JPS63503540A - 生物分解性ポリマー製の抗腫瘍性フィルム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生物分解性ポリマー製の抗腫瘍性フィルム技術分野 本発明は、医療品、更に好ましくは生物分解性ポリマー製の抗腫瘍性フィルムに 関する。

従来技術 当業界で公知となっているのは、抗腫瘍剤の投与である（例えば、エヌ・アイ・ ダイアドローバ（Ｎ、１゜Ｄｙａｔｌｏｖａ）　、ニー−アイ・スターシャイニ ン（Ａ、Ｉ。

５ｔａｒｓｈｌｎｌｎ）“肺癌の総合的治療におけるプロスピジン”、プロシー ディンゲス・オンφオルツホニキツェ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ’　０ｒ ｄｚｈｏｎ１ｋｉｄｚｅ）Ｖ　Ｎ　Ｉ　Ｉ　Ｃｈ　Ｐ　ｈ　１“プロスビジンー 新規抗腫瘍剤”、第■巻、モスクワ。

１９７３年、第１９０−１９５頁〕。総投与量は治療クールにおいて２．５〜３ ．５ｇである。この方法はいくらかの合併症を伴なう。２〜３回注射後の患者の ３０％において、頭痛及びめまいが食欲不振、嘔吐と共に発現する。数例の患者 においては、指及び舌先の領域で知覚異常が生じる。

ノボカイン０．５％溶液中のプロスビジン溶液で組織を浸潤させることにより抗 腫瘍剤を投与することも知られている〔例えば、チー・ニー・クニツィナ（Ｔ、 Ａ。

Ｋｕｎｆ　ｔｓｙｎａ）“外科病院におけるプロスビジンの適用′トランスアク シミンズ・オン・オルツホニキツエ（Ｔｒａｎｓａｃｔｌｏｎｓ　ｏｆ　０ｒｄ ｚｈｏｎｊｋｌｄｚｅ）　Ｖ　Ｎ　Ｉ　Ｉ　Ｃｈ　Ｐ　ｈ　１“プロスピジンー 新規抗腫瘍剤”、第■巻、モスクワ。

１９７３年、第２０４−２０８頁〕。この方法もある欠点を有している。即ち、 壊死が浸潤箇所で発生し、創傷治癒過程が著しく遅れてしまうのである。創傷は 、壊死組織の拒絶反応後２か月以上も経過した後二次的緊張（ｔｅｎｓｉｏｎ） によって治癒される。

抗菌剤のような生理学的に活性な薬剤を含有したコラーゲンを基質としかつ眼科 掌上の外科的介在物として用いられるようなフィルム物質の使用についても、当 業界において公知である〔ファルマシャ（Ｐａｒｍａｔｓｌｙａ）、モスクワ、 １９７９年、第４巻、第３１−３４頁〕。

しかしながら、コラーゲン基質フィルム物質の適用分野は限られている。腫瘍掌 上でのこれらフィルム物質の使用は、かかるフィルム（動物起源ポリマー）の埋 込みが隣接組織において炎症性免疫応答を生じるという事実からみて不可能であ る。このような応答は悪性腫瘍の領域において特に危険である。しかも、高い親 水性と短い生物分解時間とによって、かかるフィルムは、手術後に残存する腫瘍 細胞の増殖抑制のために必要な医薬化合物゛の持続的放出を維持することができ ない。

発明の開示 本発明による、生物分解性ポリマーから得られる抗腫瘍性フィルムは、新規でか つ現在まで文献未公知である。

挿入領域において薬剤の緩徐的長期放出を確保するような生物分解性ポリマー製 の新規な抗腫瘍性フィルムを提供することが、本発明の目的である。

この目的は、本発明により生物分解性ポリマー製抗腫瘍性フィルムが二層フィル ムからなる場合に達成され、この場合において、腫瘍組織と接触する第一層は生 物分解性ポリマー及び抗腫瘍剤からなり、−力筒二層は第一層からの抗腫瘍剤の 放出時間よりも長い生物分解時間をもつ同−又は異なる生物分解性ポリマーから なり、第二層の厚さが第一層の０．１〜０．８の厚さに等しい。本発明のフィル ムは、第一層の生物分解性ポリマーとして、シナンアクリレート類を基質とする ポリマー、あるいはＮ−ビニルピロリドンとアルキルアクリレート及び／又はア ルキルメタクリレートとのコポリマーを含んでなることが好ましい。第二層の生 物分解性ポリマーとして、本発明のフィルムは、シアンアクリレート、ポリグリ コリド、カルボキシメチルセルロースを基質とするポリマー、あるいはＮ−ビニ ルピロリドンとアルキルアクリレート及び／又はアルキルメタクリレートとのコ ポリマーを含んでなることが好ましい。

発明を効果的に実施するための最良の方法本発明のフィルムは、薬剤の注射投与 形式と比べて薬剤の治療効果時間を６〜３０倍延長し、腫瘍領域における治療濃 度の維持時間を６〜３０倍延長し、かつ抗腫瘍剤の消失速度を３〜３０分の１に 減少させることを可能本発明のフィルムは、抗腫瘍剤として、ビス（β−クロロ エチル）アミンの誘導体、エチレンアミン基を有する誘導体、細胞増殖抑制剤、 代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、天然アルカロイド類を含有することができる。

本発明のフィルムの製造は、溶液から流延させ、しかる後室温で又は薬剤活性を 低下させない更に高い温度で乾燥させることによって行われる。保護機能を達成 する第二層の適用は、第一層の乾燥後に行われる。

第一層の０．１未満の厚さの第二層をもつ本発明のフィルムを使用した場合には 、その適用プロセスにおいて困難な事態を生じ、しかも薬剤の放出時間を確実に 延長させることはない。第一層の０．８を超える厚さの第二層をもつ本発明のフ ィルムを使用した場合には、放出時間を更に延長させることはなく、単に薬剤の 不活性成分の比率を増加させるにすぎない。

本発明のフィルムは、動物で及び病院において患者で実験的に試験された。

動物実験において、下記フィルムが使用された。

１、第一層がＮ−ビニルピロリドン及びブチルメタクリレートのコポリマーと（ Ｎ、　Ｎ’　−ジ（γ−クロローβ−ヒドロキシプロピル）−Ｎ、Ｎ’　−ジス ピロトリビベラソニウム〕ジヒドロクロリド（プロスピジン）からなり、第二層 が同一のコポリマーからなる、抗腫瘍性フィルム。

２、第一層がＮ−ビニルピロリドン及びブチルメタクリレートのコポリマーと（ Ｎ、　Ｎ’　−ジ（γ−クロローβ−ヒドロキシプロピル）−Ｎ、Ｎ’　−ジス ピロトリピペラソニウム〕ジヒドロクロリド（プロスピジン）がらなり、第二層 がポリエチルシアンアクリレート及びポリエトキシシアンアクリレートの１：１ 比率の混合物からなる、抗腫瘍性フィルム。フィルムサンプル中における上記の この薬剤プロスビジンの含有量は、それら重量の２０％、即ち２２．５ｍｇであ る。

第一層の厚さの０．３〜０．５の厚さをもつ第二層は、腫瘍細胞の箇所に向けた 薬剤の好ましい放出性を確保し、しかもその箇所において最大可能濃度を作出し かつ維持するために、創傷表面と反対側のフィルム外側表面上に適用される。

サンプルは、二重−三重シール構造のポリエチレン袋に入れられ、２．７５ｍＲ ａｄ以下の照射量のγ線で滅菌される。

試験目的は、開発サンプルの機能的適用可能性（術後再発の開始に対するそれら の効力）を調査しかつ妥当性を認識すること、及びそれらの適用に際して予め可 能な適応症を調べておくことである。

試験は、前部腹壁に皮下的に癌種ＰＣ−１が移植された発情期年齢に達している 雄のビスター（Ｖｉｓｔａｒ）系ラット（体重２００〜２４０ｇ）８０例につい て実施された。外科的切除後にも、これらの腫瘍は９０％以上のケースで再発す る。腫瘍サイズ１．５Ｘ２．５ｃｍの時点で再移植後１４〜１７日目に、腫瘍が 切開され、腫瘍組織の小切片（０，２Ｘ０．３〜０．４ｍｍ）を得る。操作はエ ーテル麻酔下で行われる。本発明のフィルムの試験サンプルは、腫瘍組織の残存 断片がほぼ中心に位置するようにして創傷表面上に置かれる。フィルム上の皮膚 は、頂部に無菌ガーゼをおいて絹糸で縫合される。腫瘍切除後のコントロール群 においては、動物はいかなる追加操作にも付されない。即ち、それらには６０　 ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ体重の割合で８日間プロスピジンが筋注される（薬剤の総投 与量は約９６ｍｇである）。

本発明によるプロスビジン含有フィルム埋込み方法の効力は、緩解期間の長さ、 再発率及び試験動物の生存期間についてコントロール（フィルムが埋込まれてい ない動物であって、かつ薬剤が遊離した形で投与された動物）と比較することに より評価される。

観察したところによれば、動物は本発明のブロスピジン含有フィルムの埋込み処 理に十分耐えうろことを示した。フィルムに含有されたプロスピジンの毒性作用 による症状は、免疫抑制の発生（胸腺、リンパ節等の重量減少）に関する変化を 始めとして観察されていない。薬剤投与中の生物における毒性作用の症状は、コ ントロールにおいて観察されていない。本発明のフィルムの適用により動物が死 亡したケースも記録されていない。

試験の実施結果により、本発明のフィルムの機能的適合性が立証されている。コ ントロール及び実験動物双方のすべての処理動物において、再発が異なる期間内 に起きている。しかしながら、フィルムが埋込まれた動物の場合には、緩解期間 はコントロールと比べて約２．０〜２．５倍に（コントロールの場合の９日間か ら１８〜２４日間に）増加している。本発明のフィルムで処理されたすべての群 において、試験動物における腫瘍増殖速度は著しく低下している。このように、 観察開始３５日目までにこれらの動物における腫瘍体積はコントロールと比較し て約７倍も縮小した。

創傷表面上に本発明のフィルムを埋込んだ試験の場合、動物の生存期間は各々９ ８〜１２０日間であった（コントロール群の場合には３１日間）。８回のブロス ピジン筋注投与の場合には、そのプロスビジンの総投与量が、コントロールと比 べて最大９０日間生存期間を延長させる本発明のフィルムによるプロスピジンの 総投与量の４倍以上であるにもかかわらず、本発明のフィルムの適用の場合より も生存期間は短かった。

したがって、実施された試験結果は、術後の再発を防止することに関して、本発 明の抗腫瘍性フィルムが有効に適用しうる可能性を証明した。フィルムからの放 出の際薬剤の一定投与量に関連したフィルム状に調製されたプロスビジンの毒性 作用による症状の欠如、及び明らかに顕著な抗腫瘍作用は、従来の他の薬剤より も優れた本発明によるフィルムの利点を示している。

本発明のフィルムの臨床試験は、２及び２０重量％のブロスピジンを含有したフ ィルムサンプルによって行われた。

プロスピリン含有量２重量％の、第−及び第二層がＮ−ビニルピロリドン及びブ チルメタクリレートのコポリマーをベースとするフィルムは、はぼ切除後の脳腫 瘍の底部に適用される。このような適用法の場合は、生存期間を２５〜３０％延 長させる。プロスピリン含有量２０重量％の同様なフィルムは、喉頭及び胸部の 腫瘍の切除後において軟組織中に埋込まれる（患者２１例）。臨床試験では、コ ントロール群と比較して腫瘍再発者数を３８％まで低下させた。

本発明を詳しく理解してもらうために、フィルムの適用について説明したいくつ かの具体例が以下に記載されている。

例１ 第一層が厚さ２００〜２４０ミクロンであってＮ−ビニルピロリドン及びブチル メタクリレートのコポリマー９８重量％並びにプロスビジ２２重量％からなり、 第二層が厚さ２０〜２５ミクロン（第一層の０．１の厚さ）であってエチルシア ンアクリレートからなる抗腫瘍性フィルムを腫瘍切除領域の軟組織上に適用する 。コントロール（抗腫瘍剤の注射投与形式）と比較した試験結果は、後記の表中 に示されている。

例２ 抗腫瘍性フィルムは、Ｎ−ビニルピロリドン、メチルメタクリレート及びエチル アクリレートのコポリマー９０．１６重置火並びにプロスビリン９．８４重量％ からなる厚さ１５０〜２００ミクロンの第一層を有しており、第二層は同一のコ ポリマーからなっていて１２０〜１８０ミクロンの厚さく第一層の０．８の厚さ ）を有している。フィルムの試験は、例１に記載されたものと同抗腫瘍性フィル ムは、Ｎ−ビニルピロリドン及びブチルメタクリレートのコポリマー８０重量％ 並びにＮ’　−ビス（β−タロロエチル）−Ｎ’　−０−）ジメチレンエーテル ２０重量％からなる厚さ１００〜１２０ミクロンの第一層を有しており、第二層 は厚さ５０〜６０ミクロンのポリグリコリドからなる。試験は例１に記載された ものと同様の方法で実施される。試験結果は後述の表中に示されている。

例４ 抗腫瘍性フィルムは、Ｎ−ビニルピロリドン及びブチルメタクリレートのコポリ マー７０重量％並びにプロスビジ２３０重量％からなる厚さ４００ミクロンの第 一層を有しており、第二層は同一のコポリマーからなっていて８０〜１００ミク ロンの厚さを有している。試験は例１に記載されているように実施される。試験 結果は後述の表中に示されている。

例５ 抗腫瘍性フィルムは、Ｎ−ビニルピロリドン及びブチルメタクリレートのコポリ マーとポリエトキシシアンアクリレートの混合物（１：９の重量比）７０重量％ 並びにプロスビジ２３０重量％からなる厚さ４００ミクロンの第一層を有してお り、第二層はポリエトキシシアンアクリレートからなっていて８０〜１００ミク ロンの厚さを有している。試験は前記例１のようにして実施される。

試験結果は後述の表中に示されている。

例６ 抗腫瘍性フィルムは、Ｎ−ビニルピロリドン及びブチルメタクリレートのコポリ マー並びにプロスピリン２０重量％からなる厚さ４００ミクロンの第一層を有し ており、第二層は同一のコポリマーからなっていて８０〜１００ミクロンの厚さ を有している。試験は例１に記載されたものと同様の方法で実施される。試験結 果は後述の表中に示されている。

例７ 抗腫瘍性フィルムは、ポリエチルシアンアクリレート及びブロスビリン２０重量 ％からなる厚さ４００ミクロンの第一層を有しており、第二層は厚さ８０〜１０ ０ミクロンの同一のコポリマーからなる。試験は前記例１のようにして実施され る。試験結果は下記表中に示されている。

産業上の利用可能性 本発明の抗腫瘍性フィルムは、残存腫瘍細胞上のフィルムから徐々に放出される 薬剤の長期間にわたる局所的効果を確実化させようという観点から、様々な種類 の腫瘍を完全又はほぼ完全に切除した後の手術領域における埋込み（適用）用の 医療品としての用途を有している。

国際調査報告

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １．生物分解性ポリマー製抗腫瘍性フィルムであって、それが二層フィルムであ り、かかる場合において、腫瘍組織と隣接する第一層が生物分解性ポリマー及び 抗腫瘍剤からなり、かつ第二層が第一層からの抗腫瘍剤の放出時間よりも長い生 物分解時間をもつ同一又は異なる生物分解性ポリマーからなり、第二層の厚さが 第一層の０．１〜０．８の厚さに等しいことを特徴とする抗腫瘍性フイルム。
2. ２．第一層の生物分解性ポリマーとして、Ｎ−ビニルピロリドンとアルキルアク リレート及び／又はアルキルメタクリレート及び／又はシアンアクリレートとの コポリマーを基質とするポリマーが使用される、請求項１に記載の抗腫瘍性フィ ルム。
3. ３．第二層の生物分解性ポリマーとして、それがカルボキシメチルセルロース又 はポリグリコリドのポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンとアルキルアクリレート及 び／又はアルキルメタクリレート又はシアンアクリレートとのコポリマーを含ん でなる、請求項１又は２に記載の抗腫瘍性フィルム。