JPH06510279A - 溶解パラメーターに基く薬剤送出系及び薬剤飽和濃度を変化させる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 溶解パラメーターに基く薬剤送出系及び薬剤飽和濃度を変化させる方法発明の背 景 本発明は一般に経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）薬剤送出系に関するものであり 、更に詳しくは、ポリマーのブレンドが使用されて組成物からの薬剤送出の速度 に変化をもたらすような経皮薬剤送出組成物に関する。更に詳しくは、異なる溶 解パラメーターを有し、好ましくは互いに不混和性の複数のポリマーが、そのブ レンドにより形成されたポリマー接着系中の薬剤の溶解度を調節し、かつ組成物 から皮膚を通過する薬剤の送出を調節する。

皮膚中の薬剤送出を実質的に一定の速度に調節する手段として、経皮組成物、例 えば、薬剤を含む感圧接着剤の使用が公知である。このような既知の送出系は、 担体、例えば、ポリマーマトリックス及び／または感圧接着剤配合物中の薬剤の 混入を伴う。感圧接着剤は皮膚に有効に接着し、かつ担体から皮膚を通過して患 者の血流中への薬剤の移動を可能にする必要がある。

一般に、薬剤の品質、最適の送出速度、一つ以上の標的部位、治療の種類（短期 または慢性）、患者のコンプライアンス、等を含む多くの因子が、徐放性または 調節された放出性の薬剤送出製品、及び皮膚送出系の設計及び性能に影響する。

皮膚への放出もしくは浸透の速度、またはその両方に影響することが知られてい る薬剤の品質の中に、分子のサイズ、形状、及び体積；溶解度（送出系中及び皮 膚中の両方）：分配特性；イオン化の程度；電荷：並びにタンパク質結合性を含 む物理化学的性質がある。

薬剤が担体、例えば、経皮送出用の感圧接着剤中に含まれる場合、投与の速度は 担体からの薬剤の放出の速度により影響されるだけでなく、皮膚中の薬剤の通過 の速度により影響されることがある。これらの速度は薬剤により変化し、また担 体により変化する。種々の数式が当業界で提案されており、担体中の拡散及び皮 膚の如き膜を横切るフラックスの発生に関与する物質移動現象の原理を理論的に 記載していた。

経皮薬剤送出系は二つの一般的な群、即ち、系制御装置及び皮膚制御装置に分け られる。皮膚制御装置では、正味薬剤送出は皮膚中の薬剤の浸透の速度により調 節される。皮膚制御系は更にモノリス装置及び溜め装置に細分し得る。

一般に、モノリス系は、例示として、シリコーン接着剤、シリコーンゴム、アク リル接着剤、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ポリ塩化ビニル、ナイロン、等 の均質ポリマー物質を含むマトリックス中に分散または溶解された薬剤を含む。

薬剤は、その飽和濃度に達するまでポリマーマトリックスに溶解される。付加的 な薬剤はマトリックス中に分散されたままである。薬剤がマトリックスの表面か ら除去されるにつれて、薬剤の多くが表面における低下された濃度に応じて内部 から拡散して出ていく。それ故、放出速度は経時的に一定ではないが、その代わ り、薬剤濃度が低下するにつれて次第に低下する。

皮膚中の薬剤のフラックス、即ち経皮吸収速度がフィック（Ｆｉｃｋ）の拡散の 第一法則により記載される。

Ｊ＝−Ｄ　（ｄＣ，／　ｄｘ） （式中、Ｊはフラックス（単位：ｇ／ｃｍ２／秒）であり、Ｄは皮膚中の薬剤の 拡散係数（単位：ｃｒｒｒ２／秒）であり、かつｄＣ７／ｄｘは皮膚を横切る活 性薬剤の濃度勾配である） モノリス経皮装置から皮膚への送出の速度を加減するために、従来技術は典型的 には特定の単一ポリマーマトリックスまたは可溶性（混和性）ポリマーのブレン ドを選択することに集中していた。これらの例は米国特許第４．８９８．９２０ 号及び同第４．７５１．０８７号明細書に記載された新規なポリマーである。市 販のポリマー成分を使用して送出の速度を加減することに対する要望が当業界に ある。

薬剤送出の速度を加減する別の普通の技術は、例えば、多価アルコールの如き補 助溶剤を添加することにより、または皮膚浸透性を、例えば、エタノールの如き エンハンサ−を添加することにより変化させることにより、ビヒクルまたはエン ハンサ−を配合物に添加してポリマーマトリックス中の薬剤の溶解度を増大する ことである。ビヒクルまたはエンハンサ−を添加しないでポリマーマトリックス からの薬剤の送出を調節できることに対する更なる要望がある。

接着剤ポリマーの簡単なブレンドを使用してモノリス接着剤をベースとする経皮 組成物からの薬剤送出の速度に変化をもららすという例は従来技術にはない。

しかしながら、１９８９年３月２１日に付与された米国特許第４．８１４．１６ ８号、及びその一部継続出願である１９９１年２月１９８ｉ二発行された米国特 許第４．９９４．２６７号（共にフロリダ州マイアミにあるノーブン・ファーマ シューティカルズ（Ｎｏｖｅｎ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌｓ、　Ｉｎｃ 、　）に譲渡された）は、担体組成物中にマルチポリマー、詳しくはエチレン／ 酢酸ビニルコポリマーまたはエチレン／酢酸ビニル／アクリルターポリマー、ゴ ム及び粘着付与剤を使用して接着特性を改良することを開示している。

米国特許第４．９９４．２６７号の組成物は、接着特性の更なる改良のためにそ の系中にアクリレートポリマーを更に含んでいる。

モノリス経皮送出装置中の薬剤濃度は、使用される薬剤及びポリマーに応じて広 く変化し得る。例えば、成る種の薬剤は低投薬量で有効であり、それ故、経皮配 合物は接着剤中に低濃度、例えば、５重量％以下の薬剤を含むことがある。ニト ログリセリンの如きその他の薬剤は有効であるためには多い投薬量を必要とし、 それ故、経皮配合物は接着剤中に高薬剤濃度、約５〜４０重量％以上を含むこと がある。低濃度の薬剤は典型的には接着剤の接着性、粘着性、及び剪断抵抗性に 決定的には影響しない。しかしながら、接着中の低薬剤濃度は、薬剤の許容送出 速度を得ることに難点を生じることがある。一方、高濃度は接着剤の接着特性に 頻繁に影響する。有害な効果は、ポリマー接着剤の可塑剤用の溶剤としてまた作 用する薬剤（例えば、ポリアクリレート中のニトログリセリン）により特に悪化 される。

低濃度の薬剤を選択的に混入でき、しかもそれを適切な調節された速度で送出で き、または良好な物理的接着特性を保ちつつ高濃度の薬剤を混入できる経皮送出 系用の接着剤組成物に対する要望が当業界にある。

それ故、本発明の目的は、経皮組成物からの薬剤送出の速度が選択的に調節し得 るような経皮薬剤送出系を提供することである。

本発明の別の目的は、経皮組成物からの薬剤送出の速度が多成分ポリマー接着剤 系中の薬剤の溶解度及び／または拡散率を調節することにより選択的に調節し得 るような経皮薬剤送出系を提供することである。

また、本発明の目的は、多成分ポリマー接着剤系が製造するのに簡単であるよう な経皮薬剤送出系を提供することである。

本発明の別の目的は、多成分ポリマー接着剤系の薬剤配合量が薬剤送出速度及び 接着特性、例えば、接着性、粘着性、及び剪断抵抗性に悪影響しないで選択的に 変化し得るような経皮薬剤送出系を提供することである。

更に、本発明の目的は、望ましい物理的性質を有する新規な多成分ポリマー接着 剤系が与えられるような経皮薬剤送出系を提供することである。

発明の要約 以上の目的及びその他の目的は、異なる溶解パラメーターを有する少なくとも２ 種のポリマーのブレンドがポリマーブレンド中の薬剤の溶解度を調節し、それに よりその系から皮膚中への薬剤の送出を調節するような経皮薬剤送出系を提供す る本発明により達成される。

本発明の組成物の局面によれば、生理活性物質の制御された放出のためのマトリ ックスとして適している型の改良された感圧接着剤組成物は、第一の溶解パラメ ーターを有する第一のポリマー接着剤と、第二の溶解パラメーターを有する第二 のポリマー接着剤を含み、第一の溶解パラメーターと第二の溶解パラメーターが 互いに異なる。それ故、ブレンドは、特徴的な正味溶解パラメーターを有する。

生理活性物質を改良された感圧接着剤組成物に混入する実施態様において、特徴 的な正味溶解パラメーターは、組成物中の生理活性物質の飽和濃度を調節し、そ れにより生理活性物質の放出を調節するように前もって選択し得る。生理活性物 質の飽和濃度は、放出の速度が増進または遅延されるべきかに応じて上下に調節 し得る。

好ましい実施態様において、生理活性物質は薬剤を含んでもよい。特に好ましい 実施態様において、薬剤はエストロゲンの如きステロイドもしくはプロゲステロ ン剤、またはこれらの組み合わせである。別の好ましい実施態様において、薬剤 はアルブチロールの如きβ２アドレナリン作用物質、またはニトログリセリンの 如き強心剤であってもよい。更に別の実施態様において、生理活性物質はピロカ ルビンの如きコリン作用物質、もしくはハロペリドールの如き抗精神病薬または アルブラシラムの如きトランキライザー／鎮静剤である。

感圧接着剤組成物は、このような組成物中の使用につき当業界で知られているよ うなエンハンサ−１充填剤、補助溶剤、及び賦形剤を更に含んでいてもよい。

改良された感圧接着剤の好ましい実施態様において、第一のポリマー接着剤はポ リアクリレートであり、第二のポリマー接着剤はポリシロキサンである。ポリア クリレートは感圧接着剤組成物中に約２〜９６重量％の範囲の量で存在すること が好ましく、またポリシロキサンは約９８〜４％の範囲の量で存在することが好 ましい。ポリアクリレート対ポリシロキサンの比は重量基準で約２二９８〜約９ ６：４であることが好ましく、約２：９８〜約８６：１４であることが更に好ま しい。

本発明の経皮接着剤組成物の実施態様において、多成分ポリマー接着剤糸は実質 的に２〜９６重量％のアクリレートポリマーと、９８〜４重量％のシロキサンの ポリマーとのブレンドからなり、多成分ポリマー接着剤系は経皮接着剤組成物の 約９９〜５０重量％の量である。これは全皮膚接着剤組成物の０．３〜５０重量 ％の量の生理活性物質と組み合わされる。任意の添加剤、例えば、生理活性物質 の補助溶剤（３０重量％まて）及びエンハンサ−（２０重量％まで）が皮膚接着 剤組成物中に含まれてもよい。

経皮薬剤送出装置の実施態様において、本発明の改良された感圧接着剤は薬剤と 組み合わされる。経皮薬剤送出装置は、幾つかの実施態様においてモノリス接着 マトリックス装置を含んでもよい。勿論、経皮薬剤送出装置は、当業界で知られ ているような裏材料及びレリースライナーを含んでもよい。

薬剤を含む感圧接着剤拡散マトリックスを有する型の経皮薬剤送出装置中の薬剤 の飽和濃度は、本発明の方法の局面によれば、異なる溶解パラメーターを有する 少なくとも２種のポリマーをブレンドして感圧接着剤拡散マトリックスから皮膚 中への薬剤の送出速度を加減する正味溶解パラメーターを有する感圧接着剤拡散 マトリックスを生成することにより調節される。

図面の簡単な説明 添付図面と併せて以下の詳細な説明を読むことにより、本発明の理解が容易にさ れる。

図１は本発明のモノリス経皮薬剤送出装置の略図である。

図２は、本発明の経皮薬剤送出組成物（例１の配合）及び二つの市販のニトログ リセリンを含む経皮送出装置：即ち、トランスデーム−ニトロ（Ｔｒａｎｓｄｅ ｒｍ−Ｎｉ−ｔｒｏ、商標）（チバ・ガイギー社（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ　Ｃｏ ｒｐｏｒａｔｉｏｎ、　Ｓｕｍｉ　ｔ、　ＮＪ）の商品名）及びニトロ−ジュー ル（Ｎｉ　ｔｒｏ−Ｄｕｒ、商標）（キー・ファーマシューテイカルズ社（Ｋｅ ｙＰｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌｓ、　Ｉｎｃ、　、　Ｋｅｎｉ　Ｉｗｏｒｔｈ、 　ＮＪ）の商品名）からの生体外の死体皮膚を通過する定常状態のニトログリセ リンのフラックス速度のグラフ図である。

図３は、例２〜５のポリマー系に関する死体皮膚を通過するの生体外のニトログ リセリンフラックスの結果を要約するグラフ図である。例２の組成物（ポリアク リレートのみの接着剤）が例３．４、及び５の多成分ポリマー組成物（ポリアク リレート力＜、１々ポリエチレン酢酸ビニル、ポリイソブチレン、及びポリシロ キサンとブレンドされている）と比較される。

図４は、種々の重量比のポリアクリレートとポリシロキサンとを含む例６の多成 分ポリマー経皮接着剤系からの死体皮膚を通過する生体外の定常状態のニトログ リセリンフラックスのグラフ図である。

図５は、本発明の多成分ポリマー経皮接着剤系（ポリアクリレート／ポリシロキ サン）と比較して、従来技術の薬剤送出系、詳しくはシリコーン及びアクリルの 単一ポリマー接着剤からの死体皮膚を通過するの生体外の定常状態のエストラジ オールフラックスのグラフ図である。

図６は、種々の重量比のポリアクリレートとポリシロキサンとを含む多成分ポリ マー経皮接着剤系に関する０〜２２時間及び２２〜９９時間にわたる死体皮膚を 通過する生体外の平均のエストラジオールフラックスのグラフ図である。

図７は、本発明の多成分ポリマー経皮接着剤系（ポリアクリレート／ポリシロキ サン）と比較して、従来技術の薬剤送出系、詳しくはシリコーン及びアクリルの 単一ポリマー接着剤からの死体皮膚を通過する生体外の定常状態のノルニシンド ロンアセテートフラックスのグラフ図である。

図８は、薬剤と種々の重量比のポリアクリレート及びポリシロキサンの両方を含 む多成分ポリマー経皮接着剤系に関する死体皮膚を通過する生体外の平均のエス トラジオール及びノルニシンドロンアセテートフラックスのグラフ図である。

図９は、種々の重量比のポリアクリレートとポリシロキサンとを含む多成分ポリ マー経皮接着剤系に関する死体皮膚を通過する生体外の平均のエストラジオール 対ノルニシンドロンアセテートフラックスの比を示すグラフ図である。

図１０は、本発明の多成分ポリマー経皮接着剤系（ポリアクリレート／ポリシロ キサン）と比較して、従来技術の薬剤送出系、詳しくはシリコーン及びアクリル の単一ポリマー接着剤からの死体皮膚を通過する生体外のピロカルピンの定常状 態のフラックスのグラフ図である。

図１１は、本発明（例２４〜２７）の多成分ポリマー経皮接着剤系（ポリアクリ レート／ポリシロキサン）、及びニトロ−ジュール（商標）の夫々からの死体皮 膚を通過する生体外の定常状態のアルブチロール及びニトログリセリンフラック スのグラフ図である。

図１２は、２種の異なる多成分ポリマー経皮接着剤系ポリアクリレート／ポリシ ロキサン及びポリアクリレート／ポリイソブチレンからの死体皮膚を通過する生 体外の定常状態のエストラジオールフラックスのグラフ図である。

図１３及び１４は、例６の組成物１−Ｖ■の夫々に関して、見掛の拡散係数（Ｄ ）及び正味溶解パラメーター（ＳＰ）に対してプロットされたフラックス速度（ Ｊ）の関係を示す。正味溶解パラメーター、ＳＰ、、、を、そのマトリックスを 構成する個々のポリマーの溶解パラメーターの重量平均を使用して計算した。

ＳＰイ、＝φ、、Ｓｐ、、＋φｓａｓＰｗａ（式中、φ２．はポリシロキサンの 重量％であり、かつＳ　Ｐ、、はポリシロキサンの溶解パラメーターである。添 字“ｐａ”はポリアクリレートを表す）図１５は拡散係数対正味溶解パラメータ ーのプロットである。

詳細な説明 本発明の一つの局面において、少なくとも２種のポリマーのブレンドを含む感圧 接着剤組成物が提供される。少なくとも２種のポリマーのブレンドは、本明細書 中で多成分ポリマー接着剤系と称される。“ブレンド”という用語は、多成分ポ リマー接着剤系中のポリマー間に化学反応または架橋が全くないか、または殆ど ないことを意味するように本明細書中で使用される。

本発明の別の局面において、調節された放出性の皮膚組成物は、多成分ポリマー 接着剤系と組み合わせて、薬剤、またはその他の生理活性物質を含む。この局面 において、多成分ポリマー接着剤は薬剤の担体マトリックスとして作用するだけ でなく、薬剤の放出の速度を促進し、それ故、経皮浸透速度を促進する。しかし ながら、本発明の幾つかの実施態様において、多成分ポリマー接着剤系は経皮浸 透速度を遅延するように作用する。

本発明は、多成分ポリマー接着剤系からの薬剤の経皮浸透速度が装置中の薬剤の 溶解度を調節することにより選択的に調節し得るという発見を前提としている。

本明細書に使用される“経皮浸透速度”という用語は皮膚中の薬剤の通過の速度 を意味する。これは、当業界で知られているように、担体からの薬剤の放出の速 度により影響されたり、また影響されなかったりすることがある。

多成分ポリマー接着剤系を構成するポリマーは薬剤に対し不活性であり、好まし くは互いに不混和性である。多成分ポリマーのブレンドの生成は、特徴的な“正 味溶解パラメーター”を有する接着剤系をもたらし、その選択は多成分ポリマー 接着剤系中の薬剤の溶解度を調節することにより薬剤の送出速度の選択可能な調 節を有利に可能にする。

溶解パラメーター（また、本明細書中、　“ＳＰ”と称される）は、全ての分子 間吸引力の合計と定義され、これらは実験上多くの化学種の相互の溶解度に関係 している。溶解パラメーターの一般的な説明がポウガン（Ｖａｕｇｈａｎ）の文 献“Ｕｓｉ−ｎｇ　５ｏｌｕｂｉｌｉｔｙ　Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　ｉ口Ｃ０５ ＩＩｌｅｔｉＣＳ　Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ″、　Ｊ、　Ｓａｃ、　ＣｏTｔｌ ｅｔ、　ＣｈｅＩＩＬ３６ 巻、３１９−３３３頁（１９８５年）に見られる。理論的な計算から完全に実験 上の修正に至る範囲の多くの方法が、溶解パラメーターの測定のために開発され ていた。最も便利な方法はヒルデブランド（Ｈｉ　Ｉｄｅｂｒａｎｄ）の方法で あり、この方法は分子量、沸点及び密度のデータ（これらは多くの材料につき普 通に入手できる）から溶解パラメーターを計算し、しかもその方法は通常その他 の計算方法の範囲内にある値を生じる。

５Ｐ＝（ΔＥ、／Ｖ）” （式中、■は分子量／密度であり、かっΔＥ、は気化エネルギーである）また、 ｓｐ＝　（ΔＨ，／Ｖ−ＲＴ／Ｖ）”（式中、ΔＨ１は気化熱であり、Ｒは気体 定数であり、かつＴは絶対温度’にである） としても記載される。検出するには低すぎる蒸気圧を有し、こうしてΔＨ１が入 手できない高分子量のポリマーの如き材料に関して、ΔＨｖへの原子及び基の寄 与の総和を使用する幾つかの方法が開発されていた。

ΔＨｖ＝Σ、Δｈ１ （式中、Δｈ、は気化のモル熱へのｉ番目の原子または基の寄与である）一つの 便利な方法がフエドーズ（Ｒ，Ｆ、　Ｆｅｄｏｒｓ）により提案されていた（Ｐ ｏｌｙｍｅｒ　Ｅ−ｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ａｎｄ　５ｃｉｅｎｃｅ、　１４巻 、１４７頁（１９７４年）。この方法では、ΔＥ、及びＶが、ΔＥＶ＝Σ、Δｅ １かつＶ＝Σ１ｖ、（式中、Δｅ１及びｖｌは夫々気化エネルギー及びモル体積 に関する加法的な原子及び基の寄与である）と簡単に仮定することにより得られ る。

材料の溶解パラメーターを計算する更に別の方法がスモール（Ｓｍａｌｌ）によ り記載されている（Ｊ、Ａｐｐｌｉｅｄ　ＣｈｅｆｆＬ３巻、７１頁（１９５３ 年））。

下記の表トＡは本発明の実施に有益である幾つかの例示の接着剤ポリマーの溶解 パラメーターを示し、また分子量、遊離の一〇Ｈ基及び−ＣＯＯＨ基、架橋の程 度によるＳＰの変化を示す。表ＩＡはスモールの方法により計算された（ｃａｌ ／ｃｍ’）　”及び（Ｊ／ａｍ”）　””である。

表ＩＡ ポリメチルメタクリレート　９．３　１９．０ポリエチルメタクリレート９．１ 　１８．６ポリメチルアクリレート　９．７　１９．８ポリエチルアクリレ−） 　９．２　１Ｂ。８炭化水素ポリマー ポリエチレン　８．１　１８．８ ポリブタジエン　８．４　１６．６ ポリエチレン／ブチレン　７．９　１６．２ハロゲン含有ポリマー ポリテトラフルオロエチレン　６．２　１２．７ポリ塩化ビニル　９．５　１９ ．４ ポリ塩化ビニリデン　１２．２　２４．９ポリクロロプレン　９．４　１９．２ ポリアクリロニトリル　１２．７　２６．０エポン樹脂１００４　（エポキシ） 　９．７　１９．８表ＩＡ（続き） ポリブタジェン−アクリロニトリル　９．２５　１８．９コポリマー７５／２５ 〜７０／３０ ポリブタジエン−スチレン　８．５　１７．４コポリマー７５／２５〜７２７２ Ｂ クラトン（Ｋｒａｔｏｎ、商標）熱可塑性ゴムシェル・ケミカル社の製品パンフ レット番号ＳＣ：１９８−８９から抜粋 下記の表１−Ｂは、フエドーズの方法により計算された溶解パラメーターを示し 、（Ｊ／Ｃ１１つ１″の単位で表される。

ポリエチレン／酢酸ビニル（４０％のＶＡｃ）　２０．９ポリジメチルシロキサ ン　１５．１ ポリイソブチレン　１７．６ ポリエチレン　１７．６ ポリエチルメタクリレー）　１９．８ ポリエチルアクリレート　２０．９ ポリメチルアクリレート　２１．７ ポリメチルメタクリレート　２２．３ ポリスチレン　２２．５ ニトログリセリン　２７．０ エストラジオール　２４．５ ノルニシンドロンアセテート　２１．３ピロカルピン　２２．９ アルブチロール　２６．７ 本発明の原理によれば、経皮浸透速度は、薬剤の溶解パラメーターに対する多成 分ポリマー接着剤系の溶解パラメーターの差を変えるように多成分ポリマー接着 剤系のポリマー成分を変えることにより調節される（下記の例２〜５、または２ ８及び２９を参照のこと）。ポリマー成分の溶解パラメーターは、互いに少なく とも２　Ｕ／ｃｍ’）”の増分変化量だけ異なることが好ましい。それらは少な くとも４（Ｊ／ａｍ’）”だけ異なることが最も好ましい。

また、経皮浸透速度は、多成分ポリマー接着剤系を構成するポリマーの相対比率 を変えることにより調節される（下記の例６を参照のこと）。

多成分ポリマー接着剤系は、それが室温で感圧接着剤であり、かつ経皮薬剤送出 技術に使用される接着剤につきその他の望ましい特性を有するように配合される ことが好ましい。このような特性として、皮膚への良好な接着、皮膚に殆ど外傷 を与えないで剥離または除去可能なこと、エージングによる粘着性の保持、等が 挙げられる。一般に、多成分ポリマー接着剤系は、示差走査熱量計を使用して測 定して約−７０℃〜θ℃のガラス転移温度（Ｔ、）を有すべきである。

特別なポリマー組成物の選択は、装置に混入される薬剤だけでなく、薬剤の送出 の所望の速度により大部分支配される。当業者は、特別な用途につきポリマー及 び薬剤の適当な組み合わせを選択するために、多成分ポリマー経皮接着剤系から の薬剤の送出の速度を容易に決めることができる。種々の技術がポリマーからの 薬剤の送出の速度を容易に決めるのに使用し得る。例えば、送出の速度は、経時 の死体皮膚を通過する一つの室から別の室への薬剤の移動を測定し、得られたデ ータから薬剤送出速度またはフラックス速度を計算することにより決定し得る。

本発明の特に好ましい実施態様において、多成分ポリマー接着剤系はアクリル感 圧接着剤とシリコーン感圧接着剤のブレンドを含む。アクリル系ポリマー及びシ リコーン系ポリマーは好ましくは夫々的２：９８〜約９６：４、更に好ましくは 約２：９８〜約９鉤１０　、更に好ましくは約２：９８〜約８６１４の重量比で ある。アクリル系ポリマー（以下、広義でポリアクリレートと称される）及びシ リコーン系ポリマー（以下、広義でポリシロキサンと称される）の量は、その系 から皮膚を通過する薬剤の送出の速度に影響するために、多成分ポリマー接着剤 系中の薬剤の飽和濃度を加減するように選ばれる。

多成分ポリマー接着剤系中の薬剤の飽和濃度の調節は、増加であってもよく、ま た減少であってもよい。約２１　（Ｊ／ｃｍ３）”の溶解パラメーターＳＰを有 するポリアクリレートがニトログリセリン（約２７　（Ｊ／Ｃｍ３）”のＳＰ） モノリス系の主ポリマーとして使用される場合、ニトログリセリンの経皮浸透速 度のかなりの増大が低溶解パラメーターををするポリマー、例えば、ポリシロキ サン（約１５（Ｊ／ｃｍ″）１″のＳＰ）の添加により得られることがわかった 。多成分ポリマー経皮接着剤系の“正味“溶解パラメーターを低下することによ り、ニトログリセリンと多成分ポリマー接着剤系の溶解パラメーターの差が増大 される。この増大された溶解パラメーターの差は、ニトログリセリンの低飽和濃 度を生じ、それにより更に大きな熱力学的駆動力を生じる。逆に、多成分ポリマ ー接着剤糸の組成物は、その系中の薬剤の飽和濃度が増大され、その結果、スコ ポラミンの投与に望ましいように送出の速度が遅延されるように選択し得る。

有利なことに、本発明の方法及び組成物は経皮薬剤送出系中の薬剤の選択可能な 配合量を可能にする。皮膚組成物中の薬剤の濃度（重量基準）は好ましくは約０ ．３〜約５０％、更に好ましくは約０．５〜約４０％、更に好ましくは約１．０ 〜約３０％である。皮膚組成物中への薬剤の高配合量または低配合量の如何にか かわらず、本発明の多成分ポリマー接着剤系は許容できる剪断特性、粘着性、及 び剥離性の接着剤特性を維持するように配合し得る。

理論に束縛されたくないが、特に組成物の構造が分析されないような場合、種々 の溶解パラメーターのポリマー、例えば、ポリシロキサンとポリアクリレートは 、組成物中の相互に内部に侵入し合っているポリマー網状構造として作用するポ リマー混合物の成分と共に不均一な混合物を生じるものと仮定される。換言すれ ば、多成分ポリマー接着剤系は、単一ポリマーまたは相互に可溶性のポリマーの 溶液から得られる典型的な従来技術の経皮薬剤送出系とは対照的に、実質的に相 互に不溶性または不混和性のポリマーの混合物である。

本発明の好ましい実施態様の実施に際して、アクリル系ポリマーは種々のアクリ ル酸のホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、等のいずれであってもよい。

このような好ましい実施態様において、アクリル系ポリマーは好ましくは全皮膚 組成物の合計重量の約２％〜約９５％、好ましくは約２％〜約９０％、更に好ま しくは約２％〜約８５％を構成し、アクリレートポリマーの量は使用される薬剤 の量及び種類に依存する。

本発明のアクリレートポリマーは一種以上のアクリル酸のモノマーとその他の共 重合性モノマーのポリマーである。また、アクリレートポリマーとして、アルキ ルアクリレート及び／またはメタクリレート及び／または共重合性の二次的なモ ノマーもしくは官能基を有するモノマーのコポリマーが挙げられる。添加される 夫々の型のモノマーの量を変えることにより、得られるアクリレートポリマーの 凝集特性が当業界で知られているように変えられる。一般に、アクリレートポリ マーは少なくとも５０重量％のアクリレートまたはアルキルアクリレートモノマ ー、０〜２０％のアクリレートと共重合可能な官能性モノマー、及び０〜４０％ のその他のモノマーを含む。

使用し得るアクリレートモノマーとして、アクリル酸、メタクリル酸、ブチルア クリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリ レート、２−エチルブチルアクリレート、２−エチルブチルメタクリレート、イ ソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、２−エチルへキシルア クリレート、２〜エチルへキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシル メタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシル アクリレート、及びトリデシルアクリレートが挙げられる。

上記のアルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレートと共重合可能な使用 し得る官能性モノマーとして、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マ レイン酸、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、 アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、ジメチルアミノ エチルアクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ｔｅｒｔ−ブチル アミノエチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート、メ トキシエチルアクリレート及びメトキシエチルメタクリレートが挙げられる。

本発明の実施に適しているアクリル接着剤の更なる詳細及び例が、サタス（Ｓａ −ｔａ、ｓ）著、”Ａｃｒｙｌｔｃ　Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ″、　Ｈａｎｄｂｏｏ ｋ　ｏｆ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−５ｅｎｓｉ　Ｎｖｅ　Ａｄｈｅ唐奄魔■@Ｔｅ− ｃｈｎｏｌｏｇｙ、第二編、３９６へ４５６頁（Ｄ、サタス、編集）、パン・ノ ストランド・ラインホールド（Ｖａｎ　Ｎｏ５ｆｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ） 、ニューヨーク（１９８９）に記載されている。

好適なアクリル接着剤が市販されており、ナシコナル・スターチ・アンド・ケミ カル社（Ｎａｔｉｏｎａｌ　５ｔａｒｃｈ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｒ ｐｏｒａｔｉｏｎ、　Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、　Ｎｅｗ@Ｊｅｒｓｅｙ） により商品名デ、ｏ−タック（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ）８０−１１９４　、デュロ・ タック８０−１１９６　、及びデュロ・タック８０−１１９７として販売される ポリアクリレート接着剤が挙げられる。

好適なポリシロキサンとして、２種の主成分、即ち、ポリマー、またはゴムと粘 着付与樹脂をベースとするシリコーン感圧接着剤が挙げられる。ポリシロキサン 接着剤は、通常、適当な有機溶媒中で縮合反応によりゴム、典型的には高分子量 のポリジオルガノシロキサンを樹脂で架橋して三次元のシリケート構造を生じる ことにより調製される。樹脂対ポリマーの比は、ポリシロキサン接着剤の物理的 性質を改善するために調節し得る最も重要な因子である。ソビエスキイ（Ｓｏｂ ｉ−ｅｓｋｉ）　ら著、　５ｉｌｉｃｏｎｅ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　５ｅｎｓｉｔ ｉｖｅ　Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ”、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｒ■唐唐普| ｒｅ−９ｅｎｓｉ　ｔｉｖｅ　Ａｄｈｅｓｉｖｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第Ｊ ｉｍ、　５０８−５１７頁（Ｄ、サタス編集）、パン・ノストランド・ラインホ ールド、ニューヨーク（１９８９）。

本発明の実施に有益であるシリコーン感圧接着剤の更なる詳細及び例が下記の米 国特許第４．５９１．６２２号、同第４．５８４．３５５号、同第４．５８５． ８３６号、及び同第４，６５５、７６７号明細書に記載されている。

好適なシリコーン感圧接着剤が市販されており、ダウ・コーニング社（Ｄｏｗ　 Ｃｏ−ｒｎｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔ ｓ、Ｍｉｄｌａ而、　Ｍｉｃｈｉｇａｎ）により商品名ＢＩＯ−ＰrＡ Ｘ７−３０２７．８１０−ＰＳＡ　Ｘ７−４９１９　、ＢＩＯ−ＰＳＡ　Ｘ７− ２６８５　、及びＢＩＯ−ＰＳＡ　Ｘ７−３１２２として販売されるシリコーン 接着剤が挙げられる。Ｂ　１Ｏ−ＰＳＡ−３０２７がアルブチロールの如きアミ ン官能性薬剤を含む配合物中の使用に特に適している。

本発明の好ましい実施態様の実施に際して、ポリシロキサンは好ましくは全皮膚 組成物の合計重量の約４％〜約９７％、好ましくは約８％〜約９７％、更に好ま しくは約１４％〜約９７％を構成する。

本発明の実施に際して、あらゆる生理活性物質が皮膚組成物中に含まれてもよい 。例えば、生理活性物質は薬剤である。植物または動物において、性質の点で治 療、診断または予防の如何にかかわらず、局所または全身の薬理学的応答を生じ ることができるあらゆる薬剤が、本発明の範囲内にある。薬剤の他に、農薬、昆 虫忌避物質、日よけ剤、化粧品、等の如き生理活性物質が、本発明の範囲内にあ る。生理活性物質は、単独で、または２種以上のこのような薬剤の混合物として 、また場合により病気を予防、治癒、診断または治療するのに充分な量で使用さ れてもよいことが認められるべきである。

本発明の新規な経皮薬剤送出系により投与し得る活性薬剤の例として、下記の物 質が挙げられるが、これらに限定されない。

ｌ、心臓作用性の薬剤、例えば、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート 、及びイソソルビドモノニトレートの如き有機二トレート：キニジンスルフエー ト：プロカインアミド：ベンドロフルメチアジド、クロロチアンド、及びヒドロ クロロチアンドの如きチアジド；ニフェジピン；ニカルジピン：チモロール及び プロプラノロールの如きアドレナリン作用遮断薬、ベラパミル：ジルチアゼム。

カプトプリル：クロニジン及びブラゾンン。

ン及びフルオキシメステロン。

３、エストロゲン、例えば、共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エス トリオ−ル、Ｉ７βエストラジオール、１７β−エストラジオールバレレート、 エクイリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、１７β−エチニル エストラジオール、及びジエチルスチルベストロール。

４、プロゲステロン剤、例えば、プロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、 ノルエンンドロン、ノルニシンドロンアセテート、メレンゲストロール、クロル マジノン、ニジステロン、メトロキンプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプ ロゲステロンカプロエート、エチノジオールジアセテート、ノルゲストレル、１ ７αヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニル エストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロゲステン、及びメゲスト ロールアセテート。

５、中枢神経系に作用を有する薬剤、例えば、鎮静剤、ヒポノチクス（Ｈｙｐｏ ｎｏ−ｔｉｃｓ）　、抗不安薬、鎮痛薬及び麻酔薬、例えば、クロラール、ブプ レノルフィン、ナロキラン、ハロペリドール、フルフェナジン、ベンドパルビタ ール、フェニルブタシン、セコバルビタール、コディン、リドカイン、テトラカ イン、ジクロエン、ジブカイン、コカイン、プロカイン、メビバカイン、ブピバ ヵイン、エチドカイン、プリロ力イン、ペンシカイン、フエンタニル、及びニコ チン。

６、栄養剤、例えば、ビタミン、必須アミノ酸及び必須脂肪。

７、抗炎症剤、例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタシン、フル オチノロン、トリアムチノロン、メトリシン、プレドニゾロン、フルランドレノ リド、プレドニゾン、ハルチノニド、メチルプレドニゾロン、フルランドレノリ ド、プレドニゾン、ハルチノニド、メチルプレドニゾロン、フルドロコルチゾン 、コルチコステロン、パラメタシン、ベタメタシン、イブプロフェン、ナプロキ セン、フェノプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、インドプロフ ェン、ケトプロフェン、スブロフエン、インドロメタシン、ピロキシカム、アス ピリン、サリチル酸、ジフルニサール、メチルサリチレート、フェニルブタシン 、スリンダウ、メフェナム酸、メクロフエナメートナトリウム、トルメチン、等 。

８、抗ヒスタミン薬、例えば、ジフェンヒドラミン、シメンヒドリネート、ベル フェナジン、トリプロリジン、ビリラミン、クロルシフリジン、プロメタシン、 カルビノキサミン、トリペレナミン、プロムフエニラミン、ヒドロキシジン、シ フリジン、メクリジン、タロルプレナリン、テルフエナンン、及びクロルフェニ ラミン。

９、テオフィリンの如き呼吸器系の薬剤、並びにβ２−アドレナリン作用物質、 例えば、アルブチロール、テルブタリン、メタプロテレノール、リトドリン、カ ルブチロール、フェノチロール、キンテレノール、リミテロール、ソルメファモ ール、ソテレノール、及びテトロキノール。

１０、交感神経様作用薬、例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、フェニルプ ロパツールアミン、フェニルエフリン、ンユードエフエドリン、アンフェタミン 、プロピルへキセドリン及びエピネフリン。

１１、ピロカルピン、等の如き縮瞳薬。

１２、コリン作用物質、例えば、コリン、アセチルコリン、メタコリン、カルバ コール、ベタネコール、ピロカルピン、ムスカリン、及びアレコリン。

１３、抗ムスカリン薬またはムスカリン様コリン作用遮断薬、例えば、アトロビ ン、スコポラミン、ホマトロピン、メスコボラミン、ホマトロピンメチルブロミ ド、メタンセリン、シクロペントレート、トロビカミド、プロパンセリン、アニ ソトロピン、ジシクロミソ、及びユーカトロビン。

１４、散瞳薬、例えば、アトロピン、シクロベントレート、ホマトロピン、スコ ポラミン、トロビカミド、ユーカトロビン及びヒドロキシアンプエタミン。

１５、心的エネルギー薬、例えば、３−（２−アミノプロピル）インドール、３ −（２−アミノブチル）インドール、等。

１６、抗感染症薬、例えば、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコ ール、スルフアセタミド、スルファメタシン、スルファジアジン、スルファメタ シン、スルファメチゾール及びスルフィシキサゾールを含む抗生物質：イドクス リジンを含む抗ウィルス剤：エリスロマイシン及びクラリスロマイシンの如き抗 菌性物質：並びにニトロフラゾン等を含むその他の抗感染症薬。

１９、ビタミンＡ及びＥの如き皮膚薬。

１８、天然及び合成のプロスタグランジンの如き体液性薬剤、例えば、ＰＧＥ、 、ＰＧＥ、α、及びＰＧＦ２α、並びにＰＧＥ、類縁体のミソブロストール。

１９、　Ｉｔ痙薬、例えば、アトロビン、メタンセリン、パパベリン、シンナメ ドリン、及びメスコポラミン。

２０、抗うつ薬、例えば、イソカルボキサシト、フエネルジン、トラニルシブロ ミン、イミブラミン、アミトリブチリン、トリメプラシン、ドキセピン、デンプ ラミン、ノルトリブチリン、プロトリブチリン、アモキサピン、マブロチリン、 及びトラゾドン。

２１、インシュリンの如き糖尿病薬、並びに、タモキシフェン及びメトトレキセ ートの如き抗癌薬。

２２、食欲抑制薬、例えば、デキストロアンフェタミン、メトアンフェタミン、 フェニルプロパツールアミン、フェンフルラミン、ジエチルプロピオン、マシン ドール、及びフエンテルミン。

２３、抗アレルギー薬、例えば、アンタゾリン、メタンリン、クロルフェニラミ ン、ビリラミン及びフェニラミン。

２４、トランキライザー、例えば、レセルピン、クロルプロマジン、及び抗不安 薬のベンゾジアゼピン、例えば、アルブラシラム、クロルジアゼポキシド、クロ ラゼブテート、ハラゼバム、オキサゼパム、プラゼパム、クロナゼバム、フルラ ゼパム、トリアゾラム、ロラゼバム及びジアゼパム。

２５、抗精神病剤、例えば、チオブロパゼート、クロルプロマジン、トリフルプ ロマシン、メソリダジン、ピベラセタジン、チオリダジン、アセトフェナジン、 フルフェナジン、ベルフェナジン、トリエルペラジン、クロルプロマジン、チオ シキセン、ハロペリドール、ブロムベリドール、ロキサビン、及びモリンドン。

２６、充血除去剤、例えば、フェニレフリン、エフェドリン、ナファゾリン、テ トラヒドロゾリン。

２７、アスピリン、アリチルアミド、等の如き解熱薬。

２８、ジヒドロエルゴラミン及びピゾチリンの如き抗偏頭痛薬（Ａｎｔｉ＋ｏｉ ｇｒａｎｅ　ａｇ−ｅｎｔ）。

２９、吐き気及び嘔吐の治療用の薬剤、例えば、クロルプロマジン、ベルフェナ ジン、プロクロルペラジン、プロメタシン、トリエチルペラジン、トリフルプロ マシン、及びトリメプラシン。

３０、抗マラニア薬、例えば、４−アミノキノリン、α−アミノキノリン、クロ ロキン、及びピリメタミン。

３１、抗潰瘍薬、例えば、ミソブロストール、オメブラゾール、及びエンブロス チル。

３２、成長解発因子の如きペプチド。

３３、パーキンソン病、痙彎、及び急性筋肉痙常用の薬剤、例えば、レボドーパ 、カルビドーパ、アマンタジン、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、セレギリン （デブレニル）、トリへキシフェニジル塩酸塩、ベンゾトロピンメシレート、プ ロシフリジン塩酸塩、バクロフェン、ジアゼパム、及びダントロレン。

３４、抗エストロゲン薬またはホルモン剤、例えば、タモキシフェンまたはヒト の柔毛膜性生殖腺刺激ホルモン。

活性薬剤は、最適の送出特性を生じる形態に応じて、異なる形態で組成物中に存 在し得る。こうして、これらの薬剤の場合、その薬剤は、その遊離の塩基形態ま たは酸の形態、もしくは塩、エステル、もしくはその他の薬理学上杆される誘導 体の形態であってもよく、または分子複合体の成分であってもよい。

組成物中に混入される薬剤の量は、特別な薬剤、所望の治療効果、及びその装置 が治療を施す時間間隔に応じて変化する。殆どの薬剤に関して、皮膚を通しての 薬剤の通過は送出の速度を制限する工程である。こうして、薬剤の量及び放出の 速度は典型的には長期間にわたって零次の時間依存性を特徴とする経皮送出を与 えるように選ばれる。その系中の薬剤の最小量は、その装置が治療を施す時間間 隔中に皮膚を通過する薬剤の量に基いて選ばれる。通常、その系中の薬剤の量は 約　０．３重量％から約５０重量％まで変化し得るが、本発明により許される低 投薬量に関して約１．０％から約３０％まで変化することが好ましい。

勿論、経皮薬剤送出系の組成物はまた皮膚を通しての薬剤の送出を促進すること が知られている薬剤を含むことができる。これらの薬剤は皮膚浸透エンハンサ− １促進剤、アジュバント、及び吸収促進剤と称されており、これらは本明細書中 “エンハンサ−”と総称される。この類の薬剤として、多成分ポリマー中の薬剤 の溶解度及び拡散性を改良する作用を有する薬剤、及び、例えば、角質層が水分 を保持する能力を変え、皮膚を軟化し、皮膚の浸透性を改善し、浸透助剤もしく は上置開放物質として作用し、または境界層を含む皮膚の状態を変えることによ り経皮吸収を改善する薬剤を含む異なる作用の機構を有する薬剤が挙げられる。

これらの薬剤の幾つかは一つ以上の作用の機構を有するが、本質的にはそれらは 薬剤の送出を促進するのに利用できる。

エンハンサ−の幾つかの例は、薬剤溶解度を高める多価アルコール、例えば、ジ プロピレングリコール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール； 油、例えば、オーブ油、スクアレン、及びラノリン：脂肪エーテル、例えば、セ チルエーテル及びオレイルエーテル：薬剤拡散性を高める脂肪酸エステル、例え ば、イソプロピルミリステート、ケラチンが水分を保持する能力に影響する尿素 及び尿素誘導体、例えば、アラトイン；ケラチン浸透性に影響する極性溶媒、例 えば、ジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラ ウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、 ノメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミド ：ケラチンを軟化するサリチル酸；浸透助剤であるアミノ酸；上置開放物質であ るベンジルニコチネート；並びに皮膚及び投与された薬剤の表面状態を変化させ る高分子量の脂肪族表面活性剤、例えば、ラウリル硫酸塩である。その他の薬剤 として、オレイン酸及びリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化 ヒドロキシトルエン、トコフェロール、トコフエリルアセテート、トコフエリル リル−ト、プロピルオレエート、及びイソプロピルパルミテートが挙げられる。

本発明の成る実施態様において、可塑剤または粘着付与剤が配合物中に混入され て皮膚組成物の接着特性を改善する。粘着付与剤は、薬剤がポリマーを可塑化し ないような実施態様に特に有益である。好適な粘着付与剤が当業者に知られてお り、（１）脂肪族炭化水素；（２）混合された脂肪族炭化水素と芳香族炭化水素 ：（３）芳香族炭化水素：（４）置換芳香族炭化水素；（５）水添エステル：（ ６）ポリテルペン；及び（７）水添ウッドロジンが挙げられる。使用される粘着 付与剤はポリマーのブレンドと相溶性であることが好ましい。好ましい実施態様 において、粘着付与剤はシリコーン液（例えば、ダウコーニング社（ミツドラン ド、ＭＩ）から市販されている３６０メデイカル・フルイド（Ｍｅｄｉｃａｌ　 Ｆｌｕｉｄ））または鉱油である。シリコーン液は主成分としてポリシロキサン を含むブレンドに有益である。その他の実施態様において、例えば、ポリアクリ レートが主成分である場合、鉱油が好ましい粘着付与剤である。

血管拡張薬ニトログリセリンの如き幾つかの薬剤は組成物中で可塑剤として作用 する。何となれば、それらはポリマーを含む系中で成る程度可溶性であるからで ある。ポリマー系中に易可溶性ではない薬剤分子に関して、薬剤及びポリマーの 補助溶剤が添加し得る。補助溶剤、例えば、レシチン、レチノール誘導体、トコ フェロール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、プロピレングリコール、 飽和及び不飽和の脂肪酸、鉱油、シリコーン液、アルコール、ブチルベンジルフ タレート、等が、多成分ポリマー接着剤系中の薬剤の溶解度に応じて、本発明の 実施に有益である。

要約すると、ポリアクリレート／ポリシロキサン実施態様に好ましい組成物及び 最適の組成物は以下のとおりである。

表ＩＩ ポリシロキサン　９７−４　９７−１４ポリアクリレート２−９５　２−８５ 一種以上の補助溶剤　０−３０　０−２０一種以上のエンハンサ−〇−２００− １０一種以上の薬剤　０．３−５０　１−３０本発明の組成物は、皮膚組成物用 に知られている種々の増粘剤、充填剤及びその他の添加剤を更に含んでいてもよ い。組成物が水を吸収する傾向がある場合、例えば、レシチンが補助溶剤として 使用される場合、親水性充填剤が特に有益である。成功して使用された親水性充 填剤の一つの型はアルミニウムシリケートクレーである。

本発明の装置の局面において、皮膚組成物はあらゆる経皮薬剤送出装置（例えば 、溜め装置）の接着剤部分として使用でき、またはそれは接着剤モノリス装置を 構成し得る。勿論、本発明の原理は、皮膚組成物が感圧接着剤ではなく、薬剤の 溜めを構成するような実施態様に依然として適用される。

図１を参照して、これは本発明の接着剤モノリス装置の実施態様１０の略図を示 す。皮膚組成物は、モノリスボデー１１の一面に保護レリースライナー１２を備 え、別の面に裏材料層１３を備えている特定の幾何学的形状のモノリスボデー１ １を構成する。レリースライナー１２の除去は、薬剤担体マトリックス及びその 系を患者に適用する手段の両方として作用する感圧多成分ポリマー接着剤を露出 する。

本発明の装置、または個々の投薬ユニットは、当業者に知られているあらゆる方 法により製造し得る。皮膚組成物が生成された後、それは当業者に知られている あらゆる方法で裏材料層と接触させられてもよい。このような技術として、カレ ンダー被覆、ホットメルト被覆、溶液被覆、等が挙げられる。勿論、裏材料は当 業界で公知であり、ポリエチレン、酢酸ビニル樹脂、エチレン／酢酸ビニルコポ リマー、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、等のプラスチックフィルム、金属箔、 不織布、布及び市販のラミネートが挙げられる。裏材料は一般に２〜１０００μ ｍの範囲の厚さであり、皮膚組成物が一般に約１２〜２５０μｍの厚さの範囲の 厚さで裏材料の上に配置される。

また、好適なレリースライナーが当業界で公知であり、バイオ−レリース（Ｂｉ ｏ−Ｒｅｌｅａｓｅ、商標）ライナー及びンルーオフ（Ｓｙｌ−ｏｆｆ、商標） ７６１０ライナーと称されるダウ・コーニング社の市販製品が挙げられる。ポリ シロキサンが多成分ポリマー接着剤系の一部である好ましい実施態様に関して、 レリースライナーはシリコーン接着剤と相溶性である必要がある。好適な市販の ライナーの例は３Ｍ社の１０２２スコツチバツク（Ｓｃｏｔｃｈ　Ｐａｋ）であ る。

本発明の経皮送出系の形態は、必要であり、また望ましいようなあらゆる形状ま たはサイズのものであってもよい。例えば、単一投薬ユニットは１〜２００ｃｍ ２の範囲の表面積を有していてもよい。好ましいサイズは５〜６０ｃｍ”である 。

本発明の方法の局面において、異なる溶解パラメーターを有する複数のポリマー がブレンドされて（しかし、化学的に反応されず、また架橋されない）皮膚組成 物、または混入された薬剤もしくは生理活性物質を含む多成分ポリマー接着剤糸 を生じ、これが表皮中への混入薬剤の送出を調節する。ポリマーのブレンドはポ リマー系中の薬剤の飽和濃度の調節をもたらし、それ故、経皮薬剤送出速度の選 択的な調節を可能にする。′ブレンド”という用語は、勿論、適当なポリマー成 分、及びその割合を選択して所望の効果を得ることを含む。

本発明の好ましい実施態様において、皮膚組成物は、必要により一種以上の適当 な揮発性溶剤中で、ポリアクリレート、ポリシロキサン、薬剤、一種以上の補助 溶剤、及び粘着付与剤を混合し、次いでその混合物を注型し、蒸発により一種以 上の溶剤を除去してフィルムを形成することにより調製される。

適当な揮発性溶剤として、イソプロパツール及びエタノールの如きアルコール； キシレン及びトルエンの如き芳香族溶剤；ヘキサン、シクロヘキサン、及びヘプ タンの如き脂肪族溶剤：並びに酢酸エチル及び酢酸ブチルの如きアルカン酸エス テルが挙げられるが、これらに限定されない。

調製の一般的な方法の例は以下のとおりである。

■、一種以上の溶剤に溶解した適当な量のポリシロキサン及びポリアクリレート を合わせ、容器中で一緒に充分に混合する。

２、次いで薬剤をポリマー混合物に添加し、薬剤がその中に均一に混合されるま で攪拌を行う。

３、次いで、必要により、補助溶剤及びエンハンサ−を薬剤−ポリマー混合物に 添加し、充分に混合する。

４、次いでその配合物を被覆操作に移し、そこでそれを調節された特定の厚さで 保護レリースライナーに被覆する。

５、次いで全ての揮発性の加工溶剤を追い出すために被覆製品をオーブンに通す 。

６、次いでレリースライナー上の乾燥製品を裏材料に接合し、貯蔵用のロールに 巻き取る。

７、適当なサイズ及び形状の投薬ユニットをロール材料からグイで切断し、次い でパウチにする。

工程の順序、成分の量、並びに攪拌または混合の量及び時間は、配合物中に使用 される特別なポリマー、薬剤、補助溶剤、及びエンハンサ−に依存する加工変数 である。これらの因子は、許容できる感圧接着剤特性を有する一様な製品を与え るのに必要とされるように当業者により調節し得る。

実施例 以下の特別な実施例は、本発明の範囲内の皮膚組成物、及びその製造方法の例示 として含まれる。これ、らの実施例は本発明の範囲を限定することを何ら目的と するものではない。

以下の市販の接着剤を、実施例の多成分ポリマー接着剤系を構成するブレンド中 に使用した。“デュロータック８０−１１９４．８０−１１９６　、及び８０− １１９７”は、有機溶液中のアクリル接着剤（ポリアクリレート）に関するナシ ョナル・スターチ・アンド・ケミカル社（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、Ｎｅｗ　Ｊ ｅｒｓｅｙ）の商標である。

“ＢＩＯ−ＰＳＡ　Ｘ７−３０２７　、Ｘ７−４９１９　、Ｘ７−２６８５　、 及びＸ７−３１２２”は、有機溶液中のシリコーン接着剤（ポリシロキサン）に 関するダウ・コーニング社（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｏ−ｄｕｃｔｓ、Ｍｉｄｌａ ｎｄ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ）の商標である。８１０−ＰＳＡ　Ｘ７−３０２７が、 以下の実施例においてアルブチロール及びピロカルピンの如きアミン官能性薬剤 を含む配合物中の使用に特に適している。

“ビスタネックス（Ｖｉｓｔａｎｅｘ）ＬＭ−ＬＳ−ＬＣ”は、４２．６００〜 ４６．１００のフローリー分子量を有するポリイソブチレンポリマーに関するエ クソン・ケミカル社（Ｅｘｘｏｎ　Ｃｈ−ｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｈｏ ｕｓｊｏｎ、Ｔｅｘａｓ）の商標である。

“エルパックス（Ｅｌｖａｘ）４０Ｗ”は、ポリエチレン／酢酸ビニルコポリマ ー（４０％の酢酸ビニル含量）に関するデュポン社（Ｄｕ　Ｐａｎｔ　Ｃｏｍｐ ａｎｙＪｉｂ＋＋ｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅ）の商標である。

上記のポリマー接着剤を、固形分（重量％）が以下のとおりであるような溶液と して供給または調製する。

成分　固形分（％） ＢＩＯ−ＰＳＡ　Ｘ７−３０２７　５０８１０−ＰＳＡ　Ｘ７−３１２２　６５ ＢＩＯ−ＰＳＡ　Ｘ７−４９１９　５０ＢＩＯ−ＰＳＡ　Ｘ７−２６８５　５０ デュロータック８０−１１９４　４５ デュロータック８０−１１９６　４５ デュロータック８０−１１９７　４５ エルパックス４０−Ｗ　３０ ビスタネックスＬＭ−粘−ＬＣ３０ ″３６０メデイカル・フルイド”は、ポリジメチルシロキサン液に関するダウ・ コーニング社の商標である。本発明の成る実施態様において、３６０メデイカル ・フルイドは最終製品の接着剤特性を改良するための粘着付与剤として添加され る。

例１ ニトログリセリン２２．０部、ジプロピレングリコール１．０部、レシチン１． ３部、プロピレングリコール０．８部、３６０メデイカル・フルイド（ｌｏｏｏ ｃｓ）２．５部、ベントナイト１．０部、ポリアクリレート（デュロータック８ Ｏ−１１９４）６３．６部、及びポリシロキサン（８１０−ＰＳＡ　Ｘ７−４９ １９）８５．６部を合わせることによりニトログリセリン−ポリマー混合物を調 製し、適当な容器中で良く混合した。ニトログリセリンは、ＩＣＩアミリカ社（ ＩＣＩ　Ａ１１ｅｒｉｃａｓ　Ｉｎｃ、ｌｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒ ｅ）からエタノール、トルエン、及びプロピレングリコールの如き溶剤中の溶液 として入手できる。この場合、ニトログリセリンをポリアクリレートと一緒に混 合されたトルエン中の溶液として添加した。得られる組成物は、“乾燥”基準で 、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、以下に示されるような成分濃度を有してい た。

成分　重量％ ポリシロキサン　４２．８ （ダウ・コーニング社のシリコーン接着剤Ｘ７−４９１９）ポリアクリレート　 ２８．６ （ナショナル・スターチ社のアクリル接着剤、デュロータック８Ｏ−１１９４） ポリジメチルシロキサン液　２．５ （ダウ・コーニング社の３６０メデイカル・フルイド）レシチン　１．３ プロピレングリコール　０・８ ジプロピレングリコール　１．０ 例１の配合物、トランスデーム−ニトロ（商標）（チバーガイギー社の商品名） 及びニトロ−ジュール（商標）（キー・ファーマンユーティカルズ社の商品名） からの死体皮膚を通過する生体外のニトログリセリンフラックスの結果が、図２ に要約される。図２に示されるように、例１の皮膚組成物からのニトログリセリ ンフラックス（２０，８μｇ／ｃｍ２時間）は、トランスデーム−ニトロ（商標 ）からのニトログリセリンフラックス（９，５μｇ／ｃｍ２時間）の約２倍であ り、ニトロ−ジュール（商標）からのニトログリセリンフラックス（１３，４μ ｇ／ａａ”時間）の約１．５倍以下の例（２〜５）において、例１の方法を適当 な量の原料で使用して表ＩＩＩに表示された下記の成分濃度を有する組成物を得 た。例２は比較の目的で示され、その配合は本発明の範囲内ではない。例３及び ５は、本発明の詳細な説明するために選ばれたポリアクリレートと第二のポリマ ーのブレンドを含む接着剤組成物である。賦形剤または充填剤の如き全てのその 他の成分は、例２〜５で組成及び量の点で一定のままである。

表Ｉ１１ 例（％、ｗ／ｗ） 成分（Ｓ　Ｐ、　Ｊｌ′２７ｃｍ”リ　２　３　４　５ポリアクリレート（２１ ）　？３．２　３３．１　３３．１　３３．１ポリエチレン酢酸ビニル（２１） 　−４０゜１−−−−ポリイソブチレン（１７）　−−−−４０，１−ポリシロ キサン（１５）　−−−−−−４０，１ニトログリセリン（２７）　２０．８　 ２０．８　２０．８　２０．８オレイン酸　２．０　２．０　２．０　２．０プ ロピレングリコール　０．８　０．８　０．８　０．８レシチン　１．２　１． ２　１．２　１．２ジプロピレングリコール　１．０　１．０　１．０　１．０ ベントナイト　１．０　１．０　１．０　１．０図３は、例２〜５の皮膚組成物 からの死体表皮を通過する生体外のニトログリセリンフラックスの結果をグラフ で要約する。図３に示されるように、ポリイソブチレン（例４）またはポリシロ キサン（例５）−両方ともポリアクリレートより低いＳＰを有する−のいずれか の添加は、全アクリレート系（例２）と較べてニトログリセリンフラックスの２ 倍を生じた。しかしながら、ポリエチレン酢酸ビニル（例３）−ポリアクリレー トと同様のＳＰ値を有する−は例２の系と較べてニトログリセリンフラックスに 関して殆ど効果を生じなかった。こうして、例３の配合物は本発明の範囲内では ない。

例６ 一連のニトログリセリンを含む組成物（１−Ｖｌ）を調製し、この場合、ポリア クリレート（Ｘ７−３１２２）対ポリシロキサン（デュロータック８Ｏ−１１９ ４）の比を重量基準で１００、　Ｏ：０．　Ｏ（全てアクリル）から０．０：１ ００．０　（全てシロキサン）まで変化させた。

ニトログリセリン濃度を全ての組成物につき２０％に保った。これらの組成物の 成分濃度を下記の表＋Ｖに示す。

表ＩＶ Ｉ　ＩＩ　ＩＩＩ　ＩＶ　Ｖ　Ｖｌ ポリシロキサン　−１４，４２８，８４３，２５７，６７２，６シリコーン液　 −１，６１２４，８６，４８，０ポリアクリレート　８０．０６４．０４８．０ ３２．８１６．０　−ニトログリセリン　２０．０２０．０２０．０２０．０２ ０．０　２０．０生体外の皮膚フラックスをこれらの組成物につき測定し、結果 を表Ｖに要約し、図４にグラフで示す。

表Ｖ ポリマーの％　（μｇ／ＣＩＩ＋２７時間）（時間）組成物　ポリアクリレート 　ポリシロキサン　引）フラックス　Ｔｌａｇｌ　１００　０　１．６　０．０ １１８１．６　１８．４　３．２　１．５ＩＩ＋　６２．５　３７．５　４．２ 　２．０ＩＶ　４３，２　５６．８　４．５　２．３Ｖ　２１，７　７８．３　 ５．２　２．３Ｖｌ　０　１００　４．９　２．４ ニトロ− ジュール（商標）−ｓ、ｏ　２．５ 示されるように、ニトログリセリン（ＧＮＴ）フラックスは、多成分ポリマー接 着剤マトリックス中のポリシロキサンの濃度が最高、８０％付近のポリシロキサ ンまで増加するにつれて増大し、その後、フラックスのそれ以上の増大は見られ なかった。シロキサンポリマーの成る濃度を越えると、ニトログリセリン活性は 増加を停止しく単位活性に達する）、フラックスは最早増大しないことが明らか である。飽和濃度（単位活性）の到達は、組成物Ｖｌがニトログリセリン滲出物 を有していたという事実によりにより更に確かめられる。即ち、接着剤の表面は 過剰のニトログリセリンで“湿潤”されていた。勿論、全てポリシロキサンであ る組成物＋Ｖは本発明の範囲内ではない。

ポリマーのブレンドの組成は、ブレンドからの薬剤のフラックス速度が最大であ るように選ばれることが好ましい。ここに報告された研究と同様の研究が、ブレ ンドの適当な成分及びその重量比を選択することを助けるのに使用し得る。別の 実施態様において、フラックス速度が遅延されるような組成物を選択することが 望ましいことがある。

例７〜９ １７β−エストラジオール２．０部、プロピレングリコール２，０部、レシチン ３．０部、オレイン酸５．０部、ジプロピレングリコール５．０部、ポリアクリ レート（デュ０　９　ツク８Ｏ−１１９６）９３．３部、及ヒポ！Ｊ　シｏ−１ ４ン（８１０−ＰＳＡ　Ｘ７−３１２２）６３．１部を合わせることによりエス トラジオール−ポリマー混合物（例７）を調製し、適当な容器中で良く混合した 。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、下記 の表ｖ１に示されるような成分濃度を有していた。

例８及び９を例７の方法に従ってつくった。例８及び９の組成物は例７と同じ薬 剤及び補助溶剤の如き付加的な成分を有するが、得られる接着剤マトリックスが 単一ポリマー系であるので、本発明の範囲内ではない。例８及び９は比較の目的 だけで示される。

表Ｖ１ 例　（％、胃／胃） 成分　７　８　９ ポリアクリレート　４２．０　８３．０　−ポリシロキサン　４１．０−８３． ０ エストラジオール　２．０　２．０　２．０オレイン酸　５．０　５．０　５． ０ プロピレングリコール　２．０　２．０　２．０例７．８、及び９の系からの生 体外のエストラジオールフラックスが図５に示される。図５に示されるように、 例７の多成分ポリマー接着剤（ポリアクリレート／ポリシロキサン）を使用する 本発明の系からの送出は、単一ポリマー接着剤を含む従来技術の系（例８及び９ ）からの送出よりもかなり大きかった。

例１０〜１３ 下記の例（１０〜１３）において、例７の方法を適当な量の原料で使用して表Ｖ ｌｌに示される成分濃度を有する組成物を得た。

表Ｖｌ１ 例（％、ｗ／ｗ） 成分　１０　１１　１２　１３ ポリシロキサン　１８．Ｑ　３３．５　３９．５　５８．０ポリアクリレート　 ６５．０　３９．５　３３．５　１５．０エストラジオール　２．０　２．０　 ２．０　２．０オレイン酸　５．０　５．０　５．０　５．０プロピレングリコ ール　２．０　２．０　２．０　２．０レシチン　３．０　３．０　３．０　３ ．０シリコーン液　５．０　！５．０　１５．０　１５．０図６は例１Ｏ〜１３ の組成物に関するエストラジオールフラックスの結果を示す。

平均フラックスを研究の開始から０〜２２時間及び２２〜９９時間にわたって夫 々の組成物につき計算した。図６に示されるように、エストラジオールフラック スは送出の最初の２２時間中にシリコーンポリマー含量の増加につれて増大した が、研究の残りの期間（２２時間がら９９時間まで）中には大して影響されなか った。こうして、送出の初期段階中のエストラジオール送出速度のがなりの調節 が、ポリシロキサン対ポリアクリレートポリマー比を調節することにより達成さ 札その後の送出段階では小さい効果があった。また、図６は、経時の送出特性が ポリマー及び夫々の重量比の適切な選択により調節し得ることを説明する。例え ば、例１ｏの配合物は経時的にほぼ同じ速度で薬剤を送出し、一方、例１３の配 合物は初期段階でこれよりも迅速に送出する。

例１４〜１６ ノルエシンドロンアセテート０．６部、ブチレングリコール１．０部、及びボリ ア１　り１ルート（デュロータック８Ｏ−１１９４）４０．９部を合わせ、適当 な容器中で良く混合することによりノルニシンドロンアセテート−ポリマー混合 物を調製した。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除 去後に、下記の表ｖ１１！に示されるような成分濃度を有していた。同じ方法を 使用して例１５及び１６をっ例（％、ｗ／ｗ） 成分　１４　１５　１８ ポリアクリレート　９２．０−４６．０ポリシロキサン　−９２，０４６，０ ノルニシンドロンアセテート　３．０　３．０　３，０ブチレングリコール　５ ．０　５．０　５，０例１４．１５、及び１６の系からの生体外のノルニシンド ロンアセテートフラックスが図７に示される。図７に示されるように、本発明の ポリアクリレート／ポリシロキサン系（例１６）からのノルニシンドロンアセテ ート送出は、本発明のものではない単一ポリマー系（例１４及び１５）からの送 出の中間であった。こうして、ポリアクリレート及びポリシロキサンをブレンド することはノルニシンドロンアセテートフラックスの調節をもたらす。

例１７〜２０ Ｉ７βエストラジオール０．６部、ノルニシンドロンアセテート０．６部、ブチ レングリコール０．６部、オレイン酸０．６部、レシチン１．５部、シリコーン 液（ポリジメチルシロキサン液、ダウ・コーニング社の３６０メデイカル・フル イド、１００ｃｓ）４．５部、及びポリンロキサ：／（Ｂ［０−ＰＳＡ　Ｘ７− ４９１９）４３．２部を合わせ、適当な容器中で良く混合することによりエスト ラジオール／ノルニシンドロンアセテートの組み合わせ−ポリマー混合物を調製 した。例１７の方法を適当な量の原料で使用して例１８．１９及び２０の組成物 を得た。例１８〜２ｏで使用したポリアクリレートはナショナル・スターチ社の アクリル接着剤、デュロータック８０−１１９７であった。得られる組成物は、 　“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、下記の表１ｘに示される ような成分濃度を有していた。

紐 例　（％、ｗ／冑） 成分　１７　１８　１．９　２０ ポリシロキサン７２，０　６８．０　６０．０　４７，０ポリアクリレート　− ５，０１５，０３０，０エストラジオール　２．０　２．０　２．０　２．０ノ ルエンンドロンアセテート　２．０　２．０　２．０　２．０オレイン酸　２． ０　２．０　２．０　２．０ブチレングリコール　２．ｏ２．０　２．０　２． ０レシチン　５．０　５．０　５．０　５．０シリコーン液　１５，０　１４． ０　１２．０　１０．０例１７〜２０の組成物に関するフラックスの結果が図８ に示される。図８に示されるように、エストラジオール（Ｅ２）及びノルニシン ドロンアセテ−）（ＮＡｃ）の両方のフラツクスは、ポリシロキサン対ポリアク リレートポリマー比が調節されたように変化する。エストラジオールフラックス は次第に増大し、次いで約１５％のアクリレートで最大に低下し、またノルニシ ンドロンアセテートフラックスは図７のデータから予想されるように次第に増加 するアクリレート含量につれて連続的に低下した。ポリシロキサン／ポリアクリ レートポリマー比を変えることの更に別の効果が、図９に示されるように、ノル ニシンドロンアセテートフラックスに対するエストラジオールフラックスのプロ ット（ノルニシンドロンアセテートフラックスで割られたエストラジオールフラ ックス）により示される。シリコーン対アクリレートポリマー比を調節すること により、本発明の系からの２種の薬剤（エストラジオール及びノルニシンドロン アセテート）の相対的な送出を調節することが可能であった。

オレイン酸２．０部、シリコーン液（ポリジメチルシロキサン液、ダウ・コーニ ング社の３６０メデイカル・フルイド、１００ｃｓ）２．５部、及びポリシロキ サン（ダウ・コーニング社のシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ　Ｘ７−３０２７ ）７７、０部を合わせ、適当な容器中で良く混合することによりピロカルビン− ポリマー混合物を調製した。例２２はピロカルビンを、ポリアクリレートを構成 するナショナル・スターチ社のアクリル接着剤、デュロータック８０−１１９６ に混入した。例２３は本発明のポリシロキサンとポリアクリレートのブレンドを 使用した。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後 に、下記の表Ｘに示されるような成分濃度を有していブこ。

表Ｘ 例（％、ｗ／ｗ） 成分　２１　２２　２３ ポリアクリレート　−８２，０４１，０ポリシロキサン　７７．０−４１．０ シリコーン液　５．０−−−− ピロカルピンｔｏ、ｏ　ｔｏ、ｏ　ｌｏ、。

オレイン酸　４．０４゜０４．。

プロピレングリコール　１．６　１．６　１．６レシチン　２．４　２．４　２ ．４ 例２１．２２、及び２３の系の生体外のピロカルビンフラックスが図１０に示さ れる。

図１Ｏに示されるように、例２３の多成分ポリマー接着剤（ポリアクリレート／ ポリシロキサン）を使用する本発明の系からの送出速度は、本発明のものではな い単一ポリマー組成物（例２１及び２２）からの送出速度の中間であった。本発 明のこの実施態様において、ポリアクリレート及びポリシロキサンポリマーの組 み合わせは、単一ポリマー組成物により確立された範囲内でピロカルピンの送出 速度を調節した。

例２４〜２７ アルブテロールベース１０．２部、レシチン１．５部、プロピレングリコール１ ６０部、オレイン酸４．１部、ジプロピレングリコール２．６部、ブチレングリ コール１．５部、ビタミンＥアセテート（トコベリルアセテート）１．５部、ポ リアクリレート（デュロータック８Ｏ−１１９６）２５．５部、ポリシロキサン Ａ　（ＢＩＯ−ＰＳＡ　Ｉ７−３１２２）１１．９部、ポリシロキサンＢ　（８ １０−ＰＳＡ　Ｉ７−３０２７）２０．１部、及びイソプロピ／Ｌ／７／ｌ／： Ｉ−ル２０．１部を合わせ、適当な容器中で良く混合することによりアルブチロ −ルーポリマー混合物を調製した。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、 揮発性加工溶剤の除去後に、下記の表ＸＩに示されるような成分濃度を有してい た。

例２４の方法を適当な量の原料で使用して例２５．２６、及び２７の組成物を得 た。

表ＸＩ 例　（％、豐／胃） 成分　２４　２５　２６　２７ ボリシロキサンＡ　Ｉ４．０　１３．８　１４．０　１４．０ポリシロキサン８ 　１９．６　１９．２　２８，０　１９．６ポリアクリレート　２２．４　２２ ．０　２０．０　２２．４アルブチロール　２０．０　２０．０　２０．０　２ ０．０オレイン酸　８．０　８．０　８．０　８．０プロピレングリコール　２ ．０　２．０　２．０　２．０ジプロピレングリコール　５．０　５．０　５． ０　５．０ブチレングリコール　３．０　３．０−３．０ビタミンＥアセテート 　３．０　３．０　−−　−−ビタミンＥ　−１，０−−−− ビタミンＥアセテート−−−−−−３，０レシチン　３．０　３．０　３．０　 ３．０例２４．２５．２６、及び２７の配合物からのヒトの死体皮膚を通過する 生体外のアルブチロールフラックスの結果が図１１に要約される。同じ皮膚標本 を通過するニトロ−ジュール（商標）からのニトログリセリンフラックスが対照 として示される。

例２４〜２７のアルブチロール組成物に関するフラックス値は約１７μｇ／Ｃｌ １１２／時間〜約２２μｇ／ｃＩＩ１２／時間の範囲であった。約２８μｇ／ｃ ｍ２／時間のニトログリセリンフラックス値は、この製品に関する文献の送出速 度（５ｃｍ２の系からのＯ，１ｍｇ／時間のニトロ−ジュール（商標）製品ラベ ルに基いて２０μｇ／ｃ＋ａ”／時間）よりわずかに高かった。

皮膚標本の見掛の高い浸透性につき調節するために、アルブチロールフラックス に０．７１４　（２０／２８）の調節係数を掛けることができる。これは約１２ μｇ／ｃｍ２／時間〜約１６μｇ／ｃｍ２／時間のフラックス値を生じる。

治療上のアルブチロール血漿濃度は約４〜８ｎｇ７ｍｌの範囲であり、約１１５ 〜２３０μｇ／時間の送出速度により生じられる。それ故、本発明の組成物から 得られたフラックス速度（１２〜１６μｇ１０ｎ２／時間）は、約ｌＯ〜２０ｃ ■２の系サイズから喘息の治療に必要なアルブチロール血漿レベル（４〜８１ｇ ／ｍｌ）を生じる。

例２８〜２９ 例７の方法に従ってエストラジオール−ポリマー混合物を調製した。例２８は、 ポリアクリレートがポリイソブチレン（ビスタネックスＬＭ−ＬＳ−ＬＣ）とブ レンドされている多成分ポリマー接着剤系の例である。得られる組成物は、“乾 燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、下記の表Ｘｌｌに示されるよう な成分濃度を有していた。

表Ｘｌ＋ 例　（％、胃／ｗ） 成分　２８２９ ポリアクリレート　４５．０　４５．０ポリイソブチレン　４５、〇　− ポリシロキサン　−４５，０ エストラジオール　２．０　２．０ オレイン酸　５．０　５．０ レシチン　３．０　３．０ 例２８及び２９の系からの生体外のエストラジオールフラックスが図１２に示さ れる。

図１２に示されるように、例２８の多成分ポリマー接着剤系からの送出は例２９ からの送出に匹敵する。

例３０ フラックス測定に加えて、見掛拡散係数、Ｄを組成物■〜Ｖｌ　（例６）のマト リックスから無限の流しへのニトログリセリンに関する放出データから計算した 。

ポール（Ｄ、　Ｒ，Ｐａｕｌ）の方法（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ 　Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ　Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、ＡＣ３rｙ− ｍｐｏｓｉｕｍ　５ｅｒｉｅｓ　Ｎｏ、　３３．１章（１９７６））を使用し、 この方法テハ、マトリックス中のニトログリセリンの初期濃度、Ｃ０を測定しく １．０の密度と仮定する）、面積Ａのマトリックスにより放出された量Ｍ、と拡 散係数の関係が次式により定義される。

Ｍ、　／Ａ＝２ＣＯ（Ｄ　ｔ／π）１′２ｔ１″に対してｖ、／Ａをプロットし て、次式により定義される傾斜ｍを有するグラフを得る。

ｍ−２Ｃｏ　（Ｄ　／　π）” ｍの値を線形回帰により確認１．τｇ；のフィツトラインの傾斜をめることがで きる。拡散係数が次式のように計算される。

Ｄ　＝　ｙｒ　（ｍ／　２　Ｃｏ）　２組成物■〜Ｖｌに関するこれらの計算の 結果が下記の表Ｘ１１に示される。

１　２４１、０　０．８７２８　２．８６１　ｘ　１０−”　２．８６ＩＩ　２ ３３．３　０．９４８３　３．６０５　ｘ　１０−’　３６．０５Ｉｌｌ　２３ １．３　１．０８３４　４．７８６ｘｌＯ”　４７．８６ＩＶ　２１９．７　１ ．２５０２　７．０６５ｘｌＧ−’　７０．６５Ｖ　２１７．０　１．５９２０ 　１．１７４Ｘ１０−’　１１７．４Ｖｌ　２１５．０　２．４５５１　２．８ ４５　ｘ　１０−’　２８４．５ニトロ−ジュール３８０．０　１．４６８０　 ３．２５６１［１０−’　３２．５６図１３及び１４は、組成物■〜Ｖｌに関し て見掛拡散係数（［１）及び正味溶解パラメーター（ＳＰ）の夫々に対してプロ ットされたフラックス速度（Ｊ）の関係を示す。正味溶解パラメーター、５ｐｆ ｉ、、を、そのマトリックスを構成する個々のポリマーの溶解パラメーターの重 量平均を使用して計算した。

５Ｐｆｉ□＝φ、、ｓｐ□＋φ、、ＳＰ、。

（式中、φ、はポリシロキサンの重量％であり、かつｓ　ｐ、、はポリシロキサ ンの溶解パラメーターである。添字“ｐａ”はポリアクリレートを表す）図１５ は拡散係数対正味溶解パラメーターのプロットである。

本発明が特別な実施態様及び用途に関して説明されたが、当業者は、この教示に 鑑みて、本発明の範囲を越えず、また本発明の精神から逸脱しないで付加的な実 施態様を生じることができる。従って、図面及びこの開示の説明は本発明の理解 を容易にするように提示されるが、本発明の範囲を限定するものと見なされるべ きではないことが理解されるべきである。

ＦＩＧ、１ （晶蜘乙山０／６７ｉ’）’ｊρに、９乙（晶ｍ／、ｗＯ／［５７７）（（、に Ａｔ（Ｌ’Ｊ軸／、ｕ−ｔｏ／６７１）’ｆ６に、４乙４鉤／　、ＬＵ　Ｏ／　 ６　ｆｆ　）　’ｘ　４Ｋ・４乙（四−乙Ｌｕｇ／８７７）　Ｙ４／：・４ｊ（ Ｌ”Ｊ切／、””／６７ｙ）’ｆ４に・９乙（四軸／□ＬＬＩ）／６７７）ｐ５ ６に（Ｍｌ／Ｆ）／　’５　”　）　”Ｚ：６　’・　’−４（ロー会旧／Ｐ） ／　６　が）　′と　ρ　乙　４；　乙。

＜ｐｖ＠／ｒｗｖ　６　ｒｔ　）　ｘ　ｃ　”ｘ　（−（圓宿旧／Ｐり／　６　 が）　）ご　ｌン　に・　に　を二（晶＠／Ｐ”／６が）Ｙ４に・９乙 （肯／トク）　４寧うσ４ｎ″Ｊ閂 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＴ、 　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ 、ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　Ｍ Ｗ、　ＮＬ、　Ｎｏ。

ＰＬ、Ｒ○、　ＲＵ、ＳＤ、５Ｅ （７２）発明者　サブロッキ　スティーヴンアメリカ合衆国　フロリダ州　３３ １７６　マイアミ　サウスウエスト　ワンハンドレッドアンドエイティーンス　 テラス　９２４５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．感圧接着剤マトリックスからの生理活性物質の調節された放出に適した型の 改良された感圧接着剤組成物であって、組成物が第一の溶解パラメーターを有す る第一のポリマー接着剤と、第二の溶解パラメーターを有する第二のポリマー接 着剤のブレンドを含み、第一の溶解パラメーターと第二の溶解パラメーターが互 いに少なくとも２（Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ異なり、かつ感圧接着 剤組成物中に含まれる生理活性物質の飽和濃度を選択可能に調節でき、それによ り生理活性物質の放出を調節できるブレンドの特徴的な正味溶解パラメーターを 生じることを特徴とする感圧接着剤組成物。 ２．（１）（ａ）第一の溶解パラメーターを有する第一のポリマー材料と、（ｂ ）第二の溶解パラメーターを有する第二のポリマー材料のブレンド［前記の第一 の溶解パラメーターと第二の溶解パラメーターが互いに異なり、かつブレンドの 前もって選択された正味溶解パラメーターを生じる］と、（２）薬剤 とを含み、ブレンドの正味溶解パラメーターがブレンド中の薬剤の溶解度を決め るように前もって選択されていることを特徴とする経皮薬剤送出系。 ３．ブレンドが感圧接着剤である請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤送出系。 ４．感圧接着剤の一つの表面の上に置かれた裏材料を更に含み、前記裏材料がそ の中に含まれる薬剤に対して実質的に不浸透性である請求の範囲第３項に記載の 経皮薬剤送出系。 ５．前記裏材料の反対側の感圧接着剤の表面の上に置かれたレリースライナーを 更に含む請求の範囲第３項に記載の経皮薬剤送出系。 ６．薬剤がステロイドである請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤送出系。 ７．ステロイドが共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペー ト、１７β−エストラジオール、エクイリン、メストラノール、エストロン、エ ストリオール、エチニルエストラジオール、及びジエチルスチルベストロールか らなる群から選ばれたエストロゲンである請求の範囲第６項に記載の経皮薬剤送 出系。 ８．ステロイドがプロゲステロン剤である請求の範囲第６項に記載の経皮薬剤送 出系。 ９．プロゲステロン剤がプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエシ ンドロン、ノルエシンドロンアセテート、メレンゲストロール、クロルマジノン 、エシステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステ ロンカプロエート、エチノジオールジアセテート、ノルエチノドレル、１７α− ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニルエス トレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン、及びメゲストロ ールアセテートからなる群から選ばれる請求の範囲第７項に記載の経皮薬剤送出 系。 １０．薬剤がβ２−アドレナリン作用物質である請求の範囲第２項に記載の経皮 薬剤送出系。 １１．β２−アドレナリン作用物質がメタプロテレノール、テルブタリン、アル ブテロール、アルブテロール、リミテロール、サルメファモール、フェノテロー ル、ソテレノール、トラトキノール、及びキンテレノールからなる群から選ばれ る請求の範囲第７項に記載の経皮薬剤送出系。 １２．薬剤が心臓作用性の薬剤である請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤送出系 。 １３．前記の心臓作用性の薬剤がニトログリセリン、イソソルビドジニトレート 、イソソルビドモノニトレート、キニジンスルフェート、プロカインアミド、ベ ンジドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ニフェジ ピン、ニカルジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、チモロール、プロプラノロー ル、カプトプリル、クロニジン及びプラゾシンからなる群から選ばれる請求の範 囲第１２項に記載の経皮薬剤送出系。 １４．薬剤がコリン作用物質である請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤送出系。 １５．コリン作用物質がコリン、アセチルコリン、メタコリン、カルバコール、 ベタネコール、ピロカルピン、ムスカリン、及びアレコリンからなる群から選ば れる請求の範囲第１４項に記載の経皮薬剤送出系。 １６．薬剤がブレンドと緊密に混合される請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤送 出系。 １７．前記の系が前記ブレンドを含む接着剤部分を有する溜め装置である請求の 範囲第２項に記載の経皮薬剤送出系。 １８．前記の第一のポリマー材料がポリアクリレートである請求の範囲第２項に 記載の経皮薬剤送出系。 １９．第二のポリマー材料がポリシロキサンである請求の範囲第１８項に記載の 経皮薬剤送出系。 ２０．ポリアクリレートがブレンドの約２重量％〜約９６重量％の範囲の量で存 在し、かつポリシロキサンがブレンドの約９８重量％〜約４重量％の範囲の量で 存在する請求の範囲第１９項に記載の経皮薬剤送出系。 ２１．エストロゲンが１７β−エストラジオールであり、１７β−エストラジオ ールが約１重量％〜約５重量％の量で系中に存在する請求の範囲第７項に記載の 経皮薬剤送出系。 ２２．プロゲステロン剤がノルエシンドロンアセテートであり、ノルエシンドロ ンアセテートが約１重量％〜約５重量％の量で系中に存在する請求の範囲第９項 に記載の経皮薬剤送出系。 ２３．β２−アドレナリン作用物質がアルブテロールであり、アルブテロールが 約３０重量％未満の量で存在する請求の範囲第１１項に記載の経皮薬剤送出系。 ２４．心臓作用性の薬剤がニトログリセリンであり、ニトログリセリンが約２５ 重量％未満の量で系中に存在する請求の範囲第１３項に記載の経皮薬剤送出系。 ２５．コリン作用物質がピロカルピンであり、ピロカルピンが約３０重量％未満 の量で薬剤を含むポリマー拡散マトリックス中に存在する請求の範囲第１５項に 記載の経皮薬剤送出系。 ２６．薬剤がトランキライザーである請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤送出系 。 ２７．トランキライザーがアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ テート、ハラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、フルラゼパム 、トリアゾラム、ロラゼパム及びジアゼパムからなる群から選ばれる請求の範囲 第２６項に記載の経皮薬剤送出系。 ２８．トランキライザーがアルプラゾラムである請求の範囲第２７項に記載の経 皮薬剤送出系。 ２９．薬剤が抗精神病剤である請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤送出系。 ３０．抗精神病剤がチオプロパゼート、クロルプロマジン、トリフルプロマジン 、メソリダジン、ピペラセタジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェ ナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプラシキセン、チオシキ セン、ハロペリドール、ブロムペリドール、ロキサピン、及びモリンドンからな る群から選ばれる請求の範囲第２９項に記載の経皮薬剤送出系。 ３１．抗精神病剤がハロペリドールである請求の範囲第３０項に記載の経皮薬剤 送出系。 ３２．薬剤が麻酔薬である請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤送出系。 ３３．麻酔薬がリドカイン、テトラカイン、ジクロニン、ジブカイン、コカイン 、プロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、プリロカイン及び ベンゾカインからなる群から選ばれる請求の範囲第３２項に記載の経皮薬剤送出 系。 ３４．麻酔薬がリドカインである請求の範囲第３３項に記載の経皮薬剤送出系。 ３５．薬剤が鎮痛薬である請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤送出系。 ３６．鎮痛薬がフェンタニル、ブプレノルフィン及びコデインからなる群から選 ばれる請求の範囲第３５項に記載の経皮薬剤送出系。 ３７．薬剤が中枢神経系に作用を有する請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤送出 系。 ３８．薬剤がニコチンである請求の範囲第３７項に記載の経皮薬剤送出系。 ３９．少なくとも２種の薬剤の混合物を含む請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤 送出系。 ４０．プロゲステロン剤及びエストロゲンの混合物を含む請求の範囲第３９項に 記載の経皮薬剤送出系。 ４１．前記プロゲステロン剤がプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノ ルエシンドロン、ノルエシンドロンアセテート、メレンゲストロール、クロルマ ジノン、エシステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロ ゲステロンカプロエート、エチノジオールジアセテート、ノルエチノドレル、１ ７α−ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニ ルエストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン、及びメゲ ストロールアセテートからなる群から選ばれる請求の範囲第４０項に記載の経皮 薬剤送出系。 ４２．前記プロゲステロン剤がノルエシンドロンアセテートである請求の範囲第 ４１項に記載の経皮薬剤送出系。 ４３．前記エストロゲンが共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エスト ロピペート、１７β−エストラジオール、エクイリン、メストラノール、エスト ロン、エストリオール、エチニルエストラジオール、及びジエチルスチルベスト ロールからなる群から選ばれる請求の範囲第４０項に記載の経皮薬剤送出系。 ４４．前記エストロゲンが１７β−エストラジオールである請求の範囲第４３項 に記載の経皮薬剤送出系。 ４５．第一の溶解パラメーター及び第二の溶解パラメーターが少なくとも約２（ Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ互いに異なる請求の範囲第２項に記載の経 皮薬剤送出系。 ４６．第一の溶解パラメーター及び第二の溶解パラメーターが少なくとも約４（ Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ互いに異なる請求の範囲第２項に記載の経 皮薬剤送出系。 ４７．前記の系が、単一ポリマー材料として前記の第一のポリマー材料を含む系 により得られる浸透速度に対して患者の皮膚を通過する薬剤の増大された浸透速 度を得る請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤送出系。 ４８．前記の系が、単一ポリマー材料として前記の第一のポリマー材料を含む系 により得られる浸透速度に対して患者の皮膚を通過する薬剤の低下された浸透速 度を得る請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤送出系。 ４９．エンハンサー、充填剤、補助溶剤及び賦形剤からなる群から選ばれた添加 剤を更に含む請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤送出系。 ５０．（ａ）約２重量％〜約９６重量％のアクリル系ポリマーと約９８重量％〜 約４重量％のシリコーン系ポリマーのブレンドから実質的になる多成分ポリマー 接着剤系（多成分ポリマー接着剤系は経皮薬剤送出系の約９９重量％〜約５０重 量％の量である）； （ｂ）その系の約０．３重量％〜約５０重量％の量の薬剤；（ｃ）有効量の薬剤 用の補助溶剤（前記の量はその系の約３０重量％までである）；及び 有効量のエンハンサー（前記の量はその系の約２０重量％までである）を含むこ とを特徴とする経皮薬剤送出系。 ５１．皮膚接着剤組成物の約１重量％〜約１５重量％の量の充填剤及び賦形剤を 更に含む請求の範囲第５０項に記載の経皮薬剤送出系。 ５２．少なくとも２種の薬剤を含む請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤送出系。 ５３．薬剤を含む感圧接着剤を有する型の経皮薬剤送出系の製造方法であって、 その方法が、 （１）（ａ）第一の溶解パラメーターを有する第一のポリマー材料と、第二の溶 解パラメーターを有する第二のポリマー材料のブレンド［前記の第一の溶解パラ メーターと第二の溶解パラメーターが互いに異なり、かつブレンドの前もって選 択された正味溶解パラメーターを生じる］と、（ｂ）薬剤 との混合物を生成する工程、及び （２）その混合物を感圧接着剤マトリックスに形成する工程を含むことを特徴と する経皮薬剤送出系の製造方法。 ５４．裏材料を感圧接着剤マトリックスの一面に適用する工程を更に含み、前記 裏材料がその中に含まれる薬剤に対し実質的に不浸透性である請求の範囲第５３ 項に記載の方法。 ５５．レリースライナーを前記裏材料の反対側の感圧接着剤マトリックスの表面 に適用する工程を更に含む請求の範囲第５４項に記載の方法。 ５６．エンハンサー、充填剤、補助溶剤及び賦形剤からなる群から選ばれた添加 剤を、前記混合物を感圧接着剤マトリックスに形成する前にその混合物と合わせ る請求の範囲第５３項に記載の方法。 ５７．薬剤をブレンドと緊密に混合する請求の範囲第５３項に記載の方法。 ５８．前記の系が前記ブレンドを構成する接着剤部分を有する溜め装置である請 求の範囲第５３項に記載の方法。 ５９．前記の第一のポリマー材料がポリアクリレートである請求の範囲第５３項 に記載の方法。 ６０．第二のポリマー材料がポリシロキサンである請求の範囲第５９項に記載の 方法。 ６１．ポリアクリレート対ポリシロキサンの比が感圧接着剤マトリックスの重量 基準で約２：９８〜約９６：４である請求の範囲第６０項に記載の方法。 ６２．ポリアクリレート対ポリシロキサンの比が感圧接着剤マトリックスの重量 基準で約２：９８〜約９０：１０である請求の範囲第６１項に記載の方法。 ６３．ポリアクリレート対ポリシロキサンの比が感圧接着剤マトリックスの重量 基準で約２：９８〜約８６：１４である請求の範囲第６２項に記載の方法。 ６４．薬剤が感圧接着剤マトリックスの約０．３重量％〜約５０重量％の範囲の 量で存在する請求の範囲第５３項に記載の方法。 ６５．薬剤がステロイドである請求の範囲第５３項に記載の方法。 ６６．ステロイドが共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペ ート、１７β−エストラジオール、エクイリン、メストラノール、エストロン、 エストリオール、エチニルエストラジオール、及びジエチルスチルベストロール からなる群から選ばれたエストロゲンである請求の範囲第６５項に記載の方法。 ６７．エストロゲンが１７β−エストラジオールであり、１７β−エストラジオ ールが約１重量％〜約５重量％の量で感圧接着剤マトリックス中に存在する請求 の範囲第６６項に記載の方法。 ６８．ステロイドがプロゲステロン剤である請求の範囲第６５項に記載の方法。 ６９．プロゲステロン剤がプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエ シンドロン、ノルエシンドロンアセテート、メレンゲストロール、クロルマジノ ン、エシステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲス テロンカプロエート、エチノジオールジアセテート、ノルエチノドレル、１７α −ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニルエ ストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン、及びメゲスト ロールアセテートからなる群から選ばれる請求の範囲第６８項に記載の方法。 ７０．プロゲステロン剤がノルエシンドロンアセテートであり、ノルエシンドロ ンアセテートが約１重量％〜約５重量％の量で感圧接着剤マトリックス中に存在 する請求の範囲第６９項に記載の方法。 ７１．薬剤がβ２−アドレナリン作用物質である請求の範囲第５３項に記載の方 法。 ７２．β２−アドレナリン作用物質がメタプロテレノール、テルブタリン、アル ブテロール、アルブテロール、リミテロール、サルメファモール、フェノテロー ル、ソテレノール、トラトキノール、及びキンテレノールからなる群から選ばれ る請求の範囲第５３項に記載の方法。 ７３．β２−アドレナリン作用物質がアルブテロールであり、アルブテロールが 約３０重量％未満の量で感圧接着剤マトリックス中に存在する請求の範囲第７２ 項に記載の方法。 ７４．薬剤が心臓作用性の薬剤である請求の範囲第５３項に記載の方法。 ７５．前記の心臓作用性の薬剤がニトログリセリン、イソソルビドジニトレート 、イソソルビドモノニトレート、キニジンスルフェート、プロカインアミド、ベ ンジトロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ニフェジ ピン、ニカルジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、チモロール、プロプラノロー ル、カプトプリル、クロニジン及びプラゾシンからなる群から選ばれる請求の範 囲第７４項に記載の方法。 ７６．心臓作用性の薬剤がニトログリセリンであり、ニトログリセリンが約２５ 重量％未満の量で感圧接着剤マトリックス中に存在する請求の範囲第７５項に記 載の方法。 ７７．薬剤がコリン作用物質である請求の範囲第５３項に記載の方法。 ７８．コリン作用物質がコリン、アセチルコリン、メタコリン、カルバコール、 ベタネコール、ピロカルピン、ムスカリン、及びアレコリンからなる群から選ば れる請求の範囲第７７項に記載の方法。 ７９．コリン作用物質がピロカルピンであり、ピロカルピンが約３０重量％未満 の量で感圧接着剤マトリックス中に存在する請求の範囲第７８項に記載の方法。 ８０．薬剤がトランキライザーである請求の範囲第５３項に記載の方法。 ８１．トランキライザーがアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ テート、ハラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、フルラゼパム 、トリアゾラム、ロラゼパム及びジアゼパムからなる群から選ばれる請求の範囲 第８０項に記載の方法。 ８２．トランキライザーがアルプラゾラムである請求の範囲第８１項に記載の方 法。 ８３．薬剤が抗精神病剤である請求の範囲第５３項に記載の方法。 ８４．抗精神病剤がチオプロパゼート、クロルプロマジン、トリフルプロマジン 、メソリダジン、ピペラセタジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェ ナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプラシキセン、チオシキ セン、ハロペリドール、ブロムペリドール、ロキサピン、及びモリンドンからな る群から選ばれる請求の範囲第８３項に記載の方法。 ８５．抗精神病剤がハロペリドールである請求の範囲第８４項に記載の方法。 ８６．薬剤が麻酔薬である請求の範囲第５３項に記載の方法。 ８７．麻酔薬がリドカイン、テトラカイン、ジクロニン、ジブカイン、コカイン 、プロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、プリロカイン及び ベンゾカインからなる群から選ばれる請求の範囲第８６項に記載の方法。 ８８．麻酔薬がリドカインである請求の範囲第８７項に記載の方法。 ８９．薬剤が鎮痛薬である請求の範囲第５３項に記載の方法。 ９０．鎮痛薬がフェンタニル、ブプレノルフィン及びコデインからなる群から選 ばれる請求の範囲第８９項に記載の方法。 ９１．薬剤が中枢神経系に作用を有する請求の範囲第５３項に記載の方法。 ９２．薬剤がニコチンである請求の範囲第９１項に記載の方法。 ９３．少なくとも２種の薬剤の混合物を前記のポリマー材料のブレンドと合わせ る請求の範囲第５３項に記載の方法。 ９４．前記の薬剤の混合物がプロゲステロン剤及びエストロゲンを含む請求の範 囲第９３項に記載の方法。 ９５．前記プロゲステロン剤がプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノ ルエシンドロン、ノルエシンドロンアセテート、メレンゲストロール、クロルマ ジノン、エシステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロ ゲステロンカプロエート、エチノジオールジアセテート、ノルエチノドレル、１ ７α−ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニ ルエストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン、及びメゲ ストロールアセテートからなる群から選ばれる請求の範囲第９４項に記載の方法 。 ９６．前記プロゲステロン剤がノルエシンドロンアセテートである請求の範囲第 ９５項に記載の方法。 ９７．前記エストロゲンが共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エスト ロピペート、１７β−エストラジオール、エクイリン、メストラノール、エスト ロン、エストリオール、エチニルエストラジオール、及びジエチルスチルベスト ロールからなる群から選ばれる請求の範囲第９４項に記載の方法。 ９８．前記エストロゲンが１７β−エストラジオールである請求の範囲第９７項 に記載の方法。 ９９．第一の溶解パラメーター及び第二の溶解パラメーターが少なくとも約２（ Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ互いに異なる請求の範囲第５３項に記載の 方法。 １００．第一の溶解パラメーター及び第二の溶解パラメーターが少なくとも約４ （Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ互いに異なる請求の範囲第９９項に記載 の方法。 １０１．前もって決めた正味溶解パラメーターを得るように、異なる溶解パラメ ーターを有する複数のポリマーをブレンドする工程を含み、前記の複数のポリマ ーの少なくとも２種が少なくとも約２（Ｊ／ｃｍ３）１／２だけ異なる溶解パラ メーターを有することを特徴とする経皮薬剤送出系中の薬剤の溶解度を調節する 方法。 １０２．第一の溶解パラメーター及び第二の溶解パラメーターが少なくとも約４ （Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ互いに異なる請求の範囲第１０１項に記 載の方法。 １０３．感圧接着剤マトリックスを有する型の経皮薬剤送出系からの薬剤の送出 速度を調節する方法であって、 その方法が、 （ａ）系が系中の薬剤の調節された溶解度を生じる前もって選択された正味溶解 パラメーターを有するように、少なくとも２種の不混和性ポリマー材料を多成分 ポリマー接着剤系の成分として選択する工程、及び（ｂ）前記の少なくとも２種 のポリマー材料を薬剤と合わせて感圧接着剤マトリックスを形成する工程［マト リックスは、前記の前もって選択された正味溶解パラメーターにより決定され、 かつ単一ポリマー材料として前記の少なくとも２種のポリマー材料のうちの一種 を含む感圧接着剤マトリックスにより得られる送出速度とは異なる薬剤送出速度 を得る］ を含むことを特徴とする薬剤の送出速度を調節する方法。 １０４．薬剤を感圧接着剤マトリックス中の少なくとも２種のポリマー材料と緊 密に混合する請求の範囲第１０３項に記載の方法。 １０５．前記ポリマー材料と前記薬剤を合わせて前記ポリマー材料のブレンドを 含む接着剤部分を有する溜め装置を形成する請求の範囲第１０４項に記載の方法 。 １０６．前記の選択の工程が、種々の重量比の選択された少なくとも２種の不混 和性ポリマーからのフラックス速度を測定し、前もって選択されたフラックス速 度を生じる比を選択する工程を含む請求の範囲第１０３項に記載の方法。