移動機能が低下するために薬物
放出性が劣り、しかも皮膚面への密着性が低下す
ると共に上記基材層を製造する際、薬物の重合物
への溶解分散性が不充分で均一な薬物含有基材層
を製造し得ないので好ましくない。 しかして、上記重合物に於いて一種類のみで必
要とするTgが得られないものは、他の重合物と
混合したり、一般に知られる配合剤を添加して必
要とするTgに調整しても良いのである。 上記配合剤には流動パラフインの如き相溶性の
よい液状の軟化成分や各種軟化剤など、一般に知
られる添加剤が挙げられる。 そして、本発明者の実験によれば、上述の密着
性、相溶性、溶解性及び放出性の各要件を最も確
実に且つ比較的簡単な製造操作で満足しうる重合
物は、アクリル系単独重合物及びアクリル系共重
合物であり、特にアクリル系共重合物が好まし
い。 上記アクリル系単独重合物には、例えば、（メ
タ）アクリル酸エチルエステル、（メタ）アクリ
ル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシ
ルエステル、（メタ）アクリル酸−２−エチルブ
チルエステル、（メタ）アクリル酸−２−エチル
ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸イソオク
チルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステ
ル、（メタ）アクリル酸ウンデシルエステル、（メ
タ）アクリル酸ドデシルエステル、（メタ）アク
リル酸ステアリルエステルの如きアルキル基の炭
素数が４〜12のアクリル酸アルキルエステル、或
いはアルキル基の炭素数６〜14のメタクリル酸ア
ルキルエステルの単独重合物が挙げられる。 又上記アクリル系共重合物には、先ず上記（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルと他の共重合可
能なモノマーとの共重合物が挙げられるが、該モ
ノマーの配合比はアクリル系共重合物全体に対し
て0.5〜50重量％、好ましくは0.5〜30重量％の範
囲が望ましい。 上記共重合可能なモノマーは、その添加部数に
よつて共重合物の凝集性を変化させることができ
るので、皮膚への密着性が向上し、しかも薬物及
び後述する経皮吸収促進助剤の溶解性を向上さ
せ、又薬物の放出速度または量を制御でき、更に
所望により上記モノマーの種類を選択することに
よつて共重合物の親水性を高めることができる。 この種のモノマーとしては、例えば（メタ）ア
クリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイ
ン酸、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸
ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル酸メトキ
シエチル、（メタ）アクリル酸エトキシエチル、
アクリル酸ブトキシエチル、（メタ）アクリルア
ミド、ジメチルアクリルアミド、ｔ−ブチルアク
リルアミド、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノ
エチル、（メタ）アクリル酸−ｔ−ブチルアミノ
エチル、アクリロニトリル、ビニルピロリドン、
ビニルイミダゾールなどの官能性モノマーが挙げ
られる。 更に上記共重合可能なモノマーには、上記（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な
ビニルエステルモノマーをも含むものであり、該
モノマーは１〜40重量％、好ましくは10〜30重量
％の範囲で配合される。該ビニルエステルモノマ
ーを含む共重合物は後述する経皮吸収促進助剤及
び薬物の溶解性を向上させるものである。 上記ビニルエステルモノマーとしては、酢酸ビ
ニル、プロピオン酸ビニル等が挙げられる。 従つて上記（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ル50〜98.5重量％と、上記共重合可能なモノマー
0.5〜50重量％とから成るアクリル系共重合物は、
助剤及び薬物を担持する重合物として好適であ
る。 更に、上記共重合物には、上述の如くモノマー
を共重合させて製造するのに代えて、上記モノマ
ーを各々単独重合させ、二種類以上の重合物をブ
レンドした所謂ポリマーアロイも含まれる。 又上記重合物は、保型性の向上、薬物放出性の
制御、接着性の改良などのために、例えば化学的
架橋、紫外線照射、電子線照射などの手段にて架
橋しておいてもよい。 又、上記重合物に含有させうる薬物としては、
経皮吸収性で且つ後述する担持体中に含有された
薬物と配合禁忌でないものであれば特に制限され
るものではない。 又上記重合物と薬物との混合割合は両者の混合
物中に占める薬物の割合が0.1〜30重量％となる
ようにするのが好ましい。 これらの薬物としては、例えば以下に列挙する
ものが挙げられ、これらの薬物は二種以上を併用
することもできる。 (イ) 鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノフエン、メ
フエナム酸、フルフエナム酸、インドメタシ
ン、ジクロフエナツク、ジクロフエナツクナト
リウムなど、 (ロ) 冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン、ニ
トログリコール、イソソルビドジナイトレー
ト、エリスリトールテトラナイトレート、ペン
タエリスリトールテトラナイトレート、プロパ
チルナイトレートなど、 (ハ) 抗ヒスタミン剤：例えば塩酸ジフエンヒドラ
ミン、クロルフエニラミン、ジフエニルイミダ
ゾールなど、 (ニ) 鎮咳剤：例えば臭化水素酸デキストロメトル
フアン、硫酸テルブタソン、エフエドリン、塩
酸エフエドリン、硫酸サルブタモール、塩酸イ
ソプロテノール、硫酸イソプロテノールなど、 が挙げられる。 また、上記、薬物含有基材層には薬物の経皮吸
収性を向上させるために、経皮吸収促進助剤を添
加してもよい。 上記経皮吸収促進助剤としては、例えば、エチ
ルアルコール等の低級アルコール類、プロピレン
グリコール、ジエチレングリコール、トリエチレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプ
ロピレングリコールの如きグリコール類、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジン−
Ｎ−オキシド、サリチル類、尿素、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ジエチルセバ
ケート、各種界面活性剤等が挙げられ、これらの
うち一種以上添加することができるが、皮膚接着
性や凝集性などのバランスを考慮すると、これら
の添加量は上記重合物に対して20重量％以下の範
囲で添加することが望ましい。 又、本発明に用いる担持体は当該担持体中に含
有した薬物を安定的に保持し且つ体温によつて当
該薬物を蒸発揮散しうるものであれば特に制限は
ないが、好ましくは更に皮膚の伸縮挙動に追従す
るに充分な可暁性且つ伸縮性を有するものが望ま
しい。 この担持体の具体例としては、ポリ塩化ビニ
ル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレ
ンテレフタレート、ポリエチレン−ポリ酢酸ビニ
ル積層体、ポリエチレンテレフタレート−ポリ酢
酸ビニル積層体、ポリカーボネート、ポリアセテ
ート、ポリアクリル酸エステル、ポリスルホン、
セルロースエステルなどで形成したフイルム又は
シート、各種発泡体、或いは布、不織布、紙など
が挙げられる。 上記担持体中に含有することのできる薬物は、
体温で蒸発揮散可能な薬剤であり、鼻腔及び／又
は口腔から吸収されて薬効を発揮するものであれ
ば特に制限はなく、例えば、亜硝酸アミル（冠血
管拡張剤）；ｌ−メントール、ハツカ油、ユーカ
リ油（矯臭、鎮痛薬）などが挙げられる。 次に本発明の外用医薬部材の製造方法の例を簡
単に説明する。 (イ) 上記担持体を、体温で蒸発揮散する上記薬物
の溶液や溶融液中に浸漬するか或いは上記薬物
の溶液や溶融液を担持体に塗布含浸することに
より薬物を含有する担持体を形成する。 (ロ) 薬物含有重合物の溶液を、所謂離型フイルム
又はシートの剥離処理面に塗布して乾燥するこ
とにより離型フイルム又はシートの片面に薬物
含有基材層を形成する。この薬物含有基材層
を、上記(イ)で形成した担持体の片面に転写して
もよいのである。 (e) 作用 本発明の外用医薬部材は外皮に適用することに
より先ず担持体に含まれる薬物が体温によつて直
ちに蒸発揮散し、この蒸発した薬物が経皮吸収性
の高い鼻腔及び／又は口腔の粘膜から生体内に吸
収されるから即効性の優れた治療効果を発揮する
のであり、又その間に皮膚のバリヤー機能が低下
し、この結果薬物含有基材層中の経皮吸収性薬物
が皮膚から生体内に徐々に吸収されるようになる
から持続的に薬物を生体内に投入しうるため長時
間に亘る薬理効果を維持しうる。 又本発明の外用医薬部材は、ローシヨンや軟膏
の如き塗り薬と異なるから使用時に指に付着した
り或いは適用皮膚面をガーゼなどで覆う必要が全
くないのである。 (f) 実施例 以下に本発明を実施例により更に具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではな
く、技術的思想に逸脱しない範囲に於いて種々の
応用が可能である。尚以下の文中で部とあるのは
重量部を意味する。 実施例 １ 不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸
２−エチルヘキシルエステル95部、アクリル酸５
部を仕込み、重合開始剤としてアゾビスイソブチ
ロニトリル0.3部を添加し重合を開始させた。撹
拌速度と外浴温度の調整、及び酢酸エチルの滴下
によつて内浴温度を58〜62℃に制御し、約10時間
重合反応を行いアクリル系共重合物（Tg＝−43
℃）溶液を得た。 得られたアクリル系共重合物溶液の固形分90部
に対してイソソルビトジナイトレートを10部添加
し、これを離型ライナー上に乾燥後の塗布厚が
40μｍとなるように塗布乾燥することにより常温
で感圧接着性を有する薬物含有基材層を得た。 担持体であるポリウレタンフイルムを亜硝酸ア
ミル中に浸漬し、これによつて当該亜硝酸アミル
を３mg／cm²の割合で含有した担持体を形成する。
この担持体に上記薬物含有基材層を転写して外用
医薬部材を得た。 実施例 ２ 不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸
２−エチルヘキシルエステル90部、Ｎ−ビニル−
２−ピロリドン10部を仕込み、重合開始剤として
アゾビスイソブチロニトリル0.3部を添加し重合
を開始させた。実施例１と同様の操作にて内浴温
度を58〜62℃に制御して８時間重合を行いアクリ
ル系共重合物（Tg＝−41℃）溶液を得た。 得られたアクリル系共重合物溶液の固形分92.5
部に塩酸エフエドリンを7.5部添加し、これを離
型ライナー上に乾燥後の塗布厚が40μｍとなるよ
うに塗布して乾燥することにより薬物含有基材層
を形成する。 エチレン−酢酸ビニル共重合体95部にｌ−メン
トール５部を混合し70℃に加熱溶融したのち厚さ
25μｍとなるように流延してｌ−メントールを含
有した担持体とする。この担持体に上記薬物含有
基材層を転写して外用医薬部材を得た。 比較例 １−１、２−１ 実施例１及び実施例２の外用医薬部材におい
て、その担持体中の薬物のみを除き、一方、薬物
含有基材層は実施例１及び実施例２で用いたもの
をそのまま使用し、それぞれ比較例１−１及び比
較例２−１とした。 比較例 １−２、２−２ 実施例１及び実施例２の外用医薬部材におい
て、その薬物含有基材層中の薬物のみを除き、一
方、担持体は実施例１及び実施例２で用いたもの
をそのまま使用し、それぞれ比較例１−２及び比
較例２−２とした。 なお、実施例及び比較例で得られた外用医薬部
材は、試験を行なう直前まで薬物の揮散を避ける
ためにアルミニウム蒸着ポリエチレン製袋内に保
存した。 実験例 １ 実施例１及び２で得た外用医薬部材100cm²を37
℃に加熱したステンレス板上に貼り付けその重量
の減少を求めた。

【表】 実験例 ２ 実施例１、比較例１−１、比較例１−２で得ら
れた外用医薬部材100cm²を狭心症発作時に胸部に
貼り付けその効果を得た。 実施例 １ 外用医薬部材を胸部に適用後、数分発作が始ま
りその後24時間発生しなかつた。 比較例 １−１ 発作は治まらなかつた。 比較例 １−２ 発作は治まつたが８時間後に再び発生した。 実験例 ３ 実施例２、比較例２−１、比較例２−２で得ら
れた外用医薬部材100cm²を感冒により咳を訴える
成人男子に貼り付けその後の効果を見た。 実施例 １ 外皮に貼り付けた直後より清涼感を覚え、しか
も咳は適用後10分で治まり、その後24時間以上咳
は出なかつた。 比較例 ２−１ 外皮に貼り付けた後２時間目より咳は治まりだ
し、その後２時間以上咳は出なかつた。 比較例 ２−２ 外皮に貼り付けた直後より清涼感を覚えたが、
時折咳込み２時間後より外用医薬部材の適用前の
状態になつた。 (g) 発明の効果 本発明の外用医薬部材は体温によつて蒸発揮散
する薬物を経皮吸収性の高い鼻粘膜、口腔内粘膜
又は喉粘膜から生体内に吸収させて即効性の優れ
た治療効果を発揮すると共に鼻粘膜及び喉への局
所効果も有するのであり、一方、経皮吸収性薬物
を皮膚から徐々に生体内に吸収させるようにした
から長時間に亘る薬理効果をも維持しうるのであ
り、結局両者相俟つて即効性と持続性の両面を充
足し、この結果極めて有効な治療効果を発揮する
のである。 又、本発明の外用医薬部材は、ローシヨン等の
塗り薬と異なり、体温で蒸散する薬物を担持体で
保持し且つ薬物含有基材層は当該担持体で被覆し
ているから、使用時に指に付着したり或いは適用
皮膚面をガーゼ等で覆う必要がないのであり、又
投与量は外用医薬部材の面積で管理しうるから取
扱いが極めて簡便なのである。

【特許請求の範囲】

１ ゲルの骨格が、水を主体とする連続相とガラ
ス転移温度が−15〜−80℃の高分子物質を主体と
する分散相とからなる分散系の冷却処理により、
上記連続相の凍結時に凝集した上記高分子物質で
構成され、ゲルの骨格間に保持される液体が、上
記連続相の融解により生成した水主体の液体で構
成されていることを特徴とする薬物含有の多孔性
医薬ゲル部材。 ２ 表面の少なくとも一部が、熱風による短時間
乾燥によつて粘着スキン層になつている特許請求
の範囲第１項記載の多孔性医薬ゲル部材。