JPH0474119A - 貼付製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は貼付材および貼付製剤に関する。

〈従来の技術〉 近年、薬物を皮膚または粘膜から経皮的に投与する貼付
製剤の開発が盛んＧこ試みられている。このような製剤
は薬物の経皮吸収性が良好であることや、一般に同一箇
所に繰り返し貼付することが多いので皮膚に対する刺激
性が極力小さいことなどの特性が要求される。

上記要求特性を満たす製剤として、例えば塩形前の非ス
テロイド系消炎鎮痛剤に有機酸を添加して薬物の経皮吸
収性を高めた貼付剤（特開昭６２１２６１１９号公報）
、特定の界面活性剤および脂肪酸エステルを添加するこ
とによって薬物の経皮吸収性を向上させ、さらに皮膚刺
激性も低減させた貼付剤（特開昭６２−２４０６１３号
公報、同６２−２４０６１４号公報）、スチレンーイソ
プレンースチレンブロンク共重合体に粘着付与剤、軟化
剤および吸収促進能を有する溶解助剤を配合したテープ
剤（特開平１−４０４２０号公報）、特定の粘着剤を用
いて製剤全体の透湿度を高めて皮膚刺激性を低減すると
共に、吸収促進剤を配合した貼付治療剤（特開昭６０−
２５２４１２号公報）、特定のアクリル系またはメタク
リル系共重合体を用いてケトプロフェンの経皮吸収性を
高めた皮膚外用剤（特開平１−２５０３１７号公報）な
どが提案され、その他グリコール類や流動パラフィンな
どの可塑剤を配合する方法も提案されている。

〈発明が解決しようとする課題〉 しかしながら、薬物の経皮吸収性の向上や皮膚刺激性の
低減を目的とした上記従来の貼付製剤は、相応の効果を
発揮するが実用に充分なものが少ない。つまり、薬物の
経皮吸収性を向上させるために各種促進剤の如き添加剤
を配合した場合は、般に製剤の膏体自体の凝集力が低下
して皮膚面から製剤を剥離すると皮膚面に糊残り現象を
生し、また薬物の分解による含量低下の問題も生しるこ
とがある。一方、皮膚刺激性を低減するために貼付製剤
の皮膚接着性を低減させると、充分な皮膚接着性が確保
できず貼付使用中に脱落現象が生じる恐れもある。

このように従来の貼付製剤は薬物の経皮吸収性と皮膚刺
激性のバランスが充分にとれているとは言い難く、特に
実用上繰り返して同一箇所に貼付する機会が多い局所性
薬を含有する貼付製剤の場合は上記課題の解決が切望さ
れている。

〈課題を解決するための手段〉 本発明者らは上記課題を解決すべく検討を重ねた結果、
カルホキシル基を有する高分子物質を用いてなる粘着剤
に、経皮吸収促進剤および皮膚刺激低減剤として作用す
るアルカリ金属水酸化物を配合して膏体層を形成すると
、皮膚に対する刺激が少なくなり、同一箇所に繰り返し
貼付してもカブレなどを生じることがなく、適度な皮膚
接着性も有する貼付材が得られることを見い出した。ま
た、この貼付材の膏体層に配合する薬物としてカルボキ
シル基を有する薬物を採用することによって、経皮吸収
性が良好でかつ薬物の分解による含量低下を起こさない
優れた貼付製剤か得られることも見い出し、本発明を完
成するに至った。

即ち、本発明はカルボキシル基を有する高分子物質から
なる粘着剤に脂肪酸グリセリンエステルおよびアルカリ
金属水酸化物を配合してなる膏体層と、柔軟な支持体と
を積層してなる貼付材を提供することを第１の要旨とし
、この貼付材の膏体層にカルボキシル基を有する薬物を
配合してなる貼付製剤を提供することを第２の要旨とす
るものである。

本発明の貼付材および貼付製剤に用いる支持体は、柔軟
性を有するものであり、薬物を含有する貼付製剤の場合
は実質的に薬物非移行性の材質からなるものが採用され
る。このような支持体は自己支持性を付与したり、薬物
を含有する膏体層中の薬物が揮散や移行により損失する
のを防止する機能を果たすものである。具体的には、ポ
リエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリル、ポリウレ
タン、ポリエステル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化
ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリアミド、エチレン性
共重合体などのプラスチックからなるフィルムまたはシ
ート、不織布、織布、紙などの繊維性フィルムまたはシ
ート、金属箔（金属蒸着膜も含む）など、あるいはこれ
らの積層フィルム、ゴムまたは合成樹脂製多孔性フィル
ムまたはシートなどからなる厚み５００μｍ以下、好ま
しくは５〜１５０μｍのものが挙げられる。

上記支持フィルムに積層される膏体層は、皮膚面に対し
て接着性を有するものであり、薬物を含有しない場合は
貼付材として救急絆やカバー材などに利用することがで
きる。また、膏体層に薬物を配合する場合は貼付製剤と
して薬物の生体内への投与を目的として利用することが
できる。この場合、膏体層は薬物を徐々に放出させるた
めの薬物貯蔵層として機能し、薬物は膏体層に溶解状態
もしくは固体分散状態で含有される。

本発明において上記膏体層は、カルボキシル基を有する
高分子物質からなる粘着剤に脂肪酸グリセリンエステル
およびアルカリ金属水酸化物を配合して形成される。粘
着剤を形成するカルボキシル基を有する高分子物質とし
ては、例えばアクリル系、ゴム系、ビニル系などの高分
子物質が採用できるが、耐候性や皮膚接着性などの点か
らはアクリルの高分子物質を採用することが好ましい。

実用上量も好ましいカルボキシル基を有するアクリル系
高分子物質は、平均炭素数が４以上のアルキル基を有す
るアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルを少
なくとも５０重量％以上含み、これに共重合可能な官能
性モノマーを共重合したアクリル系重合体である。本発
明においてはこの官能性モノマーとしてカルボキシル基
を有するモノマーを少なくとも一種類共重合する。この
ような重合体は皮膚に対する刺激性が比較的少なく、薬
物の溶解性や安定保持性にも優れている。なお、本発明
においては上記官能性子ツマー以外に、ビニルエステル
モノマーを共重合してよい。これらの官能性上ツマ−は
２０重量％以下、好ましくは０、５〜１０重量％の範囲
で、またビニルエステルモノマーは４０重量％以下、好
ましくは５〜３０重量％の範囲で各々配合して共重合反
応に供する。

上記官能性上ツマ−は、その添加部数によって共重合体
の凝集性を、モノマーの種類によって共重合体の親水性
を各々変化させることができ、ビニルエステルモノマー
は共重合体の薬物溶解性を向上させることができるもの
である。

前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル、官能性モノ
マーおよびビニルエステルモノマーとしては、下記のも
のが例示される。

［メ　　アクリル　アルキルエステル］（メタ）アクリ
ル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸アミル、（メタ）
アクリル酸ｎ−ヘキシル、（メタ）アクリル酸２−エチ
ルブチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）
アクリル酸２エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ノニ
ル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ド
デシル、（メタ）アクリル酸トリデシルなと。

［ｌＩ辻口り仁η二１ （メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マ
レイン酸、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メ
タ）アクリル酸ヒドロキシプロピル、（メタ）アクリル
酸２−メトキシエチル、（メタ）アクリル酸２−エトキ
シエチル、（メタ）アクリル酸ブトキシエチル、（メタ
）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、
（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）ア
クリル酸ｔ−ブチルアミノエチル、（メタ）アクリロニ
トリル、ビニルピロリドン、ビニルイミダゾールなど。

［ビニルエステルモノマー］ 酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなど。

上記高分子物質からなる粘着剤に配合する脂肪酸グリセ
リンエステルは、従来から吸収促進効果を有する添加剤
として知られているが、本発明の貼付製剤のようにカル
ボキシル基を有する薬物を用いた場合、吸収性の向上は
認められるものの、薬物の安定性が大きく低下し、含量
低下を生じることが判明した。これを解決するために本
発明では膏体層に脂肪酸グリセリンエステルと共に、ア
ルカリ金属水酸化物を共存させて吸収性の向上および薬
物の安定性も維持したものである。さらに驚くべきこと
に、このように共存させると薬物の安定性の維持のみな
らず、薬物の経皮吸収性も単独配合よりも向上し、さら
に皮膚刺激性の改善もできることが判明した。この理由
は明確ではないが、共存させることによって剥離時に角
質損傷のような物理的刺激が少な（なると共に、膏体層
表面（皮膚接着面）のｐＨがカルボキシル基に起因する
酸性領域のＰＨから、正常皮膚面のｐＨ１Ｉ域に近い弱
酸性のＰＨへ変動するためと推定される。

脂肪酸グリセリンエステルとしては、代表的にはモノオ
レイン酸グリセリンエステルが用いられる。通常、モノ
オレイン酸グリセリンエステルは工業上、純品を得かた
（、ジオレエートやトリオレエートが混入しているが、
本発明における効果を発揮する限り、特に問題はない。

脂肪酸グリセリンエステルは、膏体中５〜６０重量％（
対固形分）、好ましくは２０〜４０重量％（対固形分）
の範囲で配合する。配合量が５重量％に満たない場合は
、経皮吸収促進効果が不充分となることがあり、また６
０重量％を超えて配合した場合は、膏体層の凝集力が小
さくなり、皮膚面から剥離する際に糊残り現象を生じた
り、物理的刺激により皮膚刺激を発現することがある。

一方、脂肪酸グリセリンエステルと共存させるアルカリ
金属水酸化物としては、例えば水酸化ナトリウムや水酸
化カリウムなどが挙げられるが、皮膚刺激性や皮膚接着
性を考慮すると、水酸化ナトリウムを用いることが好ま
しい。アルカリ金属水酸化物の配合量は、好ましくは粘
着剤中のカルホキシル基の量に対して０．５当量〜同当
量とすることがよく、カルボキシル基を有する薬物を配
合して貼付製剤とした場合は、該薬物のカルボキシル基
量に対して０．５〜２倍当量程度とする。上記当量に満
たない場合は薬物の安定性を維持することが不充分であ
り、また上記当量を超えると膏体層の凝集力が大きくな
り、皮膚接着性が低下する傾向を示す。

このようにして得られる膏体層は、５〜２００μｍ、好
ましくは１０〜１１００ｕの範囲で前記支持体上に形成
され、貼付材もしくは貼付製剤を得ることができる。

本発明において上記膏体層を支持体に積層して貼付材と
することができ、膏体層に薬物を配合して貼付製剤とす
ることができる。本発明の貼付製剤において配合する薬
物としては、カルホキシル基を有する薬物を用いる場合
に、特に優れた経皮吸収性および薬物安定性を発揮する
。本発明の貼付製剤は特に同一箇所への連続貼付に適し
ているので、局所への薬物投与がなされるような非ステ
ロイド系の消炎鎮痛剤が好ましい。具体的には、サリチ
ル酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、メチアジン酸、
ナプロキセン、イブフェナク、イブプロフェン、インド
メタシン、プロへ矛ジット、トルフェー１−ムＭ、アル
クロフェナック、フルルビプロフェン、ケトプロフェン
、フエンブフエン、プロチジン酸、スリンダク、プラノ
プロフェン、フェンチアザク、ジフルニサル、チアプロ
フェン酸、オキサプロジンなどが挙げられる。配合量は
貼付製剤の大きさや膏体層の厚み、薬物の薬効の強さな
どによって任意に設定するが、膏体層の粘着物性を損な
わない範囲、通常０．１〜２０重量％程度とすることが
好ましい。

また、本発明において前記膏体層には増量や賦形などを
目的として微粉末シリカ、チタン白、炭酸カルシウムな
どの充填剤、乳糖、サイクロテキストリン、セルロース
系粉末などの賦形剤（予め薬物と混合して用いるのが一
般的である。）、その他軟化剤、止痒剤などの配合剤を
３０重景％以下の範囲で配合することもできる。

なお、本発明の貼付材もしくは貼付製剤の膏体層の露出
表面にはシリコーン系やフッ素系の公知の離型剤にて処
理を施したセパレータで被覆し、使用時まで表面を保護
することが好ましい。

〈発明の効果〉 以上のように本発明の貼付材および貼付製剤は、膏体層
に特定の粘着剤および配合物を用いて形成しているので
、皮膚面に対する刺激が少なく、特に同一箇所に繰り返
し貼付するような用途に用いても優れた効果を発揮する
ものである。また、貼付製剤として薬物を膏体層に配合
した場合も、薬物の経皮吸収性が良好であって、かつ薬
物を安定的に保持し薬物の含有量の低下を防止できると
いう効果を発揮する。

〈実施例〉 以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に説明する
。なお、以下の文中において部とは、重量部を意味する
。

実施例および比較例 アクリル酸２−エチルヘキシルとアクリル酸からなる共
重合物（重量比９５：５）にモノオレイン酸グリセリン
、水酸化ナトリウムおよび薬物を、第１表に記載の量に
て配合して膏体溶液を調製した。

次いでこの膏体溶液をセパレータ上に乾燥後の厚さが４
０μｍとなるように塗布、乾燥して膏体層を形成し、こ
れをエチレン／酢酸ビニル共重合体フィルムに転写して
貼付製剤を得た。

（以下、余白） 第１表 ＦＰニア１ル」シヒブＵフェン、　　　ＫＰＥケトプロ
フェン上記各実施例および比較例にて得た貼付製剤につ
いての含有薬物の安定性試験、薬物の皮膚移行率試験、
皮膚刺激性試験を下記の方法に従って行なった。

〔薬物の安定性試験］ 各実施例および比較例にて得た貼付製剤を一定面積に裁
断し、これをフルルビプロフェン含有製剤の場合は５０
°Ｃで２力月、ケトプロフェン製剤の場合は６０°Ｃで
１５日間保存し、保存初期の含量に対して保存後の残存
量を測定し、残存率を算出した。

〔薬物の皮膚移行率試験］ 各実施例および比較例にて得た貼付製剤を３．５ｃｍＸ
５ｃｍに裁断し、ヒトの背部に２４時間貼付した。貼付
後剥離して製剤中に残存する薬物量を測定し、貼付前の
含有量に対する減少量を算出し、その割合から皮膚移行
率を算出した。

〔皮膚刺激性試験〕

実施例２および比較例３、比較例４にて得た貼付製剤を
１．　ＯＣｉｌ　Ｘ　３．５　Ｃｌ１１に裁断し、ウサ
ギの刺毛した背部に貼付した。２時間後に製剤を剥離し
て、新たに同一箇所に同じ製剤を貼付し、この貼付操作
を５回行なった。最後の製剤を貼付後、２０分間後、１
時間後、２０時間後に本邦バッチテスト基準に従って、
皮膚刺激性の判定を行なった。

６羽のウサギについて行なった判定結果の値の総和を第
１表に示した。

本邦バッチテストの判定基準は以下の通りである。

±−： ±　　： 十±： ＋　　： 十＋： 無反応 僅かな紅斑 明らかな紅斑 浮腫を伴った紅斑 ０．００点 ０．２５点 ０．５０点 ０．７５点 １．００点 ２．００点

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）カルボキシル基を有する高分子物質からなる粘着
   剤に脂肪酸グリセリンエステルおよびアルカリ金属水酸
   化物を配合してなる膏体層と、柔軟な支持体とを積層し
   てなる貼付材。
2. （２）請求項（１）記載の貼付材において、膏体層にカ
   ルボキシル基を有する薬物を配合してなる貼付製剤。