KR20150048301A - 수면마취용 구강점막 부착형 패치 및 이의 제조방법 - Google Patents

수면마취용 구강점막 부착형 패치 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수면마취용 구강점막 부착형 패치 및 이의 제조방법에 관한 것으로써, 본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치는 간단하게 구강점막에 부착하여 수면마취를 유도함으로써, 종래 신경과 혈관이 많이 분포된 구강점막에 실시하는 주사형태 마취로 인한 통증, 구강 내 주입되는 주사바늘에 대한 시각적인 두려움이 없이, 효과적인 마취를 할 수 있으므로 치과 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법은 유해한 화학가교제를 첨가하지 않고, 방사선 조사 또는 동결 및 해동의 방법으로 가교시켜, 가교 후 잔류 가교제를 제거할 필요가 없어 제조가 용이하고, 패치에 포함시키고자 하는 수면마취용 약물 또는 고분자의 특성에 따라, 방사선 조사 또는 동결 및 해동의 방법을 선택적으로 적용할 수 있다.

Description

수면마취용 구강점막 부착형 패치 및 이의 제조방법{Adhesive patch to oral mucosa membrane for sleep anesthesia and preparation thereof}
본 발명은 수면마취용 구강점막 부착형 패치 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
하이드로겔(hydrogel)이란 단량체(monomer) 혹은 고분자를 용매에 용해시키고, 이것에 가교제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않은 상태로 전자선, 감마선, 자외선 등을 이용하여 물리화학적으로 가교 결합되어 3차원 고분자 망상(polymeric network)을 구성하는 불용성로, 외부로부터 유체를 흡수하는 팽윤 특성을 가지고 있어, 생체조직처럼 수분이나 생체액을 다량 함유할 수 있으며, 다른 합성 생체 물질보다 부드럽고, 생체 적합성이 뛰어나기 때문에 의료 및 제약 분야에서 널리 연구되어 왔다.
최근에는 하이드로겔의 특성을 응용하여 새로운 패치 형태로서, 점착성 하이드로겔에 매트릭스 형태로 약물을 함유시킨 하이드로겔 패치의 제형화 연구가 보고되었다. 이러한 하이드로겔 패치는 하이드로겔 자체의 3차원 그물망 구조에 의해 우수한 팽윤 특성을 나타내며, 약물의 저장소 역할을 하여 약물을 일정한 농도로 피부에 전달시키며, 또한 다량의 수분을 함유하고 있어 보습력이 우수한 제제이다.
특허문헌 1에는 젤라틴, 소듐폴리아크릴레이트, 카복시비닐폴리머 및 폴리비닐알콜 등을 사용한 하이드로겔이 소개되어 있고, 특허문헌 2 내지 특허문헌 4에는 무수말레인산/비닐에테르 공중합체 및 폴리비닐알콜을 이용한 하이드로겔에 대하여 발표하였다. 특허문헌 5에는 폴리(매트)아크릴레이트와 글리세린을 이용한 겔 매트릭스을 공개한 바있다.
구강점막의 대부분은 피부와는 달리 활성성분의 흡수가 용이하여 흡수가 신속하고 펩타이드 구조를 가진 약물 등과 같이 비교적 분자량이 큰 물질도 흡수가 잘 되는 편이어서 활성성분의 주요 투여 경로로서 그 활용가치가 매우 높다. 특히 구강점막이나 잇몸 등을 통하여 흡수된 약물은 위장관 장해 및 간초회통과 효과를 받지 않으며 국소마취 및 구내염과 같은 구강내 질병에 대한 국부적인 약물 전달과 함께 전신작용을 목적으로 하는 약물에도 효과적으로 이용될 수 있는 특징을 지니고 있다.
일반적으로 치과 치료는 신경과 혈관이 많이 분포된 구강을 치료하기 위해 마취를 대부분 필요로하나, 다른 조직에 비해 통점이 많고 민감하여 환자들은 주사형태 마취의 통증이 심하고, 굵은 주사바늘이 입안으로 들어가는 시각적인 요인에 의해 공포심을 갖는다. 따라서, 치과 치료가 요구되는 환자들이 치료를 받기 꺼려하고, 치료 시기를 미뤄 결국 상태가 악화되는 경우가 많다.
또한, 치과 치료 중 장시간이 소요되는 경우, 장시간 동안 입을 벌리고 있어야 하고, 특유의 치과기구의 기계음이 들리며, 구강 내로 들어오는 치과기구에 의해 구역질이 발생할 수도 있어, 환자가 힘들어하는 경우가 많이 발생한다.
이에, 본 발명자들은 간단하게 구강점막에 부착하여 수면마취를 유도함으로써, 종래 신경과 혈관이 많이 분포된 구강점막에 실시하는 주사형태 마취로 인한 통증, 구강 내 주입되는 주사바늘에 대한 시각적인 두려움이 없이, 효과적인 마취를 할 수 있으므로 치과 마취에 유용하게 사용될 수 있는 수면마취용 구강점막 부착형 패치를 알아내어 본 발명을 완성하였다.
일본특허 제6040917호 일본특허 제63203613호 일본특허 제61275212호 일본특허 제6102212호 대한민국 공개특허공보 제99-0036340호
본 발명의 목적은 수면마취용 구강점막 부착형 패치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 수면마취용 구강점막 부착형 패치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 1 - 30 중량%의 점막 부착성 고분자 용액에 방사선을 조사하여 가교시킨 하이드로겔을 70 - 98 중량%의 수면마취약물 수용액에 침지시켜 제조되는 수면마취용 구강점막 부착형 패치를 제공한다.
또한, 본 발명은 점막 부착성 고분자를 용매에 용해시켜 1 - 30 중량%의 고분자 용액을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1의 고분자 용액에 방사선을 조사하여 가교된 하이드로겔을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 하이드로겔을 7 - 30 중량%의 수면마취약물 수용액에 침지하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 하이드로겔을 건조시키는 단계(단계 4);를 포함하는 상기 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 70 - 98 중량%의 수면마취약물 수용액, 1 - 15 중량%의 점막 부착성 고분자 용액, 1 - 15 중량%의 폴리비닐알코올의 혼합용액을 동결 및 해동하여 가교시켜 제조되는 수면마취용 구강점막 부착형 패치를 제공한다.
또한, 본 발명은 70 - 98 중량%의 수면마취약물 수용액에 1 - 15 중량%의 점막 부착성 고분자 용액 및 1 - 15 중량%의 폴리비닐알코올을 첨가하여 혼합하는 단계(단계 1);
상기 단계 1의 고분자-약물 혼합용액을 동결 및 해동하여 하이드로겔을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 하이드로겔을 건조시키는 단계(단계 3);를 포함하는 상기 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치는 간단하게 구강점막에 부착하여 수면마취를 유도함으로써, 종래 신경과 혈관이 많이 분포된 구강점막에 실시하는 주사형태 마취로 인한 통증, 구강 내 주입되는 주사바늘에 대한 시각적인 두려움이 없이, 효과적인 마취를 할 수 있으므로 치과 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법은 유해한 화학가교제를 첨가하지 않고, 방사선 조사 또는 동결 및 해동의 방법으로 가교시켜, 가교 후 잔류 가교제를 제거할 필요가 없어 제조가 용이하고, 패치에 포함시키고자 하는 수면마취용 약물 또는 고분자의 특성에 따라, 방사선 조사 또는 동결 및 해동의 방법을 선택적으로 적용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 패치의 사진이다.
도 2는 본 발명에 따른 패치의 점막 접착력을 측정하는 과정에 대한 모식도이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1 -8 및 비교예 1 -3에서 제조된 패치의 점막 접착력을 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 7에서 제조된 패치를 피험자에게 부착한 직후의 사진이다.
도 5는 본 발명의 실시예 7에서 제조된 패치를 피험자에게 부착한 직후의 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 1 - 30 중량%의 점막 부착성 고분자 용액에 방사선을 조사하여 가교시킨 하이드로겔을 70 - 98 중량%의 수면마취약물 수용액에 침지시켜 제조되는 수면마취용 구강점막 부착형 패치를 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치를 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치에 있어서, 상기 점막 부착성 고분자는 점막 부착성이 있고 수면마취약물을 함유할 수 있는 고분자라면 제한없이 사용할 수 있으나, 폴리아크릴산, 폴리메타아크릴산, 폴리아크릴산 공중합체, 폴리메타아크릴산 공중합체 등을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 바람직하고, 폴리아크릴산을 단독으로 사용하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 점막 부착성 고분자 용액은 1 - 30 중량%로 사용하는 것이 바람직하고, 3 - 10 중량%로 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 이때, 1 중량% 미만으로 사용하는 경우에는 패치의 형태를 유지하기 어렵고 점막 부착성이 저하되는 문제가 있고, 30 중량%를 초과하여 사용하는 경우에는 약물방출속도가 느려지는 문제가 있다.
본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치에 있어서, 상기 수면마취약물은 수면마취 효과를 갖는 약물이라면 제한없이 사용할 수 있으나, 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 리도카인(lidocaine), 프로카인(procaine), 프로폭시카인(propoxycaine), 아리카인(articaine), 옥토카인(octocaine), 메피바카인(mepivacaine), 브피바카인(bupivacaine), 로피바카인(ropivacaine), 이들의 약학적으로 허용가능한 염 등을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 바람직하고, 덱스메데토미닌의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것이 보다 바람직하고, 덱스메데토미닌의 염산염을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
또한, 상기 수면마취약물은 70 - 98 중량%로 사용하는 것이 바람직하고, 80 - 95 중량%로 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 이때, 70 중량% 미만으로 사용하는 경우에는 약물의 함유량이 적어, 효과적으로 수면마취를 하기 어려운 문제가 있고, 98 중량%를 초과하여 사용하는 경우에는 수면마취의 부작용이 발생할 가능성이 높아지는 문제가 있다.
본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치는 간단하게 구강점막에 부착함으로써, 종래 신경과 혈관이 많이 분포된 구강점막에 실시하는 주사형태 마취로 인한 통증, 구강 내 주입되는 주사바늘에 대한 시각적인 두려움이 없이, 효과적인 마취를 할 수 있으므로 치과 마취에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 점막 부착성 고분자를 용매에 용해시켜 1 - 30 중량%의 고분자 용액을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1의 고분자 용액에 방사선을 조사하여 가교된 하이드로겔을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 하이드로겔을 70 - 98 중량%의 수면마취약물 수용액에 침지하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 하이드로겔을 건조시키는 단계(단계 4);를 포함하는 상기 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법을 단계별로 구체적으로 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법에 있어서 단계 1은 점막 부착성 고분자를 용매에 용해시켜 1 - 30 중량%의 고분자 용액을 제조하는 단계이다.
상기 단계 1의 고분자 용액의 용매는 점막 부착성 고분자를 용해시킬 수 있는 용매라면 제한없이 사용할 수 있으나, 증류수, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콜 등을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용하는 것이 바람직하고, 증류수를 사용하는 것이 보다 바람직하다. 상기 점막 부착성 고분자의 종류 및 함량은 상기 수면마취용 구강점막 부착형 패치에서 설명한 바와 같다.
다음으로, 본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법에 있어서 단계 2는, 상기 단계 1의 고분자 용액에 방사선을 조사하여 가교된 하이드로겔을 제조하는 단계이다.
상기 단계 2의 방사선 조사는 화학가교제를 사용하는 경우, 잔류하는 화학가교제를 제거하는 과정을 줄이고, 화학가교제가 체내로 흡수되는 것을 방지하기 위해 유해한 화학가교제를 사용하지 않고 고분자를 가교시키는 단계이다.
상기 방사선 조사량은 1 kGy 내지 100 kGy인 것이 바람직하고, 5 kGy 내지 50 kGy인 것이 보다 바람직하고, 5 kGy 내지 20 kGy인 것이 가장 바람직하다. 이때, 상기 방사선 조사량을 1 kGy 미만으로 사용하는 경우에는 가교도가 저하되어 하이드로겔의 점막 부착력이 저하되는 문제가 있고, 100 kGy를 초과하여 사용하는 경우에는 가교도의 증가의 변화가 없으므로, 불필요하게 방사선이 남용되는 문제가 있다. 또한, 상기 방사선은 감마선, 전자선, 이온빔, 자외선, X-선 등을 사용할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법에 있어서 단계 3은, 상기 단계 2에서 제조된 하이드로겔을 70 - 98 중량% 수면마취약물 수용액에 침지하는 단계이다.
상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 하이드로겔에 수면마취약물을 함유시키는 단계로써, 수면마취약물 수용액에 상기 단계 2에서 제조된 하이드로겔의 침지는 10분 내지 72시간 동안 수행하는 것이 바람직하다. 이때, 상기 침지를 10분 미만으로 수행하는 경우에는 하이드로겔에 수면마취약물이 효과적으로 함유되기 어려운 문제가 있고, 72시간을 초과하여 수행하는 경우에는 불필요한 시간 낭비의 문제가 있다. 상기 수면마취용 약물의 종류 및 함량은 상기 수면마취용 구강점막 부착형 패치에서 설명한 바와 같다.
다음으로, 본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법에 있어서 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 하이드로겔을 건조시키는 단계이다.
상기 단계 4는 하이드로겔에 잔존하는 용매를 건조시키기 위한 단계로써, 상기 건조는 상기 단계 3에서 제조된 하이드로겔의 손상이 없고, 수면마취용 약물의 방출 또는 분해를 일으키지 않는 조건이라면 제한없이 수행할 수 있으나, 20℃ 내지 80℃에서 10분 내지 72시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법은 하이드로겔을 제조하는데 있어서, 유해한 화학가교제를 첨가하지 않고, 방사선 조사로 가교시켜, 가교 후 잔류 가교제를 제거할 필요가 없어 제조가 용이하고, 수면마취용 약물이 방사선 조사에 영향을 받지 않으므로 약물의 효과가 유지될 수 있다.
나아가, 본 발명은 70 - 98 중량%의 수면마취약물 수용액, 1 - 15 중량%의 점막 부착성 고분자 용액, 1 - 15 중량%의 폴리비닐알코올의 혼합용액을 동결 및 해동하여 가교시켜 제조되는 수면마취용 구강점막 부착형 패치를 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치를 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치에 있어서, 상기 점막 부착성 고분자는 점막 부착성이 있고 수면마취약물을 함유할 수 있는 고분자라면 제한없이 사용할 수 있으나, 폴리아크릴산, 폴리메타아크릴산, 폴리아크릴산 공중합체, 폴리메타아크릴산 공중합체 등을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 바람직하고, 폴리아크릴산을 단독으로 사용하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 점막 부착성 고분자 용액은 1 - 15 중량%로 사용하는 것이 바람직하고, 3 - 10 중량%로 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 이때, 1 중량% 미만으로 사용하는 경우에는 패치의 형태를 유지하기 어렵고 점막 부착성이 저하되는 문제가 있고, 15 중량%를 초과하여 사용하는 경우에는 약물방출속도가 느려지는 문제가 있다.
본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치에 있어서, 상기 수면마취약물은 수면마취 효과를 갖는 약물이라면 제한없이 사용할 수 있으나, 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 리도카인(lidocaine), 프로카인(procaine), 프로폭시카인(propoxycaine), 아리카인(articaine), 옥토카인(octocaine), 메피바카인(mepivacaine), 브피바카인(bupivacaine), 로피바카인(ropivacaine), 이들의 약학적으로 허용가능한 염 등을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 바람직하고, 덱스메데토미닌의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것이 보다 바람직하고, 덱스메데토미닌의 염산염을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
또한, 상기 수면마취약물은 70 - 98 중량%로 사용하는 것이 바람직하고, 80 - 95 중량%로 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 이때, 70 중량% 미만으로 사용하는 경우에는 약물의 함유량이 적어, 효과적으로 수면마취를 하기 어려운 문제가 있고, 98 중량%를 초과하여 사용하는 경우에는 수면마취의 부작용이 발생할 가능성이 높아지는 문제가 있다.
본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치에 있어서, 상기 폴리비닐알코올은 친수성 고분자로써 동결 또는 해동 과정을 통한 물리적 가교의 역할을 한다. 또한, 상기 폴리비닐알코올은 1 - 15 중량%로 사용하는 것이 바람직하고, 1 - 10 중량%로 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 이때, 1 중량% 미만으로 사용하는 경우에는 가교율이 떨어져 패치의 형태를 유지하기 어려운 문제가 있고 15 중량%를 초과하여 사용하는 경우에는 점착성이 급격히 떨어지는 문제가 있다.
본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치는 간단하게 구강점막에 부착함으로써, 종래 신경과 혈관이 많이 분포된 구강점막에 실시하는 주사형태 마취로 인한 통증, 구강 내 주입되는 주사바늘에 대한 시각적인 두려움이 없이, 효과적인 마취를 할 수 있으므로 치과 마취에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 70 - 98 중량%의 수면마취약물 수용액에 1 - 15 중량%의 점막 부착성 고분자 용액 및 1 - 15 중량%의 폴리비닐알코올을 첨가하여 혼합하는 단계(단계 1);
상기 단계 1의 고분자-약물 혼합용액을 동결 및 해동하여 하이드로겔을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 하이드로겔을 건조시키는 단계(단계 3);를 포함하는 상기 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법을 단계별로 구체적으로 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법에 있어서 단계 1은 본 발명은 70 - 98 중량%의 수면마취약물 수용액에 1 - 15 중량%의 점막 부착성 고분자 용액 및 1 - 15 중량%의 폴리비닐알코올을 첨가하여 혼합하는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 1은 하기 단계 2에서 수면마취약물을 함유하는 하이드로겔을 제조하기 위해, 수면마취약물 수용액에 고분자 용액 및 폴리비닐알코올을 첨가하여 혼합하는 단계로써, 상기 단계 1의 혼합은 20℃ 내지 150℃에서 5분 내지 24시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 수면마취약물, 점막 부착성 고분자 또는 폴리비닐알코올의 종류 및 함량은 상기 수면마취용 구강점막 부착형 패치에서 설명한 바와 같다.
다음으로, 본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법에 있어서 단계 2는 상기 단계 1의 고분자-약물 혼합용액을 동결 및 해동하여 하이드로겔을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 2의 동결 및 해동은 화학가교제를 사용하는 경우, 잔류하는 화학가교제를 제거하는 과정을 줄이고, 화학가교제가 체내로 흡수되는 것을 방지하기 위해 유해한 화학가교제를 사용하지 않고, 고분자를 가교시키는 단계이다.
효과적으로 가교시키기 위해, 상기 동결은 -100℃ 내지 -15℃에서 30분 내지 2시간 동안 수행하는 것이 바람직하고, -80℃ 내지 -40℃에서 30분 내지 1시간 동안 수행하는 것이 보다 바람직하다. 또한, 상기와 같은 목적으로, 상기 해동은 10℃ 내지 30℃에서 30분 내지 2시간 동안 수행하는 것이 바람직하고, 실온에서 30분 내지 1시간 동안 수행하는 것이 보다 바람직하다. 나아가, 상기 동결 및 해동은 1 내지 5회를 반복적으로 수행하는 것이 바람직하다.
다음으로, 본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법에 있어서 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 하이드로겔을 건조시키는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 3는 하이드로겔에 잔존하는 용매를 건조시키기 위한 단계로써, 상기 건조는 상기 단계 3에서 제조된 하이드로겔의 손상이 없고, 수면마취용 약물의 방출 또는 분해를 일으키지 않는 조건이라면 제한없이 수행할 수 있으나, 20℃ 내지 50℃에서 10분 내지 24시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법은 하이드로겔을 제조하는데 있어서, 유해한 화학가교제를 첨가하지 않고, 동결 및 해동으로 가교시켜, 가교 후 잔류 가교제를 제거할 필요가 없어 제조가 용이하고, 수면마취용 약물이 화학가교제에 영향을 받지 않으므로 약물의 효과가 유지될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 방사선을 이용한 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조
하이드로겔의 제조
폴리아크릴산(분자량: 450000, 3 g)을 증류수(97 mL)에 용해시켜 폴리아크릴산 수용액(3 중량%, 100 mL)을 제조하였다. 상기 폴리아크릴산 수용액을 직경 1cm의 페트리디쉬에 3 mm 두께로 채우고, 이를 폴리에틸렌 필름으로 봉지한 후, 10 kGy의 방사선을 조사하여 가교된 폴리아크릴산 하이드로겔을 제조하였다.
약물의 로딩
상기 제조된 하이드로겔을 37℃의 오븐에서 24시간 건조 후 직경 12 mm(무게 0.04 g, 7 중량%)으로 자른 다음, 수면마취약물인 프리세덱스®(덱스메데토미딘염산염)(200mcg/2mL/바이알)의 0.5 mL에 24시간 동안 침지하였다. 상기 수면마취약물이 로딩된 하이드로겔을 37℃의 오븐에서 24시간 건조시켜 수면마취용 구강점막 부착형 패치를 제조하였다.
< 실시예 2-6> 방사선을 이용한 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조
실시예 2 내지 6은 하기 표 1에 나타낸 양을 사용하여 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
< 비교예 1> 방사선을 이용한 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조
비교예 1은 하기 표 1에 나타낸 양을 사용하여 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
하이드로겔 수면마취약물 방사선
실시예 1 0.04 g 0.5 mL 10 kGy
실시예 2 0.08 g 0.5 mL 10 kGy
실시예 3 0.12 g 0.5 mL 10 kGy
실시예 4 0.04 g 0.5 mL 20 kGy
실시예 5 0.08 g 0.5 mL 20 kGy
실시예 6 0.12 g 0.5 mL 20 kGy
비교예 1 0.04 g 0.05 mL 10 kGy
< 실시예 7> 동결 및 해동을 이용한 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조
폴리아크릴산(분자량 450000, 0.32 g, 8 중량%) 및 폴리비닐알코올(분자량 75000, 0.2 g, 5 중량%)을 프리세덱스®(덱스메데토미딘염산염)(200mcg/2mL/바이알)의 (3.48 mL, 87 중량%)에 첨가하여 121℃의 오토클레이브에서 10분 동안 교반하여 혼합하였다. 상기 고분자-약물 혼합용액을 직경 12 mm의 페트리디쉬에 0.3 mL씩 넣고, -78℃에서 1시간 동안 동결시킨 후, 실온(25℃)에서 1시간 동안 해동하였다. 상기 동결 및 해동 과정을 4회 반복하여 제조된 하이드로겔을 건조시켜 수면마취용 구강점막 부착형 패치를 제조하였다.
< 실시예 8> 동결 및 해동을 이용한 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조
실시예 8은 하기 표 2에 나타낸 양을 사용하여 상기 실시예 7과 유사한 방법으로 제조하였다.
< 비교예 2-3> 동결 및 해동을 이용한 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조
비교예 2 내지 3은 하기 표 2에 나타낸 양을 사용하여 상기 실시예 7과 유사한 방법으로 제조하였다.
폴리아크릴산 폴리비닐알코올 수면마취약물
실시예 7 8 중량% 5중량% 87 중량%
실시예 8 15 중량% 10 중량% 75 중량%
비교예 2 20 중량% 5 중량% 75 중량%
비교예 3 5 중량% 20 중량% 75 중량%
< 실험예 1> 점막 접착력 측정
본 발명에 따른 수면 마취용 패치의 점막 접착력을 측정하기 위해 도 2에 나타낸 모식도와 같이 실험하였다.
상기 실시예 1 - 8 및 비교예 1 -3에서 제조된 하이드로겔을 직경 1cm로 절단하여 지그(jig)에 접착시키고, 돼지의 입 점막을 직경 3cm, 길이 3cm로 절단하여 바닥에 고정시켰다. 다음으로, 하이드로겔이 접착된 지그를 바닥에 고정된 점막에 50 g 하중으로 누른 후, 기질 분석기(Texture Analyzer(Ta.XT2i, stable microsystems LTD, Godalming, UK))로 점착력을 측정하여(도 2 참조), 표 3 및 도 3에 나타내었다.
점막 접착력
실시예 1 60 kPa
실시예 2 54 kPa
실시예 3 50 kPa
실시예 4 62 kPa
실시예 5 56 kPa
실시예 6 55 kPa
실시예 7 45 kPa
실시예 8 48 kPa
비교예 1 35 kPa
비교예 2 30 kPa
비교예 3 15 kPa
도 3은 본 발명의 실시예 1 - 8 및 비교예 1 -3에서 제조된 패치의 점막 접착력을 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3 및 상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 패치제는 우수한 점막 접착력이 있다는 것을 알 수 있다.
< 실험예 2> 패치의 수면마취효과 측정
본 발명에 따른 수면 마취용 패치의 수면마취효과를 측정하기 위해, 피험자로 특이병력이 없는 30대 남성 2명을 대상으로 시간별로 관찰하였다.
구체적으로는, 상기 피험자 2명을 치과용 진료 체어에 눕힌 뒤, 상기 실시예 7에서 제조된 패치를 피험자의 혀 밑에 각각 부착시킨 후(도 4 및 도 5 참조), 시간에 따른 수면마취효과를 측정하여 표 4에 나타내었다.
피험자 1 피험자 2
50 분 졸음이 오기 시작함 졸음이 오기 시작함
1 시간 잠을 자기 시작함 잠을 자기 시작함
2 시간 수면 유지 수면 유지
3 시간 잠에서 깸 잠에서 깸
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 수면 마취용 패치는 2 시간 정도의 수면 마취 효과를 보이는 것을 알 수 있다.

Claims (18)

1 - 30 중량%의 점막 부착성 고분자 용액에 방사선을 조사하여 가교시킨 하이드로겔을 70 - 98 중량%의 수면마취약물 수용액에 침지시켜 제조되는 수면마취용 구강점막 부착형 패치.
제1항에 있어서,
상기 점막 부착성 고분자는 폴리아크릴산, 폴리메타아크릴산, 폴리아크릴산 공중합체 및 폴리메타아크릴산 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 수면마취용 구강점막 부착형 패치.
제1항에 있어서,
상기 수면마취약물은 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 리도카인(lidocaine), 프로카인(procaine), 프로폭시카인(propoxycaine), 아리카인(articaine), 옥토카인(octocaine), 메피바카인(mepivacaine), 브피바카인(bupivacaine), 로피바카인(ropivacaine) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 수면마취용 구강점막 부착형 패치.
점막 부착성 고분자를 용매에 용해시켜 1 - 30 중량%의 고분자 용액을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1의 고분자 용액에 방사선을 조사하여 가교된 하이드로겔을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 하이드로겔을 7 - 30 중량%의 수면마취약물 수용액에 침지하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 하이드로겔을 건조시키는 단계(단계 4);를 포함하는 제1항의 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법.
제4항에 있어서,
상기 점막 부착성 고분자 용액의 용매는 증류수, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콜 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법.
제4항에 있어서,
상기 방사선 조사량은 1 kGy 내지 100 kGy인 것을 특징으로 하는 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법.
제4항에 있어서,
상기 방사선은 감마선, 전자선, 이온빔, 자외선 또는 X-선인 것을 특징으로 하는 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법.
제4항에 있어서,
상기 단계 3의 침지는 10분 내지 72시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법.
제4항에 있어서,
상기 단계 4의 하이드로겔의 건조는 20℃ 내지 80℃에서 10분 내지 72시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법.
70 - 98 중량%의 수면마취약물 수용액, 1 - 15 중량%의 점막 부착성 고분자 용액, 1 - 15 중량%의 폴리비닐알코올의 혼합용액을 동결 및 해동하여 가교시켜 제조되는 수면마취용 구강점막 부착형 패치.
제10항에 있어서,
상기 수면마취약물은 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 리도카인(lidocaine), 프로카인(procaine), 프로폭시카인(propoxycaine), 아리카인(articaine), 옥토카인(octocaine), 메피바카인(mepivacaine), 브피바카인(bupivacaine), 로피바카인(ropivacaine) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 수면마취용 구강점막 부착형 패치.
제10항에 있어서,
상기 점막 부착성 고분자는 폴리아크릴산, 폴리메타아크릴산, 폴리아크릴산 공중합체 및 폴리메타아크릴산 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 수면마취용 구강점막 부착형 패치.
70 - 98 중량%의 수면마취약물 수용액에 1 - 15 중량%의 점막 부착성 고분자 용액 및 1 - 15 중량%의 폴리비닐알코올을 첨가하여 혼합하는 단계(단계 1);
상기 단계 1의 고분자-약물 혼합용액을 동결 및 해동하여 하이드로겔을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 하이드로겔을 건조시키는 단계(단계 3);를 포함하는 제10항의 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법.
제13항에 있어서,
상기 단계 1의 혼합은 10℃ 내지 150℃에서 5분 내지 24시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법.
제13항에 있어서,
상기 단계 2의 동결은 -100℃ 내지 -15℃에서 30분 내지 2시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법.
제13항에 있어서,
상기 단계 2의 해동은 10℃ 내지 30℃에서 30분 내지 2시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법.
제13항에 있어서,
상기 단계 2의 동결 및 해동과정은 1 내지 5회를 수행하는 것을 특징으로 하는 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법.
제13항에 있어서,
상기 단계 3의 하이드로겔의 건조는 20℃ 내지 50℃에서 10분 내지 24시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 수면마취용 구강점막 부착형 패치의 제조방법.
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