FI85106B - Foerfarande foer framstaellning av ett transdermalt doseringssystem. - Google Patents

Description

1 85106

Menetelmä transdermaalisen annostelusysteemin valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään tarttuvan transdermaalisen annostelukerroksen valmistamiseksi, joka mahdollistaa farmaseuttisesti aktiivisen lääkeaineen hidastetun 5 vapautumisen ihmispotilaan iholle. Edelleen keksintö kohdistuu menetelmään kaksikerroksisen transdermaalisen annostelu- systeemin valmistamiseksi, joka sisältää ensimmäisenä komponenttina kerroksen, joka muodostuu ristisilloittunees- ta akrylaattipolymeeristä, johon farmaseuttisesti aktiivinen 10 lääkeaine on dispergoitu ja huolellisesti sekoitettu, ja toisena komponenttina kerroksen, joka on huolellisesti kiinnittynyt ensimmäisen komponenttikerroksen pinnalle; farmaseuttisesti aktiivisen lääkeaineen määrä ja vuorovaikutus ristisilloittuneen akrylaattipolymeerin kanssa ovat sellai-15 set, että tarttuvuusominaisuudet säilyvät.

On tunnettua, että monet lääkeaineet, jos ne otetaan suun kautta, hajoavat kulkiessaan ensimmäisen kerran maksan läpi. On myös tunnettua, että jos monia lääkeaineita otetaan suun kautta, niiden imeytymisnopeus elimistöön ei ole vakio.

20 Tällaisista vaikeuksista johtuen lukuisia muita lääkeaineen antamistapoja on kehitelty. Viime aikoina ihonpäällisten an-nostelusysteemien käyttö on saanut lisääntyvää kiinnostusta tutkijoiden keskuudessa farmaseuttisella lääkeaineiden an-nostelualueella.

·.. 25 Yrittäessään saada aikaan jäljempänä yksityiskohtai- :semmin kuvattavaa keksintöä keksijät sekoittivat farmaseut--••-j tisesti aktiivista lääkeainetta (nitroglyseriiniä) akryyli- seen sideaineeseen tarkoituksena muodostaa ihonpäällinen lääkeaineen annostelusysteemi. Kun lääkeaine oli sekoitettu 30 sideaineena toimivaan polymeeriin, keksijät havaitsivat, että sideaine liukeni. Niinpä muodostetun yksikköannoksen rakenteellinen eheys oli menetetty, eikä siitä vapautuvan nitroglyseriinin vapautumisnopeutta voitu kontrolloida. Koska sideaineen liukeneminen näytti johtuvan nitroglyseriinin 35 lisäämisestä, tutkijat pienensivät nitroglyseriinin määrää, —: jotta säilytettäisiin sideaineen rakenteellinen eheys ja 2 85106 estettäisiin sen liukeneminen. Keksijät havaitsivat, että vähentämällä nitroglyseriinin määrää sideaineessa liukeneminen voitiin välttää ja ihonpäällinen annostelusysteemi voitiin valmistaa. Kuitenkin tällainen systeemi sisälsi suh-5 teellisen pienen määrän nitroglyseriiniä. Niinpä kun systeemi laitettiin ihmisen iholle, vaikkakin systeemin tarttu-misominaisuudet säilyivät, nitroglyseriinin vapautuminen oli niin vähäistä, ettei sillä ollut toivottua vaikutusta potilaaseen, jolle systeemi laitettiin. Keksijät ovat sen jäl-10 keen havainneet, että muut todennäköisesti ovat yrittäneet samaa menetelmää ja myös havainneet, että vapautuvan nitroglyseriinin määrä ei ollut riittävä tai kontrolloitavissa liukenemisen johdosta (katso Ito, et ai.; US-patentti 4 421 737, palsta 7, rivi 68 - palsta 8, rivi 2; 15 CA-patentti \ 144 070, sivu 14, rivit 3-5; ja US-patentti 4 420 470, palsta 1, rivit 23 - 24).

Yrityksenä ratkaista yllä kuvatut ongelmat keksijät kokeilivat erityyppisiä tarttuvia polymeerejä erilaisina kombinaatioina ilman menestystä. Keksijät havaitsivat, että 20 tietyillä polymeereillä ja niiden kombinaatioilla muodostunut polymeerivalmiste yksinkertaisesti oli liian kovaa ja liukenematonta verrattuna liuottimena toimivaan lääkeaineeseen, kuten nitroglyseriiniin. Niinpä polymeerivalmisteilla ei ollut riittäviä tarttumisominaisuuksia, jotta ne olisivat -- 25 kiinnittyneet tiukasti ihmisen iholle, eikä niihin voinut lisätä riittävästi liuottimena toimivaa lääkeainetta,kuten nitroglyseriiniä. Muut polymeerivalmisteet, joilla oli riit-— tävät tarttumisominaisuudet, eivät kyenneet säilyttämään rakenteellista eheyttään seistessään sellaisenaan tai lai-30 tettuna ihmisen iholle ja ruumiin lämpöön riittävän pitkää ajanjaksoa, ja liukenivat edelleen, kun niihin lisättiin riittävä määrä nitroglyseriiniä. Keksijät havaitsivat, että nämä ongelmat voidaan ratkaista lisäämällä valmisteeseen ristisilloittuvaa ainetta suhteellisen pieninä määri-35 nä. Ristisilloittuneet sideaineet, joita on kuvattu US-patenteissa 4 374 164 ja 3 475 363, ovat käyttökelpoisia I; 3 85106 esillä olevassa keksinnössä, ja nämä julkaisut on sisällytetty tähän viitteeksi tarkoituksena kuvata tällaisia ristisil-loittuneita sideaineita.

Keksijät havaitsivat, että lisäämällä suuria määriä 5 ristisilloittavia aineita polymeerivalmisteeseen, joissa oli liuottimina toimivia lääkeaineita, valmisteiden tarttuvuus-ominaisuudet katosivat, eli valmiste menetti tahmeutensa.

Jos valmisteeseen lisättiin riittämätön määrä ristisilloittavia aineita, valmiste liukeni.

10 US-patentissa 4 294 820 (Keith et ai.) kuvataan poly meerinen diffuusiomatriisi, joka mahdollistaa fenyyliefrii-nin ihonpäällisen annostelun. Keith et ai. ovat myös käyttäneet matriisi-tyyppistä systeemiä muiden farmaseuttisesti aktiivisten lääkeaineiden, kuten terbutaliinin (kuten on 15 kuvattu US-patentissa 4 292 302) ja klonidiinin (kuten on kuvattu US-patentissa 4 292 303), ihonpäälliseen annosteluun. Nitroglyseriinin ihonpäällisen annostelusysteemin ovat kuvanneet Sanvordeker et ai. US-patentissa 4 336 243, jossa kuvataan silikonimatriisin käyttöä. Keith et ai. ovat kuvan-20 neet matriisinsa käyttöä nitroglyseriinin ihonpäälliseen annosteluun US-patentissa 4 291 015.

Tunnetuilla lääkeaineen annostelusysteemeillä, kuten yllä kuvatuilla, on lukuisia haittoja, niitä on hankalaa ja kallista valmistaa ja ne ovat epämukavia ja sotkuisia .. 25 potilaan käyttää. Yrityksenä yksinkertaistaa systeemejä

Striker et ai. valmistivat ihonpäällisen annostelusysteemin, ____ jossa farmaseuttisesti aktiivinen aine lisättiin suoraan tarttuvaan aineeseen, kuten ihon kanssa yhteen sopivaan poly-akrylaattiin; katso US-patentti 4 409 206. Julkaisussa kuva-30 taan, että monia erilaisia farmaseuttisesti aktiivisia lääkeaineita, kuten nitroglyseriiniä voidaan lisätä tarttuvaan materiaaliin (katso palsta 4, rivi 5). Kuitenkin johtuen käytettyjen tarttuvien materiaalien ominaisuuksista (tapa, jolla jotkut farmaseuttisesti aktiiviset lääkevalmisteet 35 vaikuttavat näihin ominaisuuksiin, ja menetelmä, jolla täl-laiset aktiiviset lääkeaineet lisätään sideaineisiin) Stri- 4 85106 kerin et ai. ihonpäällinen annostelusysteemi ei salli lisätä sideaineeseen suuria määriä farmaseuttisesti aktiivisia lää-keiaineita. Niinpä sideaine todennäköisesti sisältää riittämättömän määrän farmaseuttisesti aktiivista ainetta, jotta 5 lääkeainetta imeytyisi potilaaseen tehokas määrä ihonpäälli-sen annostelun kautta.

Hideka, et ai. (US-patentissa 4 390 520) kuvaavat myös farmaseuttisesti aktiivisen lääkaineen (indometasiinin) lisäämistä paineelle herkkään sideainekerrokseen tarkoituk-10 sena muodostaa ihonpäällinen annostelusysteemi. Vaikkakin kuvattu systeemi on helpompi ja taloudellisempi valmistaa kuin muut ihonpäälliset annostelusysteemit, julkaisussa ei ole esitetty sitä, miten on mahdollista sisällyttää suhteellisen suuria määriä orgaanista liuottimena toimivaa 15 farmaseuttisesti aktiivista lääkeainetta sideaineeseen, ilman että se tuhoaisi tämän tarttuvuusominaisuudet.

US-patentissa 4 420 470 kuvataan isosorbididinitraatin tai pentaerytritolitetranitraatin lisääminen akryylipohjai-20 seen kopolymeeriin, jolla on tietty lasiutumislämpötila.

US-patentissa 4 310 509 (Berglund et ai.) kuvaavat laa-jaspektrisen antimikrobisen aineen lisäämistä paineelle herkkään sideaineeseen ja mainitsevat, että sideainekomponentti voi sisältää erilaisia kemiallisia modifioituja, kuten tah-25 mennusaineita, ristisilloittavia aineita, stabilisaattorei-ta, initiaattoreita jne. (katso palsta 3, rivit 18 - 57) . Berglund et al.:n keksinnön tarkoitus on kehittää paineelle herkkä tarttuva valmiste, joka on "oleellisesti vapaa happamista komponenteista" tavoitteena helpottaa homogeenisen 30 dispersion valmistusta antimikrobisista aineista ilman negatiivista muutosta niiden aktiivisuuteen. Näyttää siltä, että keksinnössä pelkästään annostellaan antimikrobisidisia aineita iholle niiden paikallisten bakteerien vastaisten vaikutusten takia. Niinpä tarkoituksena on säilyttää pai-35 neelle herkän sideaineen ominaisuudet sellaisina, että näil-lä ominaisuuksilla ei ole ei-toivottua vaikutusta antimikro- 5 85106 bisten aineiden aktiivisuuteen. Berglund et ai. eivät kuvaa sitä, miten sideaineeseen lisätään suhteellisen suuri määrä orgaanista liuottimena toimivaa farmaseuttisesti aktiivista lääkeainetta ilman, että sen tarttuvuusominaisuudet tuhoutu-5 vat.

Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään tarttuvan transdermaalisen annostelukoostumuksen valmistamiseksi, joka voi sisältää suhteellisen suuria määriä farmaseuttisesti aktiivista lääkeainetta tarttuvassa kerroksessa ilman, että sii-10 tä aiheutuu haittaa tarttuvuusominaisuuksille. Tarttuva kerros sisältää dermatologisesti hyväksyttävää ristisilloittunutta tarttuvaa akrylaattipolymeeria, johon on perusteellisesti sekoitettu farmaseuttisesti tehokas määrä farmaseuttisesti aktiivista lääkeainetta, joka joko itsestään tai sekoitettuna liuotti-15 meen toimii liuottimena suhteessa tarttuvaan akrylaattipoly-meeriin. Käytettävällä tarttuvalla polymeerillä tai polymee-riseoksella tulee olla hyvät tarttuvuusominaisuudet ja sen tulee olla yhteen sopivaa ihmisen ihon kanssa käytettäessä yksin. Kuitenkin näihin ominaisuuksiin vaikuttaa päinvastoin 20 joko farmaseuttisesti aktiivisen lääkeaineen, kuten nitroglyseriinin lisääminen sellaisenaan tai ristisilloittavan aineen lisääminen sellaisenaan. Tarkemmin sanottuna nitroglyseriinin tai minkä tahansa farmaseuttisesti aktiivisen lääke-ainevalmisteen, joka toimii orgaanisena liuottimena itses-25 sään tai liuotettuna liuottimeen, lisääminen tarttuviin polymeereihin johtaa siihen, että polymeerit liukenevat tietyssä määrin aiheuttaen tarttuvista polymeereistä muodostetun systeemin rakenteellisen eheyden menetystä. Jos liuottimena toimiva lääkeaine jää polymeereihin, nämä tulevat pehmeiksi 30 ja juokseviksi eivätkä muodosta rakennetta, joka on välttämätön valmistettaessa haluttu annostelusysteemi. Päinvastoin, jos tarttuviin polymeereihin lisätään pelkästään ristisil-loittavaa ainetta, polymeerit menettävät tahmeutensa eikä rakenne enää tartu ihmisen iholle. (Tästä lähtien liuottimi-35 na toimiva farmaseuttisesti aktiivisia lääkeaineita ja farmaseuttisesti aktiivisia lääkeaineita, jotka on liuotettu 6 85106 liuottimiin, kutsutaan "liuottimina toimiviksi lääkeaineiksi".) Niinpä esillä olevassa keksinnössä tulee tarttuvassa akrylaattipolymeerissä olla mukana farmaseuttisesti aktiivinen lääkeaine ja ristisilloittava aine.

5 Keksijät ovat havainneet, että on mahdollista valmistaa tarttuva ihonpäällinen lääkeaineen annostuskerros, joka sisältää merkittävän suuria annoksia farmaseuttisesti aktiivista lääkeainetta (kuten nitroglyseriiniä) sekoittamalla huolellisesti tarttuva akrylaattipolymeeri (määritelty yksi-10 tyiskohtaisemmin jäljempänä), farmaseuttisesti aktiivinen lääkeaine ja ristisilloittava aine akrylaattipolymeerille. Ristisilloittava aine lisätään sen jälkeen, kun tarttuva akrylaattipolymeeri ja farmaseuttisesti aktiivinen lääkeaine on sekoitettu perusteellisesti. Saatu kerros, joka säilyttää 15 tarttuvuusominaisuutensa, sisältää lääkeainetta määrän, joka helpottaa lääkeaineen ihonpäällistä annostelua.

Toinen komponenttikerros (tai "facing"-kerros) on kiinnittynyt tarttuvaan ihonpäälliseen annostelukerrokseen muodostaen tarttuvan kaksikerroksisen ihonpäällisen annostelu-20 systeemin, jota voidaan käyttää iholla. Tämä toinen komponenttikerros on erilainen kuin tavanomainen irrotettava kerros, joka voidaan kiinnittää tarttuvaan kaksikerroksiseen ihonpäälliseen annostelusysteemiin. Irrotettava kerros poistetaan ennen kuin tarttuva kaksikerroksinen ihonpäällinen 25 annostelusysteemi levitetään iholle.

Keksijät ovat havainneet, että yhdistämällä liuottimina toimivia lääkeaineita ja ristisilloittavia aineita tarttuviin akrylaattipolymeereihin on mahdollista lisätä liuottimina toimivia lääkeaineita polymeereihin suh-30 teellisen suurina annoksina, ilman että vaikutetaan haitallisesti polymeerien toivottuihin ominaisuuksiin.

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä tarttuvan ihonpäällisen lääkeaineen annostelusysteemin valmistamiseksi farmaseuttisesti aktiivisen lääkeaineen 25 hidastetuksi vapauttamiseksi ihmispotilaan iholle; annossysteemin sisältäessä ensimmäisen komponenttikerroksen, joka on farmaseuttisesti aktiivinen n 7 85106 lääkeaine, joka sisältää oleellisesti tasomaisen levyn ainakin osittain ristisilloittuneesta akrylaattisideaineesta, oleellisesti tasomaisen levyn sisältäessä taipuisaa, itse-kantavaa, ristisilloittunutta akrylaattipolymeeriä, joka on 5 riittävän tahmeaa, pysyvää ja kestävää, jonka kanssa potilaan iho voidaan pitää läheisessä diffuusiokontaktissa kerroksen kyetessä säilyttämään farmaseuttisesti aktiivisen lääkeaineen määrän yli 24 tunnin ajan ilman levyn fysikaalisen eheyden katoamista; oleellisesti tasomaisen levyn kyetessä 10 pitämään siihen dispergoituna riittävän määrän farmaseuttisesti aktiivista lääkeainetta, jotta iholle tulisi farmaseuttisesti tehokas määrä farmaseuttisesti aktiivista lääkeainetta aina 24 tunnin ajan tai kauemmin, ilman että ainakin osittain ristisilloittunut akrylaattinen polymeerisideaine 15 liukenee; ja toisen komponenttikerroksen, joka on läheisesti kiinnittynyt ensimmäisen komponenttikerroksen toiselle puolelle, toisen komponenttikerroksen ollessa resistentti ensimmäisestä komponenttikerroksesta kulkeutuvalle farmaseuttisesti aktiiviselle lääkeaineelle.

20 Keksinnön toisena kohteena on menetelmä annostelusys- teemin valmistamiseksi, jossa on edelleen irrotettava kerros, joka on ensimmäisen komponenttikerroksen päällä päinvastaisella puolella kuin toinen komponenttikerros, irrotettavan kerroksen ollessa resistentti ensimmäisestä komponenttikerroksesta :·. 25 kulkeutuvalle farmaseuttisesti aktiiviselle lääkeaineelle.

Irrotettava kerros poistetaan systeemistä, kun se laitetaan potilaaseen.

Vielä eräänä keksinnön kohteena on menetelmä annostelu-systeemin valmistamiseksi, jossa nitroglyseriiniä annostellaan 30 iholle määränä, joka vaihtelee välillä noin 0,3 - 0,7 mg ensimmäisen komponenttikerroksen neliösenttimetriä kohti 24 tunnin ajanjakson.

Vielä eräänä keksinnön kohteena on menetelmä annostelu-systeeemin valmistamiseksi, jossa isosorbididinitraattia an-35 nostellaan iholle määränä, joka vaihtelee välillä noin 0,1 -0,3 mg ensimmäisen komponenttikerroksen neliösenttimetriä kohti 24 tunnin ajanjaksona.

8 85106

Eräänä keksinnön tavoitteena on menetelmä tarttuvan ihon-päällisen annostetusysteemin valmistamiseksi, joka sisältää suuren määrän farmaseuttisesti aktiivista lääkeainetta, niinettä siinä on aina riittävä määrä lääkeainetta kulkeutumaan ihmisen ihon läpi, joka on kulkeutumisnopeutta säätelevä tekijä.

5 Nämä ja muut keksinnön tavoitteet selviävät alan am mattilaisille lukemalla seuraava yksityiskohtainen kuvaus.

Keksijät ovat kehittäneet menetelmän tarttuvan ihonpääl-lisen annostelusysteemin farmaseuttisesti aktiivisen aineen hidastetuksi vapauttamiseksi ihmispotilaan iholle. Annos-18 telusysteemissä on ensimmäinen kerros, joka koostuu risti-silloittuneesta akrylaattipolymeeristä, johon farmaseuttisesti aktiivinen lääkeaine on huolellisesti dispergoitu, ja toinen kerros, joka on läheisesti kiinnittynyt ensimmäisen komponenttikerroksen pinnalle.

15 Ensimmäinen komponenttikerros on farmaseuttisesti ak- tiiivsta lääkeainetta sisältävä tasomainen levy, joka koostuu ainakin osittain ristisilloittuneesta paineelle herkästä akrylaattisideaineesta. Tasomainen levy on taipuisa, itse-kantava, ristisilloitturtut akrylaattipolymeeri, joka on 20 riittävän tarttuvaa, pysyvää ja kestävää, jolloin diffuusio-kontakti potilaan ihon kanssa säilyy ainakin 24 tunnin ajan ilman levyn fysikaalisen eheyden katoamista. Tasomainen levy pystyy säilyttämään siihen dispergoituneena riittävästi farmaseuttisesti aktiivista lääkeainetta, niin että iholle tu-2^ lee farmaseuttisesti tehokas määrä farmaseuttisesti aktiivista ainetta 24 tunnin ajan, ilman että ainakin osittain ristisilloittunut akrylaattisideaine liukenee. Farmaseuttisesti aktiivista lääkeainetta on sideaineessa sellainen määrä, ja sen vuorovaikutus sideaineen kanssa on sellainen, :··: että tarttuvuusominaisuudet säilyvät ja niitä voidaan paran- taa.

9 85106

Eri tyyppisiä dermatologisesti hyväksyttäviä tarttuvia polymeerejä voidaan käyttää keksinnön yhteydessä, mutta dermatologisesti hyväksyttävät akryyliset tarttuvat polymee-rivalmisteet toimivat erityisen hyvin.

5 Tarttuvat aineet, joita käytetään esillä olevassa kek sinnössä, sisältävät noin 1-5 paino-% akryylihappoa ja noin 5-20 paino-% c4_12-alkyyliakrylaattia, joka toimii sisäisenä pehmittimenä. Tarttuvat aineet voivat myös sisältää noin 15 - 94 paino-% ketjua laajentavaa monomeeriä, jossa on 10 etyleenistä tyydyttymättömyyttä, kuten etyylimetakrylaattia, metyylimetakrylaattia ja etyyliakrylaattia.

Akryylihapossa on tarvittavat karboksyyliryhmät, joita tarvitaan reaktiossa ristisilloittavan aineen kanssa.

Esimerkkejä C4_12-alkyyliakrylaateista ovat n-butyyli- 15 akrylaatti, heksyyliakrylaatti, 2-etyylibutyyliakrylaatti, iso-oktyyliakrylaatti, 2-etyyliheksyyliakrylaatti, dekyyli-akrylaatti ja dodekyyliakrylaatti. Suhteellisen suurten sivuketjujen olemassaolo mahdollistaa näiden materiaalien toimimisen sisäisinä pehmittiminä.

20 Muita esimerkkejä ketjun laajentajista edellä mainit tujen lisäksi ovat vinyylimonomeerit, kuten vinyyliasetaatti, vinyylipropionaatti, vinyylibutyraatti, vinyylitolueeni, styreeni, vinyylibentseeni ja vastaavat; hydroksialkyyli(met)-akrylaatit, kuten hydroksietyylimetakrylaatti, hydroksietyy-25 liakrylaatti, hydroksipropyylimetakrylaatti ja hydroksipro-pyyliakrylaatti; polyalkyleeniglykoli(met)akrylaatit, kuten dietyleeniglykolimonoakrylaatti, dietyleeniglykolimonomet-akrylaatti, dipropyleeniglykolimonoakrylaatti, dipropyleeni-glykolimonometakrylaatti, trietyleeniglykolimonoakrylaatti, 30 trietyleeniglykolimonometakrylaatti, tetraetyleeniglykoli-monoakrylaatti ja polyetyleeniglykolimonoakrylaatti; akryy-liamidi, metakryyliamidi, (met)akrylonitriili ja vastaavat. Ketjuja laajentavat monomeerit ovat hyvin tunnettuja alalla, ja muita tällaisia monomeereja voidaan käyttää niin kauan, 35 kun ne voivat muodostaa tarttuvan aineen, jolla on esillä olevassa keksinnössä tarvittavat ominaisuudet.

ίο 8 5106

Esillä olevassa keksinnössä käyttökelpoisia ristisil-loittavia aineita ovat sellaiset aineet, jotka voivat reagoida sideaineessa olevan akryylihappokoraponentin karboksyy-liryhmien kanssa. Esimerkkejä ristisilloittavista aineista 5 ovat formaldehydihartsit, jotka pohjautuvat melamiiniin, kuten metylolimelamiinit ja metyloliureat ja kaksivalentti-set metallisuolat kuten sinkkiasetaatti. Ristisilloitusme-kanismi on nukleofiilinen toisen kertaluvun substituutio.

Ristisilloittavia aineita käytetään määränä, joka vaih-10 telee välillä noin 0,2 - 1 paino-% laskettuna ensimmäisen komponenttikerroksen kokonaispainosta.

Erityisenä esimerkkinä käyttökelpoisesta tarttuvasta valmisteesta keksijät ovat havainneet, että butyyliakrylaat-tikopolymeeri, jonka molekyylipaino vaihtelee välillä 2000 -15 1 000 000 t huipun ollessa 65000:ssa, on erityisen käyttö kelpoinen, erityisesti kun se sisältää 0,5 % alkyylisubsti-tuoitua melamiinia emulgointiaineen kanssa yhdessä 36 %:n kanssa vettä. Keksijät ovat myös havainneet, että butyyli-akrylaattikopolymeeri, jonka molekyylipaino on välillä 2000 -20 1 000 000* huipun ollessa 4700:ssa, on myös erittäin käyt tökelpoinen, erityisesti kun se sisältää emulgoivia aineita yhdessä 34 %:n kanssa vettä. Nämä kopolymeerit voidaan yhdistää paksuntajaan, joka on kopolymeerivalmiste, joka sisältää kaliumpolyakrylaattia ja/tai natriumpolykarylaattia.

25 (Amsco-Res 6038 on todettu käyttökelpoiseksi paksuntajaksi).

Keksinnön mukaiset tarttuvat polymeerivalmisteet yhdistetään farmaseuttisesti aktiivisen lääkeaineen, esim. verisuonia laajentavan aineen, kuten nitroglyseriinin kanssa, joka toimii liuottimena sideaineen suhteen ja sitten yh-30 distetään ristisilloittavan aineen kanssa. Ristisilloittava aine voi sisältää noin 81 % trialkyylimelamiinijohdannaista, ... noin 10 % vettä ja noin 9 % metanolia. Ristisilloittavaa ainetta on kokonaisuudessaan valmisteessa noin 0,2 - 1 paino-% laskettuna valmisteen kokonaispainosta, joka koostuu tart-35 tuvasta polymeeristä, farmaseuttisesti aktiivisesta lääkeaineesta ja ristisilloittavasta aineesta. Ristisilloittavan I.

n 85106 aineen vaikutuksia on kuvattu US-patentissa 4 374 164, johon on viitattu edellä. Melamiinijohdannainen voi olla melamii-ni/formaldehydipolymeeri, joka on muodostettu ylimäärän formaldehydiä kanssa, josta johtuen siinä on ryhmiä, jotka hel-5 posti reagoivat sideaineen akryylihappo-osassa olevien karb-oksyyliryhmien kanssa.

Kuten yllä esitettiin, esillä olevan keksinnön mukainen yksikköannos voi sisältää mitä tahansa liuottimena toimivaa lääkeainetta. Edullisessa muodossaan lääkeaine on veri-10 suonia laajentava aine. Erityisesti verisuonia laajentavat aineet ovat nitraattiestereitä (-C-0-NC>2) , joille on tyypillistä ketju hiili-happi-typpi ja nitriittiestereitä, joille on tyypillistä ketju (-C-0-N0). Nitroyhdisteissä (jotka eivät ole verisuonia laajentavia aineita) on hiili/typpisidokset 15 (C-NC>2) . Niinpä glyseryylitrinitraatti ei ole nitroyhdiste, ja sitä kutsutaan virheellisesti nitroglyseriiniksi; kuitenkin tämä nimitys on sekä laajalle levinnyt että virallinen. Edullisia keksinnön sovellutusmuotoja ovat kiinteät aineet kuten mannitoliheksanitraatti, erytritolitetranitraatti, 20 pentaerytritolitetranitraatti ja/tai isosorbididinitraatti liuotettuna liuottimeen ja sekoitettuna ristisilloitettuun tarttuvaan aineeseen. Erityisen edullinen suoritusmuoto on nitroglyseriini sekoitettuna ristisilloittuneeseen tarttuvaan aineeseen ja erityisesti sekoitettuna määränä noin 20-25 50 tai 60 paino-% laskettuna ensimmäisen komponenttikerrok sen painosta.

:· Valitsemalla sopivasti tarttuvan polymeerin tyyppi ja määrä, verisuonia laajentava aine ja ristisilloittava aine on mahdollista valmistaa tarttuva valmiste, jota voidaan 30 tehokkaasti käyttää ihonpäällisessä lääkeaineen annostelu-systeemissä. Liuottimena toimivan verisuonia laajentavan aineen ja ristisilloittavan aineen yhteisvaikutus tekee mahdolliseksi parantaa lääkeaineen annostelun stabiilisuut-ta, adheesiota, käyttöä ja määrää yksikköpinta-alaa kohti.

35 Ollakseen käyttökelpoisia keksinnössä, akryylisten tarttuvien aineiden tulee olla dermatologisesti hyväksyttä- 12 8 5 1 06 viä, koska keksinnön mukainen annostelusysteemi laitetaan ihmisen iholle. Edelleen käytettävän akryylivalmisteen täytyy olla riittävän tarttuvaa, että se kiinnittyisi tiukasti ihmisen iholle, jopa silloin kun siihen kohdistuu tiettyjä epä-5 edullisia olosuhteita, kuten kosteus, liike, suihku ja/tai kylpy, mutta ei niin tarttuvaa, että se aiheuttaisi ärsytystä iholle tai oleellista epämukavuutta potilaalle kun se poistetaan iholta. Edelleen tarttuvien aineiden täytyy olla yhteensopivia käytettävän liuottimena toimivan lääkeaineen 10 kanssa.

Sen jälkeen kun akryylisen tarttuvan polymeerin ja farmaseuttisesti aktiivisen lääkeaineen seos on muodostettu, se pitää yhdistää ristisilloittavan aineen kanssa käytettäväksi esillä olevassa keksinnössä. Keksijät ovat havainneet, että 15 trialkyylimelamiinin aktiiviset johdannaiset ovat käyttökelpoisia ristisilloittavina aineina käytettäessä yhdessä butyyliakrylaattikomponenttia sisältävien kopolymeerien kanssa (katso US-patentti 4 374 164, jossa alkyyli on iso-butyyli, joka muodostaa isobutyloidun melamiinin.) Käytet-20 täessä trialkyylimelamiinijohdannaisia yhdessä butyyliakry-laattikopolymeerin kanssa ristisilloittavaa ainetta on edullisesti määränä, joka vaihtelee välillä 0,3 - 0,8 paino-%, ja erityisen edullisesti 0,4 paino-%. On tunnettua, että erittäin pienillä määrillä ristisilloittavia aineita voi olla 25 oleellinen vaikutus polymeerien ominaisuuksiin. US-patentti 3 520 806 on esitetty tässä viittauksena ristisilloittaviin aineisiin ja määriin, jotka ovat tarpeen aikaansaamaan risti-silloittuneen polymeerin.

Lisäämällä ristisilloittavaa ainetta akryyliseen tart-30 tuvaan aineeseen systeemi säilyttää rakenteellisen eheytensä jopa liuottimina toimivien lääkeaineiden läsnäollessa. Ristisilloittava aine aiheuttaa kolmidimensionaalisen mole-kulaarisen ristikon muodostumisen. Tällaisen ristikon muo-: : dostuminen erottaa tässä kuvatut ristisilloittuneet tarttu- 35 vat aineet akryylisista tarttuvista aineista, joita on ku-vattu aiemmin.

li 13 851 06

Esillä olevassa menetelmässä on edullista käyttää pak-suntajaa ensimmäisessä komponenttikerroksessa, joka koostuu ristisilloitetuista akryylisesta tarttuvasta aineesta ja liuottimena toimivasta lääkeaineesta. Vaikka on todennäköis-5 tä, että erityyppisiä alan ammattimiesten tuntemia paksun-tajia voidaan käyttää, keksijät ovat havainneet erityisen edulliseksi käyttää paksuntajaa, joka on kaliumpoly-akrylaatin ja vähäisemmän määrän hydroksialkyyliakry-laattia muodostama kopolymeeri. Union 76 myy tällaista 10 paksuntajaa kauppanimellä Amsco-Res 6038. Paksuntaja tulee valita ja sitä tulee käyttää sellaisena määränä, että on mahdollista muodostaa tasainen valmiste ja hyvä jakautuminen kautta ristisilloittuneen akryylisen tarttuvan aineen. Paksuntajaa on tavallisesti määrä, joka vaihtelee välillä 0,9 ~ 15 1»4 paino-% ja erittäin edullisesti 1,0 paino-%.

Toinen (tai "facing-") kerros on taustakerros, jonka tarkoituksena on estää aktiivisten aineiden poispääsy ensimmäisestä kerroksesta. Kuitenkaan toinen kerros ei saa imeä aktiivista ainetta ja toimia aktiivisen aineen "kaatopaik-20 kana". Toinen kerros on edullisesti happea läpäisevä mutta voi olla sulkevaa ainetta, kuten metallifoliota (esim. alumiinikalvoa) , polyolefiinia, (kuten polyetyleeniä tai poly-propyleeniä), polyesteriä (esim. polyetyleenitereftalaattia) ja polyamidia (esim. nailonia), kuten on kuvattu US-paten-25 tissa 4 291 015, joka tässä esitetään viitteenä.

Esimerkki

Komponentti Tavoite Vaiheluväli

Akryylinen paineelle herkkä tartunta-aine (Monsanto RA-3011)(i 30,2 27 - 35

Akryylinen paineelle herkkä tartunta-aine (Monsanto RA-2397)(2 30,2 27 - 35 - Nitroglyseriini p 33,4 30,0 - 38,4

Paksuntaja (Union 78 : ' Amsco-Res 6038) |4 1,2 0,9 - 1,8 35 Ristisilloittava aine (American Cyanamid Aerotex

Resin 3730) (5 0,4 0,2 - 0,8

Vesi 4,0 aina 10:neen 100,00 % 14 85 1 06 1. Butyyliakrylaattikopolymeeri (MW 2 000 - 1 000 000, huippu 65 000:ssa), mukana 0,5 % alkyylisubstituoitua melamiinia emulgaattorina (36 % vettä) .

5 2. Butyyliakrylaattikopolymeeri (MW 2 000 - 1 000 000, huippu 47 000:ssa) mukana emulgaat-toria (35 % vettä).

3. Puhtaan nitroglyseriinin määrä, kun mikä tahansa liuotin on poistettu.

10 4. 13 % kopolymeeri - natriumpolyakrylaatti.

5. 81 % trialkyylimelamiinijohdannainen, 10 % vettä, 9 %

MeOH:a.

Esillä olevan menetelmän mukainen annostelusysteemi voidaan valmistaa lukuisilla tavoilla. On erityisen tärkeää 15 muodostaa ensimmäinen komponentti eri vaiheiden sarjana käyttäen riittävää sekoitusta kussakin vaiheessa, jolloin vältetään minkä tahansa komponenttien toisiinsa koaguloituminen ja kasautuminen. Kun ensimmäinen komponenttikerros on muodostettu, tämän kerroksen muodostava valmiste voidaan saattaa 20 kosketuksiin toisen komponenttikerroksen kanssa millä tahansa alan ammattimiehen tuntemalla tavalla tarkoituksena muodostaa kaksikerroksinen ihonpäällinen annostelusysteemi.

Kaksikerroksinen ihonpäällinen annostelusysteemi voidaan valmistaa seuraavasti: 25 (1) sopivat määrät yhtä tai useampaa akryylista tart tuvaa ainetta yhdistetään ja sekoitetaan perusteellisesti astiassa; (2) sekoitettuihin tarttuviin aineisiin sekoitetaan sitten sopiva määrä puhdistettua vettä kunnes saadaan homoko geeninen seos tarttuvista aineista; is 85106 (3) vesi/tarttuva aine-seokseen lisätään sitten paksun-taja, ja seosta sekoitetaan tasaisen homogeenisen seoksen saamiseksi; (4) sitten homogeeninen seos siirretään astiaan, jossa 5 farmaseuttisesti aktiivinen lääkeaine, kuten nitroglyseriini voidaan lisätä; (5) farmaseuttisesti aktiivinen lääkeaine lisätään sitten homogeeniseen seokseen ja sekoitusta jatketaan kunnes seos ja farmaseuttisesti aktiivinen aine muodostavat tasai- 10 sen homogeenisen seoksen; (6) homogeeninen seos, joka sisältää farmaseuttisesti aktiivisen lääkeaineen, siirretään sitten sideaineen sekoi-tusastiaan; (7) seokseen, joka sisältää farmaseuttisesti aktiivi-15 sen lääkeaineen, yhdistetään ristisilloittava aine ja sekoitetaan perusteellisesti tavoitteena saada aikaan ristisil-loittumista polymeeriketjujen ja paineelle herkän tartunta-aineen välillä; (8) ristisilloittunut akryylinen tarttuva aine, joka 20 sisältää farmaseuttisesti aktiivisen lääkeaineen, siirretään sitten päällystysasemalla; (9) ristisilloittunut tarttuva aine, joka sisältää farmaseuttisesti aktiivisen lääkeaineen, on nyt sellaisessa muodossa, että se muodostaa keksinnön mukaisen ensimmäisen 25 kerroksen ja voidaan levittää kerrokselle, joka muodostaa toisen komponenttikerroksen; — (10) kun ensimmäisen komponenttikerros on levitetty toiselle kerrokselle, kaksikerroksinen systeemi johdetaan sitten lämmityslaitteistoon, jotta saataisiin poistetuksi 30 vesi ja/tai liuottimet, joita on lisätty sekoitusprosessin aikana; ja (11) kun lämmitys on lopussa ja liuottimet poistettu, ensimmäinen kerros on tiukasti kiinnittynyt toiseen kompo- ‘ nenttikerrokseen ja systeemi voidaan kääntää rullille varas- 35 tointia varten; tai vaihtoehtoisesti (12) kaksikerroksinen systeemi leikataan tai läviste- ; tään muotoon, jolloin saadaan kaksikerroksisia ihonpäällisiä yksikköannoksia.

ie 85106

Annossysteemi voidaan leikata mihin tahansa haluttuun muotoon. Kuitenkin pyöreä muoto on erityisen edullinen, koska se ei sisällä kulmia, jotka voisivat helposti irrottua iholta. Kunkin komponentin määrät voi alan ammattimies sää-5 tää yllä määriteltyjen rajojen puitteissa haluttujen tulosten saamiseksi. Jotkut vaiheiden määräyksistä, aineisten määrät, ja sekoituksen määrä ja aika ovat tärkeitä vältettäessä komponenttien toisiinsa koaguloitumista ja kasautumista. Alan ammattimies voi säätää näitä tekijöitä pitäen Κι mielessä, että tavoitteena on tasainen homogeeninen seos. Muita menetelmiä, joihin kuuluu joidenkin vaiheiden ohjeiden muuttaminen, voidaan suorittaa ja saada haluttuja tuloksia.

Sen lisäksi, että yksikköannokset voivat olla erilai- 15 siä muodoltaan, niitä voi olla eri kokoisia. Pinta-aloja 2 välillä 1 - 200 cm voidaan käyttää, ja tässä suositeltavia 2 kokoja ovat 5, 10, 15, 20, 25 ja 30 cm . Paksuus voi vaihdella laajalla alueella, mutta on edullisesti 2,5 - 5 mm ja erityisen edullisesti 3,5- 4 mm. Esillä oleva keksintö tekee 20 mahdolliseksi lisätä riittävästi farmaseuttisesti aktiivista ainetta kuten nitroglyseriiniä, jotta saavutetaan haluttu 2 teho annostelusysteemillä, jonka pinta-ala on 5 cm ja paksuus noin 3,5-4 mm.

Yllä kuvatuissa vaiheissa muodostettiin ensin akryy-25 linen tarttuva aine ja sitten lisättiin nitroglyseriini siihen puhtaassa muodossa. Tällaista menetelmää suoritettaessa täytyy nitroglyseriini lisätä tarttuvaan aineeseen räjähdyksen kestäessä säiliössä. Sen jälkeen kun nitroglyseriini on lisätty tarttuvaan aineeseen, seos stabiloituu ja sitä voi-30 daan kuljettaa vaaratta. Jos pommi-varmoja laitteita ei ole käytössä nitroglyseriinin säilyttämiseksi puhtaassa muodossa, voidaan kaksikerroksinen ihonpäällinen yksikköannos valmistaa seuraavilla vaiheilla: (1) sopivat määrät yhtä tai useampaa akryylista tart-35 tuvaa ainetta yhdistetään ja sekoitetaan perusteellisesti sekoitusastiässä; 17 851 06 (2) paineelle herkät tarttuvat aineet yhdistetään puhdistetun veden kanssa homogeenisen seoksen muodostamiseksi; (3) veden ja tarttuvan aineen muodostama homogeeninen seos yhdistetään nitroglyseriinin etanoliliuoksen kanssa 5 (nitroglyseriiniä on etanolissa suhteessa etanoli/nitrogly-seriini 9:1), ja nitroglyseriiniliuos ja tarttuva aine sekoitetaan perusteellisesti keskenään homogeenisen seoksen muodostamiseksi; (4) nitroglyseriinin ja tarttuvan aineen seosta käsi-10 tellään sitten siten, että saadaan poistetuksi 85 - 90 % etanolista; (5) paksuntaja lisätään tarttuvaan aineeseen ja sekoitetaan tasaisen seoksen muodostamiseksi; (6) ristisilloittava aine lisätään tasaiseen seokseen 15 ja sekoitetaan perusteellisesti, jotta ristisilloittuminen tapahtuisi polymeeriketjujen ja tarttuvan aineen välillä; ja (7) ristisilloitettu tarttuva aine, joka sisältää nitroglyseriinin, on nyt muodossa, joka muodostaa keksinnön mukaisen ensimmäisen komponenttikerroksen, ja voidaan siir- 20 tää päällystysasemalle.

Kuten aikaisemmin esitettiin, on uskottavaa, että yllä kuvattu menetelmä voidaan suorittaa lukuisilla eri tavoilla haluttujen tulosten saavuttamiseksi. Muunnokset ovat itsestään selviä alan ammattimiehelle. Tuuri edeltävässä esimer-25 kissä lisättiin vettä tavoitteena välttää "alkoholishokki", eli tuhota pysyvä emulsio, joka muodostuu polymeerien koagu-loituessa. Niinpä vettä lisättiin vaiheessa (2) yllä kuvatussa menetelmässä. Edelleen paksuntajaa lisättiin vaiheessa (3) kummassakin yllä kuvatuista menetelmistä ennen nitrogly-30 seriinin lisäämistä. (Paksuntajaa lisättiin tarkoituksena saada riittävän korkea saantopiste tukemaan nitroglyseriiniä, kun se kulkeutuu veden läpi polymeeriin.)

Esillä oleva keksintö on kuvattu tässä sellaisena, kuin on uskottu sen edullisimpien suoritusmuotojen olevan.

35 Kuitenkin on käsitettävä, että alan ammattimies voi käyttää siitä erilaisia muunnelmia, joita ei ole tarkemmin tässä kuvattu. Niinpä keksinnön suojapiiriin ei pidä tulkita rajoittuvan yllä esitettyyn kuvaukseen.

Claims (8)

1. Menetelmä farmaseuttisen aineen hidastetuksi vapauttamiseksi tarkoitetun tarttuvan transdermaalisen an- 5 nostelukerroksen valmistamiseksi, tunnettu sii tä, että a) sekoitetaan akryylinen tarttuva aine ja vesi homogeenisen seoksen saamiseksi; b) lisätään farmaseuttisesti aktiivinen lääkeaine 10 saatuun homogeeniseen seokseen; c) muodostetaan tasainen homogeeninen seos farmaseuttisesti aktiivisesta lääkeaineesta ja homogeenisesta seoksesta; d) lisätään ristisilloittavaa ainetta akryylista 15 tarttuvaa ainetta varten saatuun tasaiseen homogeeniseen seokseen; e) suoritetaan ristisilloittuminen ristisilloitta-van aineen ja akryylisen tarttuvan aineen välillä; ja f) poistetaan riittävästi vettä ja liuotinta vai-20 heen e) tuotteesta, jolloin muodostuu tarttuva transder- maalinen kerros.

2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen tarttuvan transdermaalisen kerroksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti aktiivinen aine on 25 verisuonia laajentava aine.

3. Menetelmä patenttivaatimuksen 2 mukaisen tarttuvan transdermaalisen kerroksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että verisuonia laajentava aine on nitroglyseriini .

4. Menetelmä patenttivaatimuksen 3 mukaisen tarttu van transdermaalisen kerroksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että läsnä olevan nitroglyseriinin määrä on 20 - 50 paino-% laskettuna tarttuvan transdermaalisen kerroksen painosta.

5. Menetelmä farmaseuttisen aineen hidastetuksi va pauttamiseksi tarkoitetun kaksikerroksisen transdermaali- II 19 851 06 sen annostelusysteemin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) sekoitetaan akryylinen tarttuva aine ja vesi homogeenisen seoksen saamiseksi; 5 b) lisätään farmaseuttisesti aktiivinen lääkeaine saatuun homogeeniseen seokseen; c) muodostetaan tasainen homogeeninen seos farmaseuttisesti aktiivisesta lääkeaineesta ja homogeenisesta seoksesta; 10 d) lisätään ristisilloittavaa ainetta akryylista tarttuvaa ainetta varten saatuun tasaiseen homogeeniseen seokseen; e) suoritetaan ristisilloittuminen ristisilloitta-van aineen ja akryylisen tarttuvan aineen välillä; 15 f) vaiheesta e) saatu ristisilloitettu akryylinen tarttuva kerros saatetaan toisen kerroksen päälle; ja g) poistetaan riittävästi vettä ja liuotinta risti-silloitetusta akryylisesta tarttuvasta kerroksesta, jolloin muodostuu kaksikerroksinen transdermaalinen annoste- 20 lusysteemi.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti aktiivinen aine on verisuonia laajentava aine.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että verisuonia laajentava aine on nitroglyseriini.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että läsnä olevan nitroglyseriinin määrä on 20 - 50 paino-% laskettuna kaksikerroksisen 30 transdermaalisen annostelusysteemin painosta. 2o 8 5106