KR101045030B1 - 방사선으로 가교된 약물 비함유 수화겔층을 포함하는 국소마취용 패치제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 방사선으로 가교된 약물 비함유 수화겔층을 포함하는 국소마취용 패치제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 지지층, 약물함유 수화겔층 및 박리층으로 구성되는 국소마취용 패치제에 있어서, 상기 약물함유 수화겔층의 환부 반대면에 부착되는 약물 비함유 수화겔층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제를 제공한다.

본 발명에 따른 국소마취용 패치제는 방사선으로 가교된 약물 비함유 수화겔층을 포함하고있어, 고농도의 약물이 약물함유 수화겔층에 포함이 되어 물성이 저하되어도, 패취제의 형태를 유지하고, 피부에 대하여 접착성을 증가시킬 뿐만 아니라, 넓은 농도범위의 약물을 포함하는 약물함유 수화겔층으로 부터 약물이방출될 때, 고농도의 약물이 장시간 일정하게 방출될 수 있어, 강력한 마취효과를 장시간 지속시킬 수 있어 국소마취 패치제로 유용하게 사용할 수 있다.

방사선, 수화겔, 친수성 고분자, 국소마취제, 국소마취용 패치, 약물 비함유 수화겔층, 약물함유 수화겔층

Description

방사선으로 가교된 약물 비함유 수화겔층을 포함하는 국소마취용 패치제{Patch drug including the cross-linked drug-free hydrogel layer by irradiation}

본 발명은 방사선으로 가교된 약물 비함유 수화겔층을 포함하는 국소마취용 패치제에 관한 것이다.

수화겔(hydrogel)이란 단량체(monomer) 혹은 고분자를 용매에 용해시키고, 이것에 가교제 을 첨가하거나 또는 첨가하지 않은 상태로 전자선, 감마선, 자외선 등을 이용하여 물리화학적으로 가교 결합되어 3차원 고분자 망상(polymeric network)을 구성하는 불용성로, 외부로부터 유체를 흡수하는 팽윤 특성을 가지고 있어, 생체조직처럼 수분이나 생체액을 다량 함유할 수 있으며, 다른 합성 생체 물질보다 부드럽고, 생체 적합성이 뛰어나기 때문에 의료 및 제약 분야에서 널리 연구되어 왔다.

최근에는 수화겔의 특성을 응용하여 새로운 패치 형태로서, 점착성 수화겔에 매트릭스 형태로 약물을 함유시킨 수화겔 패치의 제형화 연구가 보고되었다. 이러한 수화겔 패치는 수화겔 자체의 3차원 그물망 구조에 의해 우수한 팽윤 특성을 나타내며, 약물의 저장소 역할을 하여 약물을 일정한 농도로 피부에 전달시키며, 또한 다량의 수분을 함유하고 있어 보습력이 우수한 제제이다.

일본 특허 제6040917호에는 젤라틴, 소듐폴리아크릴레이트, 카복시비닐폴리머 및 폴리비닐알콜 등을 사용한 수화겔이 소개되어 있고, 일본 특허 제63203613호, 제61275212호 및 제6102212호 등에는 무수말레인산/비닐에테르 공중합체 및 폴리비닐알콜을 이용한 수화겔에 대하여 발표하였다. 대한민국 공개특허공보 제99-0036340에는 폴리(매트)아크릴레이트와 글리세린을 이용한 겔 매트릭스을 공개한 바있다.

수화겔을 만드는 방법은 화학가교제를 사용하는 화학적인 가교방법과 방사선 및 전자선 등을 이용하는 물리적 가교방법으로 구분된다.

화학적인 가교방법은 가교제를 포함시켜, 고분자의 가교를 일으키는 것으로 포함되는 가교제 자체가 유해하여 생체에 사용될 경우 유해한 작용을 일으킬 수 있는 문제가 있다.

물리적 가교방법은 인체에 유해한 화학가교제를 사용하지 않기 때문에 가교 후 잔류 가교제를 제거할 필요가 없고, 가교와 동시에 멸균을 행할 수 있는 장점이 있다. 또한 가교과정에서 열을 가하지 않아도 되고, 냉각상태에서도 가교가 가능한 특징이 있다. 그리고 방사선 조사선량만 조절하면 조성물을 변화시킬 필요도 없이 하이드르겔의 물리적 특성을 자유롭게 조절할 수 있는 특징이 있다 따라서 다량의 물을 함유하고 있는 수화겔의 낮은 강도를 향상시키거나 용도에 맞게 조절하기 위해 매우 간단하고 유용한 기술이다.

인체의 여러 조직 중에 하나인 피부조직은 인체를 외부 환경으로부터 보호하는 역할을 담당하고 있다. 이러한 피부가 교통사고 및 화재와 같은 예기치 않은 사고 또는 일상생활에서 발생할 수 있는 작은 상처를 포함하여 손상되어질 경우, 환자는 상당한 고통을 수반하게 되며, 외부 박테리아에 의한 감염으로 여러 가지 합병증이 유발될 가능성을 배제할 수 없다. 심한 경우는 생명을 유지할 수 없을 정도로 악화되는 경우도 있으며, 결국 목숨을 잃는 경우도 발생한다.

따라서 피부에 발생한 상처나 손상의 경우 관리 및 치료는 집중적인 연구 및 관심의 영역일 수밖에 없다. 여러 가지 원인에 의해 일단 상처가 발생하게 되면 초기에 상처를 빠르게 회복시킬 수 있고, 2차적인 상처를 입히지 않는 드레싱을 하는 것이 매우 중요하다.

드레싱은 상처 표면에서 삼출물을 흡수해주고, 염증 및 박테리아성 병원균에 의 한 감염을 막아주는 물리적인 보호벽으로 작용하고, 상피세포의 생성속도를 증가시키며, 대기 중에 있는 산소를 통과시켜 피부 호흡을 도와주고, 박테리아나 외인성 유체가 상처에 직접적으로 닿는 것을 막아준다. 결국 드레싱은 상처 치료단계에서 새로운 조직의 생성, 삼출물의 흡수, 상피세포의 생성 및 자극 축소 등의 상처를 보호함으로서, 상처치료 효과를 상승시켜, 치료시간을 단축시킨다.

효과적인 상처 치료 및 회복을 위하여, 드레싱 동안 즉, 치료과정 동안에 환자의 통증을 경감시킬 수 있는 국소마취제가 요구되기도 한다.

국소마취제는 말초지각신경에 작용하여 신경전달을 차단함으로서 국소부위의 통각을 둔화 또는 소실시키는 약물로서, 상처봉합이나 간단한 치료시 전처리로서 마취제를 피하주사 하거나, 비교적 수술부위가 광범위한 경우 마취제가 배합된 크림이나 겔을 사용한 폐쇄밀봉요법(occulusive dressing technique) 등으로 적용되고 있으며, 최근에는 생식기 점막의 표면마취와 조루증 등에 사용되도록 국소마취제를 약용량 첨가하여 만든 약제조성물이 시판되고 있다. 이러한 약제 조성물은 주사제, 액제, 크림제 및 겔제 등으로 적용되고 있으나, 주사제의 경우 투여시 통증을 수반하고 자가투여가 곤란하며, 액제, 크림제 및 겔제의 경우 제제의 특성상 용량 조절이 곤란하며 끈적거리거나 피복이 오염되는 문제점을 갖고 있다.

국소마취제 등 약물이 함유된 드레싱 기재에 관련된 종래 국내외 개발기술로는 국소마취제로서 프릴로카인 염기와 리도카인 염기의 공융혼합물을 이용한 에멀젼 또는 크림제형(미국특허 제4529601호), 극성지질과 트리아실 글리세롤을 사용한 연고제 및 크림제(WO 96/01637), 생약추출물과 알콜을 주성분으로 하는 연고제(미국특허 제5587167호), 국소마취제, 겔 기제, 에탄올 및 물로 구성된 겔 제형(대한민국 공개특허 제0017706호), 국소마취제를 함유한 (메타)아크릴산알킬에스테르와 (메타)아크릴산 공중합체를 다공성포에 도포한 뒤 가교시켜 얻어지는 국소마취용 겔 매트릭스 제제(일본 특허공보 평7-157424호), 국소마취제와 가소제로서 미리스 틴산이소프로필을 함유한 테이프 제제(일본 특허공보 평7-145047호), 폴리(스티렌-부타디엔)블록 공중합체 및 폴리(스티렌-이소프렌-스티렌)블록 공중합체 등으로 이루어진 자기 점착성 매트릭스에 국소마취제와 부형제를 사용한 점착성 테이프 제제(일본 특허공보 평1-299215호) 등에 발표되었다.

그러나 상기의 개발 기술들은 생약추출물의 경우, 사용이 불편하고 생약특유의 향이 지속되어 불쾌감을 주기 쉽다는 문제점이 있으며, 종래의 액제나 크림제와 마찬가지로 용량조절이 어려우며, 사용시 피복의 오염이 발생하고 국소마취제 약물의 특성상 피부투과속도가 낮아 효과발현시간의 단축효과가 현저하지 않다. 또한, 상기의 주사제, 액제, 크림제 및 겔제의 경우 약물 투여 직후, 전달되는 약물의 양이 급격히 상승하여 국소 부위에 존재하는 약물의 양이 약효발현에 필요한 적정농도 이상으로 과잉투여 되었다가 이후에는 전달되는 약물의 약효발현에 필요한 적정농도 이하로 떨어지는 골-마루현상(펄스형태)의 약물전달 특성을 갖고 있어서 사용기간동안 국소부위에 약물농도를 일정하게 유지시키기 어려운 문제가 있다.

나아가, 종래 기술들은 제조가 복잡하고 다공성 기제에 함유된 액상성분이 유리되기 쉬우며 또한, 기 언급된 겔 매트릭스 제제만으로는 빠른 마취효과를 얻기 어렵다는 단점이 있다. 상기 매트릭스 제제의 경우 크림제나 연고제에 비해 마취효과의 신속한 발현이 어렵다는 문제점이 있다.

최근 대한민국 특허 제0185715호에 따르면 상기와 같은 매트릭스 제제의 단 점을 개선하여 신속한 효과발현을 목적으로 하여, 아크릴레이트계 점착제내에 최대 용해도 이상으로 과량의 약물을 함유시킴으로서 초기에 약물을 다량 방출하는 매트릭스 제제에 대하여 언급하고 있다. 이 경우, 효과발현시간의 단축 효과가 현저하지 않을 뿐만 아니라 과량의 약물을 사용하므로 비경제적인 단점이 있다.

이에, 본 발명자들은 방사선으로 가교된 약물 비함유 수화겔층 위에 마취제를 고농도로 함유하고 있는 약물함유 수화겔층에 포함시켜, 약물함유 수화겔층의 탄성도 및 점착성을 향상시킬 뿐만 아니라, 고농도의 약물을 일정하게 방출시킬 수 있는 국소마취용 패취제를 개발하여 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 방사선으로 가교된 약물 비함유 수화겔층을 포함하는 국소마취용 패치제를 제공하는데 있다.

상기 문제를 해결하기 위하여 본 발명은 방사선으로 가교된 약물 비함유 수화겔층을 포함하는 국소마취용 패치제를 제공한다.

본 발명에 따른 국소마취용 패치제는 방사선으로 가교된 약물 비함유 수화겔층을 포함하고있어, 고농도의 약물이 약물함유 수화겔층에 포함되어 물성이 저하되어도, 패취제의 형태를 유지하고, 피부에 대하여 접착성을 증가시킬 뿐만 아니라, 넓은 농도범위의 약물을 포함하는 약물함유 수화겔층으로부터 약물이 방출될 때, 고농도의 약물이 특정시간내 일정하게 방출될 수 있어, 강력한 마취효과를 장시간 지속시킬 수 있어 국소마취 패치제로 유용하게 사용할 수 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 지지층, 약물함유 수화겔층 및 박리층으로 구성되는 국소마취용 패치제에 있어서,

상기 약물함유 수화겔층의 환부 반대면에 부착되는 약물 비함유 수화겔층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제를 제공한다.

본 발명에 따른 국소마취용 패치제는 방사선으로 가교된 약물 비함유 수화겔층을 포함하고있어, 고농도의 약물이 약물함유 수화겔층에 포함이 되어 물성이 저하되어도, 패취제의 형태를 유지하고, 피부에 대하여 접착성을 증가시킬 뿐만 아니라, 고농도의 약물이 장시간 일정하게 방출될 수 있도록 한다.

나아가, 약물함유 수화겔층이 20% 이하의 폴리비닐알콜을 함유할 경우, 기계적 강도가 저하되어 패취제로 사용하기 어려운 문제가 있다(도 6 참조). 이에, 약물 비함유 수화겔층은 기계적 강도가 저하된 저농도 폴리비닐알콜을 함유하는 약물함유 수화겔층의 지지체 역할을 수행할 수 있어 넓은 범위의 폴리비닐알콜 농도를 갖는 약물함유 수화겔층사용을 가능하게 한다.

이때, 하기 약물 비함유 수화겔층은 상기 약물함유 수화겔층에 함유되는 약물의 농도에 따른 수화겔층의 물성 저하없이 환부 부착 후, 1시간 이내에 초기 약물의 30 ~ 70%를 방출하는 것이 바람직하다.

상기 약물이 30% 미만이면, 본 발명에 따른 국소마취제의 마취효과가 유효농도에 미치지 못해 마취가 되지 않는 문제가 있고, 70%를 초과하면 장시간 약물이 방출되지 못하는 문제가 있다.

본 발명의 패취제에 있어서, 상기 약물함유 수화겔층은 5 ~ 40 중량%의 폴리비닐알콜 기재, 1 ~ 20 중량%의 피부투과 증진제, 30 ~ 70 중량%의 용매 또는 용해보조제, 1 ~ 30 중량%의 국소마취제 및 0.5 ~ 10 중량%의 첨가제를 포함하는 조성물로 이루어질 수 있다.

상기 약물함유 수화겔층은 친수성 고분자인 폴리비닐알콜 기재를 사용할 수 있으며, 이때 폴리비닐알콜 기재는 총 약물함유 수화겔층에 대하여 5 ~ 40 중량%으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 15 ~ 20 중량%로 포함될 수 있다.

상기 국소마취제는 상기 약물함유 수화겔층에 함유되는 약물로서, 아미드 또는 에스테르계 마취제를 사용할 수 있고, 바람직하게는 리도카인 및 그의 염산염, 프릴로카인 및 그의 염산염, 테트라카인 및 그의 염산염, 디부카인 및 그의 염산염, 벤조카인 및 그의 염산염, 코카인 및 그의 염산염, 프라녹신 및 그의 염산염, 다이크로민 및 그의 염산염, 프로파코카인 및 그의 염산염으로 이루어진 군에서 1종 또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

이때, 상기 국소마취제가 전체 약물함유 수화겔층에 대하여 1 중량% 미만이면 마취효과가 저하되는 문제가 있고, 30 중량%을 초과하면 약물함유층의 물성이 저하되는 문제가 있다.

상기 피부투과 증진제는 피부에 대한 작용제로서 다양한 작용 메카니즘을 가진 것을이 포함될 수 있다. 그 예로서는 고분자 기제내에서 약물의 용해도 및 확 산도를 증가시키는 작용제, 각질층의 수분 보유능을 변화시키거나, 피부를 부드럽게 하거나, 피부의 투과성을 향상시키는 용해증진제, 침투조제, 또는 모낭 개방제로서 작용하거나 또는 계면층을 포함하는 피부의 상태를 변화시켜 경피투과를 향상시키는 작용제등을 들 수 있다. 이러한 작용제들 중 일부는 하나 이상의 작용 메카니즘을 가질 수 있지만, 본질적으로는 약물의 투과를 증가시키는 작용을 한다.

이때 사용되는 피부투과 증진제는 올레인산, 리놀레인산 및 카프린산 등의 지방산 또는 이의 염; 지방족 알콜; 지방족 에스테르; 도데실트리메틸암모늄브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄브로마이드 및 헥사데실트리메틸암모늄브로마이드 등과 같은 알킬아민의 할라이드염; 및 피부조직 중의 케라틴 수분 보유능에 영향을 미치는 우레아 및 우레아 유도체를 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 피부투과 증진제는 지방산 또는 이의 염, 지방족 알콜, 지방족 에스테르, 알킬아민 할라이드염, 우레아 및 우레아 유도체로 이루어진 군에서 1종 또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 올레인산, 도데실트리메틸암모늄브로마이드 또는 우레아를 5 ~ 15 중량%로 사용할 수 있다.

또한, 상기 첨가제는 친유성 용매류, 피부투과 증진제 및 유연제 등과 친화성이 우수하며 점착능 향상시키기 위한 것으로, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, (메타)아크릴산 공중합체, 젤라틴, 알지네이트, 히드록시에틸메타크릴레이트, 카리기난, 실리콘 고무, 아가, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴 아마이드, 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리디옥솔란, 폴리아크릴릭산, 폴리아크릴 아세테이트, 폴리아크릴 아마이드, 폴리비닐클로라이드 및 메틸셀룰로오스 중에서 선택된 고분자를 단독 또는 2종 이상 첨가한 혼합물을 더 함유할 수 있다. 바람직하게 상기 첨가제는 폴리비닐피롤리돈이다. 이때 첨가제는 전체 약물함유 수화겔층에 대하여 0.5∼ 10 중량%로, 보다 바람직하게는 1 ∼ 3 중량% 로 함유될 수 있다.

본 발명에 따른 국소마취용 패치제에 있어서, 상기 용매 및 용해보조제는 물, 에탄올, 다가알콜 및 트리아세틴으로 이루어진 군에서 1종 또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 용매 및 용해보조제는 친수성고분자인 폴리비닐알콜 및 첨가제를 용해시킬 수 있다. 이때, 상기 용매 및 용해보조제는 약물 비함유 수화겔층에 대하여 30 중량% ~ 70 중량%로 사용되는 것이 바람직하다. 상기 용매 및 용해보조제가 30 중량%미만이면 폴리비닐알콜 및 첨가제가 완전하게 용해되지 않는 문제가 있고, 70 중량%를 초과하면 약물 비함유 수화겔층의 기계적 강도와 탄성도 및 점착성이 저하되는 문제가 있다.

나아가, 상기 수화겔층의 응집력과 점착력을 조절할 목적으로 수산화알미늄 또는 수산화마그네슘과 같은 가교제를 첨가할 수 있으며, 통상적으로 사용되는 글리세린, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 등에서 선택된 유연제, pH 조정제, 방부제 및 항산화제 등을 더 첨가할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 국소마취용 패치제의 지지층으로는 통상적으로 사용되는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 비닐론, 폴리에스 테르, 폴리우레탄 및 나일론 등의 플라스틱 시이트나 레이온, 폴리에스테르 등의 부직포 및 폴리에스테르, 아크릴, 실크 및 면 등의 직포 또는 이들 지지체의 적층 혼성물 등이 바람직하다.

본 발명에 따른 상기 약물함유 수화겔층은 전체 약물함유 수화겔층에 대하여 30 ~ 70% 중량의 용매 및 용해보조제에 폴리비닐알콜을 5 ~ 40 중량%을 용해시킨 조성물에 10 ~ 100 kGy의 방사선을 조사하여 제조된 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제를 제공한다.

본 발명에 따른 상기 약물 비함유 수화겔층은 고농도의 약물이 약물함유 수화겔층에 포함이 되어 물성이 저하되어도, 패취제의 형태를 유지하고, 피부에 대하여 접착성및 탄성도를 증가시킬 뿐만 아니라, 넓은 농도범위의 약물을 포함하는 약물함유 수화겔층으로부터 약물이 방출될 때, 고농도의 약물이 장시간 일정하게 방출될 수 있도록 한다.

이때, 친수성 고분자인 폴리비닐알콜 기재는 전제 약물함유 수화겔층에 대하여 5 ~ 40 중량%인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 15 ~ 20 중량%로 포함될수 있다.

또한, 본 발명에 따른 약물 비함유 수화겔층은 전체 약물함유 수화겔층에 대하여 0.5 ~ 5 중량%의 첨가제를 더 포함할 수 있다.

상기 첨가제는 약물함유 수화겔층에 포함되어 있는 친유성 첨가제를 흡수하여 약물함유 수화겔층과 약물 비함유 수화겔층이 분리를 일으키지 않고 안정적으로 유지될 수 있도록 한다. 이때, 상기 첨가제되는 0.5 ~ 5 중량%로 포함되는 것이 바람직하고, 상기 첨가제가 전체 약물함유 수화겔층에 대하여 5 중량%를 초과하면 약물 비함유 수화겔층이 약물조절기능이 약화되고, 0.5 중량% 미만이면 약물 비함유 수화겔층과 약물함유층의 안정성이 유지되지 않는 문제가 있다.

이때, 상기 첨가제는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, (메타)아크릴산 공중합체, 젤라틴, 알지네이트, 히드록시에틸메타크릴레이트, 카리기난, 실리콘 고무, 아가, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴 아마이드, 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리디옥솔란, 폴리아크릴릭산, 폴리아크릴 아세테이트, 폴리아크릴 아마이드, 폴리비닐클로라이드 및 메틸셀룰로오스 중에서 선택된 고분자를 단독 또는 2종 이상 첨가한 혼합물을 사용할 수 있다.

나아가, 상기 약물 비함유 수화겔층은 가교제, 유연제, pH조절제 또는 항상화제를 더 포함할수 있다. 상기 가교제는 약물 비함유 수화겔층의 응집력 및 점착력을 조절할 수 있다. 상기 가교제로는 수산화알루미늄, 수산화마그네슘등을 사용할 수 있으며, 상기 유연제는 통상적으로 사용되는 글리세린, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 포함되는 약물 비함유 수화겔층에 조사되는 방사선은 감마선, 전자선, 자외선 또는 X-선을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 방사선은 폴리비닐알콜을 가교시키는 역할을 하며, 조사되는 방사선의 양근 10 ~ 100 kGy인 것이 바람직하다. 이때, 상기 방사선이 100 kGy를 초과하여 조사되면 폴리비닐알콜의 가교도가 증가하여 탄성도와 점착성이 저하되는 문제가 있고, 10 kGy미만이면 약물제어기능이 저하되는 문제가 있다.

본 발명에 포함되는 약물 비함유 수화겔층에 있어서, 상기 용매 및 용해보조제는 물, 에탄올, 다가알콜 및 트리아세틴으로 이루어진 군에서 1종 또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 용매 및 용해보조제는 친수성고분자인 폴리비닐알콜 및 첨가제를 용해시킬 수 있다. 이때, 상기 용매 및 용해보조제는 약물 비함유 수화겔층에 대하여 30 중량% ~ 70 중량%로 사용되는 것이 바람직하다. 상기 용매 및 용해보조제가 30 중량%미만이면 폴리비닐알콜 및 첨가제가 완전하게 용해되지 않는 문제가 있고, 70 중량%를 초과하면 약물 비함유 수화겔층의 기계적 강도와 탄성도 및 점착성이 저하되는 문제가 있다.

상기 약물 비함유 수화겔층은 지방산 또는 이의 염, 지방족 알콜, 지방족 에스테르, 알킬아민 할라이드염, 우레아 및 우레아 유도체로 이루어진 군에서 1종 또는 이들의 2종 이상의 혼합물 중에서 선택되는 피부투과 증진제를 더 포함할 수 있다.

상기 피부투과 증진제는 피부에 대한 작용제로서 다양한 작용 메카니즘을 가진 것을이 포함될 수 있다. 그 예로서는 고분자 기제내에서 약물의 용해도 및 확 산도를 증가시키는 작용제, 각질층의 수분 보유능을 변화시키거나, 피부를 부드럽게 하거나, 피부의 투과성을 향상시키는 용해증진제, 침투조제, 또는 모낭 개방제로서 작용하거나 또는 계면층을 포함하는 피부의 상태를 변화시켜 경피투과를 향상시키는 작용제등을 들 수 있다. 이러한 작용제들 중 일부는 하나 이상의 작용 메카니즘을 가질 수 있지만, 본질적으로는 약물의 투과를 증가시키는 작용을 한다. 이때 사용되는피부투과 증진제는 올레인산, 리놀레인산 및 카프린산 등의 지방산 또는 이의 염; 지방족 알콜; 지방족 에스테르; 도데실트리메틸암모늄브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄브로마이드 및 헥사데실트리메틸암모늄브로마이드 등과 같은 알킬아민의 할라이드염; 및 피부조직 중의 케라틴의 수분 보유능에 영향을 미치는 우레아 및 우레아 유도체를 사용하는 것이 바람직하며, 전체 약물함유 수화겔층에 대하여 1 ~ 20 중량%로 포함될 수 있다.

한편, 본 발명에 따른 국소마취용 패치제는 상기 지지층에 약물 비함유 수화겔층을 도포하고, 그 상부에 약물함유 수화겔층을 코팅한 후, 동결/해동법을 1 ~ 5회 반복하여 약물 비함유 수화겔층과 약물함유 수화겔층을 가교시켜 사용할 수 있다.

상기 약물 비함유 수화겔층 또는 약물함유 수화겔층을 이루는 폴리비닐알콜은 동결 및 해동을 수 회 수행하면 물리적 방법으로 가교가 가능한 고분자이다.

효과적인 물리적 가교의 형성을 위해, 상기 동결온도의 범위는 -100 ~ -15 ℃인 것이 바람직하고, -70 ~ -40 ℃인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 동일한 목적 을 위해 상기 해동온도의 범위는 5 ~ 50 ℃인 것이 바람직하고, 20 ~ 30 ℃인 것이 더욱 바람직하다.

-100 ℃보다 낮은 온도에서 동결시키는 것은 물리적 가교의 형성에 큰 차이가 없는 한편, -15 ℃보다 높은 온도에서는 수화겔이 동결되지 않는 문제가 있다. 또한, 5 ℃보다 낮은 해동온도에서는 적당한 해동시간을 확보할 수 없고, 50 ℃보다 높은 해동온도에서는 물리적 가교를 약화시킬 수 있다는 문제가 있다.

상기 동결과정을 수행하는 시간은 동결온도에 따라 변경될 수 있으며, 통상 5분 ~ 1시간이 바람직하다. 동결 시간이 5분 미만인 경우에는 효과적인 동결이 이루어질 수 없고, 1시간을 초과하는 경우에는 수화겔 제조공정에 있어서 불필요한 시간의 낭비만을 초래하게 된다.

상기 동결 및 해동과정은 안정한 물리적 가교의 확보를 위해서 반복 수행할 수 있다. 상기 수행 회수는 1 ~ 5 회가 바람직하고, 공정의 간소화를 위해서는 1 ~ 3 회 정도가 바람직하다.

이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시할 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

<제조예 1> 방사선가교에 의한 약물 비함유 수화겔층의 제조 1

적합한 용기내에 15 중량% 폴리비닐알콜을 정제수에 혼합하고 완전히 균질해 질 때까지교반시킨 후, 25 kGy의 방사선을 비활성기체 분위기에서 조사하여 하이드로겔을 제조한 하였다. 제조된 수화겔을 지지층에 도포하여 약물 비함유 수화겔층을 제조하였다.

<제조예 2> 방사선가교에 의한 약물 비함유 수화겔층의 제조 2

상기 실시예 1에서 폴리비닐알콜을 17.5 중량%로 혼합한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.

<제조예 3> 방사선가교에 의한 약물 비함유 수화겔층의 제조 3

상기 실시예 1에서 폴리비닐알콜을 20 중량%로 혼합한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.

<제조예 4> 방사선가교에 의한 약물 비함유 수화겔층의 제조 4

상기 실시예 1에서 폴리비닐알콜을 22.5 중량% 으로 혼합한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.

<실시예 1> 약물 비함유 수화겔층을 포함하는 국소마취용 패치제 1

20 중량% 폴리비닐알콜 수용액에 리도카인 국소마취제를 겔 1 g당 0.3 g을 용해시킨 수용액을 첨가하고 상기 제조예 3에 도포하였다. 도포되어 형태가 만들어진 국소마취용 패치제를 -76 ℃에서 5 ~ 10분 동안 동결한 후, 상온에서 융해시 켰으며 이와같은 동결/융해과정을 3회 실시하여 국소마취용 패치제를 사용하였다.

<실시예 2> 약물 비함유 수화겔층을 포함하는 국소마취용 패치제 2

상기 실시예 1에서, 리도카인 국소마취제를 겔 1 g당 0.15 g을 용해시킨 수용핵을 첨가시킨 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.

<실시예 3> 약물 비함유 수화겔층을 포함하는 국소마취용 패치제 3

상기 실시예 1에서, 리도카인 국소마취제를 겔 1 g당 0.075 g을 용해시킨 수용핵을 첨가시킨 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.

<실시예 4> 저농도 폴리비닐알콜을 포함한 약물 함유 수화겔층을 포함하는 국소마취용 패치제 4

상기 실시예 1에서 폴리비닐알콜의 농도를 15%로 조절한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.

<비교예 1> 일반 겔제를 이용한 국소마취용 패치제

상기 제조예 3의 폴리비닐알콜 수용액에 0.3g/겔인 리도카인 수용액을 첨가시키고 방사선으로 가교시켜 제조한 약물함유층을 포함하는 국소마취용 패치제를 제조하였다.

<비교예 2> 스프레드 겔제를 이용한 국소마취용 패치제

상기 제조예 3에 0.3g/ml인 리도카인 수용액을 도포하여 제조한 약물함유층을 포함하는 국소마취용 패치제를 제조하였다.

<실험예 1> 폴리비닐알콜의 농도에 따른 가교율 측정

상기 제조예 1 내지 4를 직경 10 mm 원형으로 절단한 다음, 이것을 증류수에 48 시간 동안 침지시켜 가교 되지 않는 부분은 용해시켰다. 용해되지 않은 부분을 진공 오븐에 넣어 65 ℃에서 48 시간 건조시킨 후 건조된 겔 무게를 측정하였다. 수화겔층의 겔화율(gel content)은 수학식 1에 의해 계산하여 도 2에 나타내었다.

도 2에서 보는 바와 같이, 제조예 1의 겔화율은 약 82%, 제조예 2의 겔화율은 88%, 제조예 3의 겔화율은 92% 및 제조예 4의 겔화율은 95%으로, 폴리비닐알콜의 농도가 증가할수록 겔화율이 증가하였다.

<실험예 2> 시간에 따른 팽윤도 측정

제조예 3을 증류수에 48 시간 동안 침지시킨 후, 셀룰로오스 종이로 팽윤된 제조예 3 표면의 물을 닦은 후 팽윤된 겔 무게를 측정하였다. 무게를 측정한 후, 팽윤된 제조예 3을 진공 오븐에 넣어 65 ℃에서 48 시간 건조시킨 후 건조된 제조예 3의 무게를 측정하였다. 제조예 3의 팽윤도(Degree of swelling)는 하기 수학식 2에 의해 계산하여 도 3에 나타내었다.

도 3에서 보는 바와 같이, 제조된 약물 비함유 수화겔층의 팽윤도는 시간이 증가함에 따라 비례하여 증가하는 것으로 나타났으며, 본 발명에 따른 약물 비함유수화겔층은 팽윤도가 200 ~ 370%로 높은 수분 흡수율을 갖고 있는 것을 확인하였다.

<실험예 3> 약물농도에 따른 약물방출량 측정

본 발명에 의한 패치제의 약물농도에 따른 약물방출량을 평가하기 위하여, 약물이 각기 다르게 함유되어 있는 패치제로부터 방출되는 약물량 측정을 다음과 같이 행하였다.

약물투과 시험용 확산장치의 수용상은 pH 7.4의 인산 완충액으로 채워 32±0.5 ℃로 유지시키고, 제조된 패취제를 공여셀 크기에 맞게 절단하여 적용시키고, 10, 20, 30분, 1 및 2 ~ 6 시간에 각각 1 ml을 취하여 자외선분광광도계로 투과된 방출된 약물량을 정량하여 그 결과를 도 4에 나타내었다.

도 4에 나타낸 바와같이, 상기 실시예 1 내지 3은 초기 1시간내 약물방출량이 선형으로 증가하면서도, 이후 일정 농도의 약물이 일정하게 방출되는 것을 확인할 수있다. 이에, 본 발명에 따른 패취제는 원하는 농도의 약물이 장시간 일정하게 방출시키는 것을 확인하였다.

<실험예 4> 국소마취효과 평가

본 발명에 의한 패치제의 국소마취효과를 평가하기 위하여 패치제로부터의 약물방출 실험을 다음과 같이 행하였다.

약물투과 시험용 확산장치의 수용상은 pH 7.4 의 인산 완충액으로 채워 32±0.5 ℃로 유지시키고, 제조된 패취제를 공여셀 크기에 맞게 절단하여 적용시키고, 10, 20, 30분, 1 및 2 ~ 6 시간에 각각 1 ml을 취하여 자외선분광광도계로 투과된 방출된 약물량을 정량하여 그 결과를 도 5에 나타내었다.

초기의 약물 투과량을 비교해 본 결과, 도 5에서 나타난 바와 같이 실시예 1는 비교예 1 또는 비교예 2에 비하여 각각 2배 및 1.3배 많은 약물을 전달할 수 있는 있어, 본 발명에 따른 패치제는 종래 기술의 제제에 비해 신속한 마취효과의 발 현이 가능함을 알 수 있다.

또한, 비교예 1 또는 비교예 2는 투여 1시간 이후에 약물의 투과속도가 급격히 증가하여 과량의 약물을 전달하며 3시간 이후 급격히 감소하는 전형적인 펄스 특성을 나타내며, 이는 비교예 1 또는 비교예 2는 초기에는 과량으로 마취제가 방출되나, 일정시간 경과 후에는 유효농도 이하로 약물이 방출되어 마취효과가 감소하는 문제가 발생할 수 있다. 반면, 본 발명의 실시예 1의 경우 투여시간 1시간까지 약물투과속도는 선형적으로 증가하며 이후 6시간까지 안정된 투과속도를 유지하는 것으로 나타나 고농도 마취효과를 장시간 지속시킬 수 있어, 실제 국소마취 패치제로 유용하게 사용할 수 있다.

도 1은 본 발명의 국소마취용 패취제의 단면도이고,

<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>

1 : 수분방지기능을 가진 불투과성 기재(지지층)

2 : 유효약물의 함유 및 방출량 조절을 위한 수화겔층(약물 비함유 수화겔층);

3 : 유효약물 및 피부투과 촉진제를 함유한 고분자 기재(약물함유 수화겔층);

4 : 사용시 제거하는 보호필름(박리층);

도 2는 본 발명에 따른 약물 비함유 수화겔층의 겔화율을 나타낸 그래프이고;

도 3는 본 발명에 따른 약물 비함유 수화겔층의 폴리비닐알콜 함량에 따른 약물 비함유 수화겔층의 팽윤도를 나타낸 그래프이고;

도 4는 본 발명에 따른 국소마취용 패치제의 약물농도에 따른 약물방출결과를 나타낸 그래프이고;

도 5는 종래 패치제 및 본 발명에 따른 국소마취용 패치제의 시간에 따른 약물방출농도와 약물함유 타입별 약물방출 비교 그래프이고; 및

도 6은 폴리비닐알콜(PVA)의 함유량에 따른 약물함유 수화겔층의 기계적 강도를 나타낸 사진이다.

Claims (17)

1. 지지층, 약물함유 수화겔층 및 박리층으로 구성되는 국소마취용 패치제에 있어서,

   상기 약물함유 수화겔층의 환부 반대면에 부착되는 약물 비함유 수화겔층을 더 포함하며, 상기 약물 비함유 수화겔층은 전체 약물함유 수화겔층에 대하여 30 내지 70% 중량의 용매 및 용해보조제에 폴리비닐알콜을 5 내지 40중량% 용해시킨 조성물에 10 내지 100kGy의 방사선을 조사하여 가교된 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제.
2. 제1항에 있어서, 하기 약물 비함유 수화겔층은 상기 약물함유 수화겔층에 함유되는 약물의 농도에 따른 수화겔층의 물성 저하없이 환부 부착 후, 1시간 이내에 초기 약물의 30 ~ 70 %를 방출하는 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제.
3. 제1항에 있어서, 상기 약물함유 수화겔층은 5 ~ 40 중량%의 폴리비닐알콜 기재, 1 ~ 20 중량%의 피부투과 증진제, 30 ~ 70 중량%의 용매 또는 용해보조제, 1 ~ 30 중량%의 국소마취제 및 첨가제를 포함하는 조성물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제.
4. 제3항에 있어서, 상기 약물함유 수화겔층은 15 ~ 20 중량%의 폴리비닐알콜 기재를 포함하는 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제.
5. 제3항에 있어서, 상기 첨가제는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, (메타)아크릴산 공중합체, 젤라틴, 알지네이트, 히드록시에틸메타크릴레이트, 카리기난, 실리콘 고무, 아가, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴 아마이드, 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리디옥솔란, 폴리아크릴릭산, 폴리아크릴 아세테이트, 폴리아크릴 아마이드, 폴리비닐클로라이드 및 메틸셀룰로오스 중에서 선택된 고분자를 단독 또는 2종 이상 첨가한 혼합물인 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제.
6. 제3항에 있어서, 상기 국소마취제는 리도카인 및 그의 염산염, 프릴로카인 및 그의 염산염, 테트라카인 및 그의 염산염, 디부카인 및 그의 염산염, 벤조카인 및 그의 염산염, 코카인 및 그의 염산염, 프라녹신 및 그의 염산염, 다이크로민 및 그의 염산염, 프로파코카인 및 그의 염산염으로 이루어진 군에서 1종 또는 이들의 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제.
7. 제3항에 있어서, 상기 피부투과 증진제는 지방산 또는 이의 염, 지방족 알콜, 지방족 에스테르, 알킬아민 할라이드염, 우레아 및 우레아 유도체로 이루어진 군에서 1종 또는 이들의 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제.
8. 제3항에 있어서, 상기 피부투과 증진제는 전체 약물함유 수화겔층에 대하여 5 ~ 15 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제.
9. 제3항에 있어서, 상기 용매 및 용해보조제는 물, 에탄올, 다가알콜 및 트리아세틴으로 이루어진 군에서 1종 또는 이들의 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제.
10. 삭제
11. 제1항에 있어서, 상기 약물 비함유 수화겔층은 폴리비닐알콜을 전체 약물함유 수화겔층에 대하여 15 ~ 20 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제.
12. 제1항에 있어서, 상기 약물 비함유 수화겔층은 전체 약물함유 수화겔층에 대하여 0.5 ~ 5 중량%의 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제.
13. 제1항에 있어서, 상기 용매 및 용해보조제는 물, 에탄올, 다가알콜 및 트리아세틴으로 이루어진 군에서 1종 또는 이들의 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제.
14. 제1항에 있어서, 상기 약물 비함유 수화겔층은 지방산 또는 이의 염, 지방족 알콜, 지방족 에스테르, 알킬아민 할라이드염, 우레아 및 우레아 유도체로 이루어진 군에서 1종 또는 이들의 2종 이상의 혼합물 중에서 선택되는 피부투과증진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제.
15. 제14항에 있어서, 상기 피부투과 증진제는 전체 약물함유 수화겔층에 대하여 1 ~ 20 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제.
16. 제1항에 있어서, 상기 방사선은 감마선, 전자선, 자외선 또는 X-선인 것을 특징으로 하는 국소마취용 패치제.
17. 제1항 내지 9항 및 제11항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소마취용 패치제는 상기 지지층에 상기 약물 비함유 수화겔층을 도포하고, 그 상부에 약물함유층을 코팅한 후, 동결/해동법을 1 ~ 5회 반복하여 약물 비함유 수화겔층과 약물함유 수화겔층을 가교시키는 것을 특징으로하는 국소마취용 패치제.

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