CZ290122B6

CZ290122B6 - Náplast k transdermálnímu podávání těkavých, farmaceuticky účinných, chemicky zásaditých látek a způsob její výroby

Info

Publication number: CZ290122B6
Application number: CZ19951022A
Authority: CZ
Inventors: Karin Wolter; Walter Müller; Günter Simon; Christa Nalbach; Rainer Hoffmann
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1992-10-22
Filing date: 1993-10-20
Publication date: 2002-06-12
Also published as: EP0665745B1; EP0593807A1; CZ102295A3; JPH08502279A; NO951523D0; IL107360A; CA2146645C; ATE165001T1; NO311404B1; FI951887A0; FI112325B; EP0665745A1; ES2116572T3; YU48350B; DK0665745T3; PL308292A1; YU67293A; CA2146645A1; HU9501125D0; JP3731016B2

Abstract

N plast a zp sob p° pravy n plasti k transderm ln mu pod v n t kav , farmaceuticky · inn , chemicky z sadit l tky, kter obsahuje v cevrstv² syst m a zahrnuje matrici (42), ve kter je t kav · inn l tka nebo jej fyziologicky vhodn s l rozd lena, p°i em matrice (42) obsahuje p°ilnav lepidlo, p°ilnavou lepic sm s (43), kter , pokud matrice (42) obsahuje s l, obsahuje z sadit skupiny k uvol ov n voln z sady ze soli, zadn vrstvu (44) nepropustnou pro difundovateln · inn l tky matrice (42) a vrstvy p°ilnav lepic sm si (41, 43) ochrannou odlu ovac f lii (40) nepropustnou pro difundovateln l tky matrice (42) a vrstvy p°ilnav lepic sm si (41, 43), p°i em matrice (42) nebo alespo vrstva p°ilnav lepic sm si (41, 43) podle toho, zda je matrice (42) nebo vrstva p°ilnav lepic sm si (41, 43) ve styku se sn matelnou f li (40), vykazuje lepivost, posta uj c k upevn n n plasti na poko ku a p°i em ka d vrstva p°ilnav lepic sm si (41, 43) mezi matric (42) a odlu ovac f li je propustn pro · innou l tku, nebo n kterou jej s l nebo jak pro · innou l tku tak pro jej s l a zp sobu v²roby takov n plasti.\

Description

(57) Anotace:

Náplast a způsob přípravy náplasti k transderniálnímu podávání těkavé, farmaceuticky účinné, chemicky zásadité látky, která obsahuje vícevrstvý systém a zahrnuje matrici (42), ve které je těkavá účinná látka nebo její fyziologicky vhodná sůl rozdělena, přičemž matrice (42) obsahuje přilnavé lepidlo, přilnavou lepicí směs (43), která, pokud matrice (42) obsahuje sůl, obsahuje zásadité skupiny k uvolňování volné zásady ze soli, zadní vrstvu (44) nepropustnou pro difundovatelné účinné látky matrice (42) a vrstvy přilnavé lepicí směsi (41,43) ochrannou odlučovací fólii (40) nepropustnou pro difundovatelné látky matrice (42) a vrstvy přilnavé lepicí směsi (41,43), přičemž matrice (42) nebo alespoň vrstva přilnavé lepicí směsi (41,43) podle toho, zdaje matrice (42) nebo vrstva přilnavé lepicí směsi (41,43) ve styku se snímatelnou fólií (40), vykazuje lepivost, postačující k upevnění náplasti na pokožku a přičemž každá vrstva přilnavé lepicí směsi (41,43) mezi matricí (42) a odlučovací fólií je propustná pro účinnou látku, nebo některou její sůl nebo jak pro účinnou látku tak pro její sůl a způsobu výroby takové náplasti.

Náplast k transdermálnímu podávání těkavých, farmaceuticky účinných, chemicky zásaditých látek a způsob její výroby

Oblast techniky

Vynález se týká náplasti k transdermálnímu podávání těkavých, farmaceuticky účinných, chemicky zásaditých látek ve formě vícesložkového systému a způsobu její výroby.

Dosavadní stav techniky

Rada velmi hodnotných farmaceuticky účinných látek je chemicky zásadité povahy. Z těchto látek je značná část za podmínek prostředí těkavá, například tolbuterol, propanolol, bupranolol, arecolin, verapamil, methamfetamin a amfetanmil a zejména deprenyl (selegilin), látka známá pro léčení Parkinsonovy nemoci.

Je známé orální podávání deprenylu nebo jeho solí, bylo však též navrženo podávat je transdermálně (US 4 861 800 a US 4 868 218, EP 406 488 a WO 89/09051). Kromě toho je z US 4 812 482 a EP 241 809 známo podávání selegilinu společně s amantadinem, což je kombinace, která má mít synergický účinek, a to ve formě farmaceutických prostředků pro orální, parenterální, rektální nebo vaginální podávání nebo podávání na pokožku a sliznice (například v podobě roztoků, směsí, emulzí, mastí (Unguenta) a náplastí).

Na základě výzkumných prací se nyní zjistilo, že způsob přípravy popsaný ve WO 89/09051 je však zcela neuspokojující a dokonce vadný.

Podle příkladu z WO 89/09051 se dávají složky do rozpouštědla, jako je například aceton nebo ethanol a smísí se na viskózní směs. Tato hmota se pak za použití o sobě známého zařízení nanese na hliníkem pokovenou polyesterovou fólii (o tloušťce 23 μπι), takže vznikne fólie s tloušťkou (v mokrém stavu) 0,2 mm. Fólie se pak suší 4 až 6 hodin při teplotě místnosti.

Nyní se zjistilo, že u takto vyrobeného produktu se podstatná část účinné látky ztrácí odpařením, takže nakonec obsahuje méně účinné látky, než jaké množství bylo nasazeno na začátku, kromě toho se v opakovaných zkouškách výrobky podstatně navzájem liší. Kromě toho je pracovníkům v oboru zřejmé, že z technického a obchodního hlediska je sušení 4 až 6 hodin podle WO 89/09051 zcela nevhodné.

Cílem vynálezu je překonat nedostatky stavu techniky a poskytnout náplast normalizované jakosti pro transdermální podávání deprenylu.

Podstata vynálezu

Náplast k transdermálnímu podávání těkavých, farmaceuticky účinných, chemicky zásaditých látek ve formě vícesložkového systému, přednostně deprenylu, spočívá podle vynálezu v tom, že zahrnuje

- matrici, ve které jsou jako účinná látka roztpýleny fyziologicky vhodné soli těkavé účinné látky, přičemž matrice obsahuje přilnavé lepidlo,

- přilnavou lepicí směs obsahující zásadité skupiny, s výhodou aminové skupiny, k uvolňování volné zásady z její soli,

- zadní vrstvu nepropustnou pro diíúndovatelné složky matrice a přilnavé lepicí směsi,

-1 CZ 290122 B6 ochrannou stahovatelnou fólii nepropustnou pro difundovatelné složky matrice a přilnavé lepicí směsi, přičemž matrice nebo alespoň část přilnavé lepicí směsi, podle toho, zdaje matrice nebo přilnavá lepicí směs ve styku se stahovatelnou fólií, vykazuje lepivost postačující k upevnění náplasti na pokožku a přičemž každá část přilnavé lepicí směsi nanesené mezi matricí a stahovatelnou fólií je propustná pro účinnou látku, s výhodou deprenyl, anebo některou z jejich solí nebo pro obě a přičemž matrice a části přilnavé lepicí směsi jsou spolu laminovány a v okamžiku laminování je sůl obsažena jen v matrici a zásadité skupiny, s výhodou aminové skupiny, jsou obsaženy jen v částech přilnavé lepicí směsi.

Náplast podle vynálezu je s výhodou vytvořena tak, že matrice nebo přilnavé lepicí směsi nebo obě obsahují účinnou látku navíc ve formě volné zásady.

Náplast podle vynálezu je dále s výhodou vytvořena tak, že fyziologicky vhodnou solí je hydrochlorid nebo hydrobromid nebo obojí.

Náplast podle vynálezu je dále s výhodou vytvořena tak, že matrice dále obsahuje látku zprostředkující rozpouštění fyziologicky vhodné soli nebo látku zlepšující permeaci nebo obojí.

Náplast podle vynálezu je dále s výhodou vytvořena tak, že účinnou látkou je deprenyl, s výhodou ve formě L, přičemž deprenylová složka je obsažena v množství 5 až 75 mg, přepočteno na deprenylovou zásadu.

Náplast podle vynálezu je dále s výhodou vytvořena tak, že přilnavá lepicí směs zahrnuje více než jednu vrstvu, s výhodou dvě až tři vrstvy, z nichž alespoň jedna obsahuje zásadité skupiny, přičemž je matrice podle účelu laminována mezi dvěma vrstvami přilnavé lepící směsi, z nichž s výhodou první vrstva je uspořádána na stahovatelné fólii a druhá vrstva na zadní vrstvě, přičemž první vrstva vykazuje větší aktivitu v lepivosti než druhá vrstva a přičemž ta vrstva přilnavé lepicí směsi, která je blíže k stahovatelné fólii, má s výhodou menší obsah zásaditých skupin než ta vrstva přilnavé lepicí směsi, která je vzdálenější od stahovatelné fólie.

Náplast podle vynálezu je dále s výhodou vytvořena tak, že matrice obsahuje lepidlo, a u které s výhodou matrice je buď obklopena na všech stranách kromě jedné přilnavou lepicí směsí, přičemž zbývající strana slouží k připevnění na pokožku pomocí lepivosti matrice, nebo je obklopena přilnavou lepicí směsí tak, zeje matrice v přímém styku se zadní vrstvou.

Náplast podle vynálezu je dále s výhodou vytvořena tak, že přilnavá lepicí směs obsahuje lepivý polymer obsahující aminoskupiny, které představují zásadité skupiny pro uvolňování volné zásady ze soli, a v níž je přilnavá lepicí směs účelně v přímém styku se stahovatelnou fólií, přičemž ze zadní vrstvy a ze stahovatelné fólie je alespoň jedna s výhodou fólií ze syntetické pryskyřice, obzvláště fólií pokovenou hliníkem a fólie ze syntetické pryskyřice je s výhodou z polyesteru.

Náplast podle vynálezu je dále s výhodou vytvořena tak, že má velikost 10 cm² až 25 cm².

U způsobu výroby výše uvedené náplasti podle vynálezu se matrice udržuje až do zpracování přilnavé lepicí směsi za takových podmínek, že se sůl nerozkládá, přičemž každá vrstva přilnavé lepicí směsi mezi matricí a ochrannou stahovatelnou fólií je pro účinnou látku propustná.

Tento způsob výroby výše uvedené náplasti podle vynálezu spočívá v tom, že

- se vyrobí směs z fyziologicky vhodné soli těkavé, farmaceuticky účinné složky a z tekuté směsi z k připevnění na kůži dostatečně lepivého materiálu s rozpouštědlem nebo ředidlem

-2CZ 290122 B6 a odpaří se rozpouštědlo nebo ředidlo z této směsi za získání matrice tvořené homogenním substrátem ve formě vrstvy nebo částic, načež se

- vyrobí tekutá směs obsahující rozpouštědlo nebo ředidlo a výše uvedenou lepivou směs, popřípadě obsahující zásadité skupiny, s výhodou aminoskupiny, které jsou schopné vytvářet volnou zásadu ze své soli, tato lepivá směs se nanese v nejméně jedné vrstvě, která popřípadě vykazuje oblast otvoru s pravoúhelníkovým, zakulaceným, oválným nebo kulatým tvarem a odpaří se rozpouštědlo nebo ředidlo z této vrstvy za vzniku vrstvy přilnavé lepicí směsi, načež se

- matrice laminuje přilnavou lepicí směsí, načež se

- nanese zadní vrstva a stahovatelná fólie na matrici a vrstvu přilnavé lepicí směsi tak, že buď matrice, nebo jedna z vrstev přilnavé lepicí směsi, propustná pro volnou zásadu, je v přímém styku se stahovatelnou fólií, přičemž matrice je až do zpracování s přilnavou lepicí směsí uchovávána v takových podmínkách, že se sůl nerozkládá, a přičemž se výše uvedená první a druhá výrobní operace provádějí v libovolném sledu.

Vhodnými účinnými látkami k zapracování do náplastí podle vynálezu jsou například tolbuterol, propanolol, arecolin, verapamil, methafetamin, amfetaminil, clenbuterol, galopamil a především deprenyl a jiné odborníkům v oboru známé látky.

Matrice může zpočátku nebo po uskladnění také obsahovat volnou zásadu namísto soli nebo navíc k soli. Je však výhodné, je-li zpočátku alespoň část účinné látky, s výhodou celé množství účinné látky, ve formě fyziologicky vhodné soli, například hydrogenfumarátu, hydrogenmalonátu nebo hydrogensukcinátu, nebo ve formě soli s minerální kyselinou, jako jsou sulfát, fosfát, avšak obzvláště halogenvodíkové soli a především obzvláště ve formě hydrochloridu nebo hydrobromidu. Použije-Ii se soli, může být její schopnost difuse zvýšena použitím látky usnadňující rozpouštění, jako je například glycerol, 1,2-propandiol, monomethylether nebo monoethylether diethylenglykolu, 2-oktyldodekanol, sorbitollaurát, sorbitolpalmitát, sorbitolstearát nebo sorbitololeát, ethoxylované glyceridy s 8 až 10 atomy uhlíku a ethoxylované oleinglyceridy.

Účinná látka může být v přilnavé lepicí směsi obsažena ve své volné formě (ve formě zásady) samotná nebo přídavně k matrici. Přilnavá lepicí směs může být vytvořena z polymerovatelného monomeru obsahujícího aminoskupinu nebo ze směsi přilnavého polymeru a zásady nebo z jejich kombinace. Vhodnou zásadou je netěkavý amin, jako jsou například aminoalkoholy, například monoethylamin nebo diethylamin, obzvláště však aminoskupinu obsahující polymer. Zásadité skupiny z přilnavé lepicí směsi slouží nakonec k uvolňování volné zásady z vrstvy matrice.

Přilnavá lepicí směs může zahrnovat jedinou vrstvu nebo více vrstev, zejména 2 až 3 vrstvy, z nichž jedna nebo více vrstev jsou zásadité. Přilnavá lepicí směs může mít rovněž kruhovitý tvar a může matrici obklopovat a překrývat ji případně také až ke straně zadní vrstvy. Jinak řečeno, může být matrice obklopena ze všech stran kromě jedné strany přilnavou lepicí směsí, přičemž tato zbývající strana slouží k přilepení na pokožku lepivým účinkem matrice. S výhodou je však matrice vrstvou mezi dvěma vrstvami přilnavé lepicí směsi jako laminát. Ve výhodném provedení je však jedna vrstva lepicí směsi na jedné straně matrice a druhá vrstva přilnavé lepicí směsi na druhé straně matrice. V tom případě vykazuje vrstva přilnavé lepicí směsi, nacházející se blíže k ochranné stahovatelné fólii, často větší lepivost a menší obsah aminů než vrstva lepicí směsi, jež je od ochranné stahovatelné fólie vzdálena více. Ve výhodném provedení je přilnavá lepicí směs v přímém styku s ochrannou stahovatelnou fólií.

Je-li účinnou látkou deprenyl, je s výhodou ve formě L. Zpravidla je obsažen v množství na jednu náplast přibližně 5 mg až 75 mg, s výhodou 10 mg až 50 mg, počítáno jako volná zásada,

-3CZ 290122 B6 přičemž náplast má velikost 10 cm² až 25 cm², s výhodou 12 cm² až 20 cm². Množství ostatních účinných látek závisí na jejich účinné dávce, může však také kolísat v širokých mezích, například ve shora uvedeném rozsahu. Přilnavá lepicí směs může obsahovat přídavně látky ke zlepšení penetrace, rozdělení anebo penetrace účinných látek. Výhodnými látkami zlepšujícími penetraci jsou látky uvedené shora jako rozpouštědla. Nadto může být použito i jiných běžných podpůrných látek, jako jsou estery obecného vzorce [CH₃(CH2)_mCOO]_nR, kde m je celé číslo 8 až 16, s výhodou 8 až 12, n je 1 nebo 2, s výhodou 1 a R je alkylový zbytek s jedním až třemi atomy uhlíku, který může být substituován až dvěma hydroxylovými skupinami, nebo směs takového esteru nebo methyllaurátu a diethylenglykolmonomethyletheru nebo diethylenglykolmonoethyletheru. Výhodnými estery jsou alkylestery kyseliny laurové s jedním až třemi atomy uhlíku v alkylovém podílu, jako propylenglykolmonolaurát (PGML). Jinými vhodnými podporujícími látkami jsou kyselina laurová, kaprinová, olejová, glycerinoleát, vyšší alkoholy, jako dodekanol, undekanol, oktanol, estery karboxylových kyselin, v nichž může být alkoholovým podílem polyethoxylovaný alkohol, diester kyselin dikarboxylových, jako di-n-butyladipát a triglyceridy, obzvláště triglyceridy kapryl/kaprinové kyseliny se střední délkou řetězce, nebo kokosový olej, několikamocné alkoholy, například glycerol a 1,2-propandiol, které jsou etherifikovány polyethylenglykoly.

Matrice anebo přilnavá lepicí směs mohou dále obsahovat přídavné účinné látky, například amantadin, spolu s deprenylem anebo jiné látky, jako například barviva, ochucovadla a konzervační prostředky a plnidla.

Uspořádání matrice a přilnavé lepicí směsi se může v širokých mezích měnit. Ve výhodném tvaru má přilnavá lepicí směs přímý styk se zadní vrstvou. Zadní vrstva anebo ochranná stahovatelná fólie mohou obsahovat polyesterovou fólii, která může být pokovena hliníkem, nebo mohou obsahovat pohliníkovanou fólii ze syntetické pryskyřice, jako je polypropylen, nylon, polykaprolaktam nebo silikonovou fólii.

Hmotnost náplasti jako celku může být přibližně 0,05 g až 10 g, s výhodou 0,1 g až 5 g a tloušťka může být 0,1 mm až 10 mm, s výhodou 0,5 mm až 5 mm.

Přehled obrázků na výkresech

Vynález je dále blíže objasněn příklady jeho provedení za pomocí přiložených výkresů, kde:

obr. 1 je řez provedením náplasti podle vynálezu, obr. 2 je řez jiným provedením náplasti podle vynálezu, obr. 3 je řez jiným provedením náplasti podle vynálezu, kde je přilnavá lepicí směs na zadní vrstvě uspořádána omezeně a matrice se nachází mezi přilnavou lepicí směsí a ochrannou stahovatelnou fólií, obr. 4 je řez jiným provedením náplasti podle vynálezu, kde poloha přilnavé lepicí směsi a matrice jsou oproti obr. 3 vzájemně zaměněny, obr. 5 je řez jiným provedením náplasti podle vynálezu, kde přilnavá lepicí směs matrici obklopuje a zakrývá ji ve směru k zadní vrstvě, obr. 6 je pohled na náplast podél přímky X-Y na obr. 5, obr. 7 a 8 jsou stejné příklady provedení jako na obr. 5 a 6, avšak se zaměněnou polohou matrice a přilnavé lepicí vrstvy,

-4CZ 290122 B6 obr. 9 jsou různé nárysné pohledy na části matrice z obr. 5 podél přímky X-Y, resp. části přilnavé lepicí směsi, které ukazuje obr. 5, obr. 10 je znázorněna křivka předávání in vitro podle známého způsobu rotačního válce „vytemperovaných“ náplastí podle obr. 1, obr. lije znázorněna křivka penetrace temperované náplasti podle obr. 1 do myší kůže in vitro.

Křivky na obr. 10 a 11 představují průměrné výsledky ze tří pokusů.

Příklady provedení vynálezu

Na obr. 1 je znázorněna náplast podle vynálezu zahrnující opět uvolnitelnou stahovatelnou fólii 40, na níž ulpívá první vrstva přilnavé lepicí směsi 41, která je zpočátku prosta účinné látky. Na první vrstvě přilnavé lepicí směsi 41 ulpívá vrstva matrice 42, jež obsahuje účinnou látku ve formě soli. Tato vrstva matrice 42 opět nese druhou vrstvu přilnavé lepicí směsi 43, která ulpívá na nepropustné zadní vrstvě 44.

U provedení podle obr. 2 jsou vrstva matrice 42 a druhá vrstva přilnavé lepicí směsi 43 navzájem zaměněny, je však nutné, aby vrstva matrice 42 ulpívala na zadní vrstvě 44 buď působením své vlastní lepivosti, nebo působením přidaného (neznázoměného) lepidla.

U provedení podle obr. 5 až 9 překrývá přilnavé lepicí směsi 43 matrici 42 směrem k zadní vrstvě 44, avšak matrice 42 by mohla být také v přímém styku se zadní vrstvou 44. Z toho vyplývajícím význakem tohoto provedení je, že část vrstvy přilnavé lepicí směsi 43, která postačuje pro uspokojivou adhezi k pokožce, obklopuje matrici 42. Matrice 42 může být vytvarována tak, jak je to znázorněno na obr. 6, nebo může mít tvar znázorněný na obr. 9B až 9J (tvar matrice 44 podle obr. 9A je totožný s tvarem na obr. 6).

Vynález bude dále podrobněji vysvětlen s pomocí následujících příkladů.

Příklady

Krok 1:

Nesíťující lepidlo na rozpouštědlové bázi na bázi akrylátu, rozpustné v ethylacetátu, (obchodní název DURO-TAK 280-2287) s obsahem pevných látek 50 až 52 % a s viskozitou 10 000 až 24 000 mPa.s se rozpustí při 25 °C v ethylacetátu v koncentraci hmotnostně 50 %. Smísí se 800 g tohoto roztoku s 2000 g deprenylhydrochloridu a 3700 g ethylacetátu a vytvoří se disperze. Dodatečně se za míchání a zahřívání do disperze přidá 7200 g roztoku akrylátového polymeru a pak se odpaří 1400 g ethylacetátu.

Krok 2:

Odděleně se ve 3200 g methylethylketonu rozpustí 3200 g kopolymeru z dimethylaminoethylmetakrylátu a neutrálního esteru kyseliny metakrylové (obchodní název Eudragit E), například ester alkylalkoholů s 1 až 4 atomy uhlíku, jako jsou methanol, ethanol a isopropanol, různé butylalkoholy (η-, sek.-, iso-, terč.-) a hexylalkoholy. Nato se přidá 22 800 g samozesíťujícího lepidla na akrylátové bázi (obchodní název DURO-TAK 280-2516) s obsahem pevných látek 41 až 43 % v rozpouštědlové směsi z 64 % ethylacetátu, 25 % ethanolu, 9% heptanu a 2% methanolu a s viskositou 3000 až 7000 MPa.s při teplotě 25 °C.

-5CZ 290122 B6

Krok 3:

Roztokem podle kroku 2 se vytvoří vrstva na první opět uvolnitelné odlučovací fólii a rozpouštědlo se odpaří, až na 64 g/m² pevných látek. Vrstvou opatřená strana první fólie se nanese na 15 pm tlustou zadní vrstvu z polyesteru.

Krok 4:

Odděleně od toho se ve vrstvách nanese disperze z kroku 1 na druhou opět uvolnitelnou stahovací fólii v množství, které obsahuje 62 g/m² netěkavého materiálu. Rozpouštědlo se odpaří. Vrstva na druhé fólii se po odstranění první fólie z produktu podle kroku 3 navrství na vrstvou opatřenou polyesterovou zadní stranu. Meziprodukt zahrnuje v této fázi polyesterovou zadní vrstvu, zásaditou polymerovou vrstvu neobsahující deprenyl, polymerovou vrstvu obsahující deprenyl a dočasnou druhou fólii.

Krok 5:

Roztok z kroku 2 se po vrstvách nanese na stahovací fólii (200 pm tlustou polyesterovou vrstvu) tak, že vznikne 64 g/m² netěkavého materiálu. Po odpaření těkavých látek se na zbylý materiál umístí třetí opět uvolnitelná stahovací fólie.

Krok 6:

Dočasná druhá fólie podle kroku 4 a třetí fólie podle kroku 5 se odstraní a zbylý materiál se laminuje. Získaný výrobek je znázorněn na obr. 1.

Výrobek se rozřeže na jednotlivé náplasti o rozměrech 41 x 41 mm a zabalí se. Náplasti jsou po několikatýdenním skladování vhodné k použití; doba skladování závisí na použité teplotě skladování. Takovéto výrobky jsou do značné míry stejné a obsahují v podstatě celé původně použité množství účinné látky.

Obecně podobným postupem je možno vyrobit výrobky podle obr. 2, 3 a 4.

Výrobky podle obr. 3 a 4 je možno vyrobit takto: Vrstva matrice 42 a vrstva přilnavé lepicí směsi 43 se připraví podobným způsobem jako vrstvy (42, 43) podle obr. 1 a 2 a systém se pak dále zpracovává jak je to popsáno v souvislosti s obr. 1.

Výrobky podle obr. 5 a 7 lze vyrobit podobně jak je popsáno v souvislosti s obr. 3 a 4. Obě vrstvy (42, 43) se však kombinují tak, že v provedení podle obr. 5 se vrstva matrice 42 obsahující účinnou látku a v provedení podle obr. 7 vrstva přilnavé lepicí směsi 43 vysekne v jednom z geometrických tvarů podle obr. 9A-J, výsledný výrobek se pak v případě obr. 5 laminuje s vrstvou přilnavé lepicí směsi 43 a v případě obr. 7 s vrstvou matrice 42.

Průmyslová využitelnost

Náplast podle vynálezu lze použít zejména k léčení pacienta trpícího Parkinsonovou nebo Alzheimerovou nemocí.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Náplast k transdermálnímu podávání těkavých, farmaceuticky účinných, chemicky zásaditých látek ve formě vícesložkového systému, vyznačující se tím, že zahrnuje

- matrici (42), ve které jsou jako účinná látka rozptýleny fyziologicky vhodné soli těkavé účinné látky, přičemž matrice (42) obsahuje přilnavé lepidlo,

- přilnavou lepicí směs (43) obsahující zásadité skupiny, s výhodou aminové skupiny, k uvolňování volné zásady z její soli,

- zadní vrstvu (44) nepropustnou pro difundovatelné složky matrice (42) a přilnavé lepicí směsi (43), ochrannou stahovatelnou fólii (40) nepropustnou pro difundovatelné složky matrice (42) a přilnavé lepicí směsi (43), přičemž matrice (42) nebo alespoň část přilnavé lepicí směsi (43), podle toho zdaje matrice (42) nebo přilnavá lepicí směs (43) ve styku se stahovatelnou fólií (40), vykazuje lepivost postačující k upevnění náplasti na pokožku a přičemž každá část přilnavé lepicí směsi (43) nanesené mezi matricí (42) a stahovatelnou fólií (40) je propustná pro účinnou látku anebo některou z jejich solí nebo pro obě a přičemž matrice (42) a části přilnavé lepicí směsi (43) jsou spolu laminovány a v okamžiku laminování je sůl obsažena jen v matrici (42) a zásadité skupiny, s výhodou aminové skupiny, jsou obsaženy jen v částech přilnavé lepicí směsi (43).
2. Náplast podle nároku 1,vyznačující se tím, že matrice (42) nebo přilnavé lepicí směsi (43) nebo obě obsahují účinnou látku navíc ve formě volné zásady.
3. Náplast podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že fyziologicky vhodnou solí je hydrochlorid nebo hydrobromid nebo obojí.
4. Náplast podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že matrice (42) dále obsahuje látku zprostředkující rozpouštění fyziologicky vhodné soli nebo látku zlepšující permeaci nebo obojí.
5. Náplast podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že účinnou látkou je deprenyl, s výhodou ve formě L, přičemž deprenylová složka je obsažena v množství 5 až 75 mg, přepočteno na deprenylovou zásadu.
6. Náplast podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že přilnavá lepicí směs (43) zahrnuje více než jednu vrstvu, s výhodou dvě vrstvy až tři vrstvy, z nichž alespoň jedna obsahuje zásadité skupiny, přičemž je matrice (42) podle účelu laminována mezi dvěma vrstvami přilnavé lepicí směsi (43), z nichž s výhodou první vrstva lepicí směsi (43) je uspořádána na stahovatelné fólii (40) a druhá vrstva přilnavé lepicí směsi (43) na zadní vrstvě (44), přičemž první vrstva přilnavé lepicí směsi (43) vykazuje větší aktivitu v lepivosti než druhá vrstva přilnavé lepicí směsi (43) a přičemž ta vrstva přilnavé lepicí směsi (43), která je blíže k stahovatelné fólii (40), má s výhodou menší obsah zásaditých skupin než ta vrstva přilnavé lepicí směsi (43), která je vzdálenější od stahovatelné fólie (40).
7. Náplast podle nároků laž 6, vyznačující se tím, že matrice (42) obsahuje lepidlo a u které s výhodou matrice (42) je buď obklopena na všech stranách kromě jedné přilnavou lepicí směsí (43), přičemž její zbývající strana slouží k připevnění na pokožku pomocí lepivosti

-7CZ 290122 B6 matrice (42), nebo je obklopena přilnavou lepicí směsí (43) tak, že je matrice (42) v přímém styku se zadní vrstvou (44).
8. Náplast podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že vrstva přilnavé lepicí směsi (43) obsahuje lepivý polymer obsahující aminoskupiny, které představují zásadité skupiny pro uvolňování volné zásady ze soli, a v níž je vrstva přilnavé lepicí směsi (43) účelně v přímém styku se stahovatelnou fólií (40), přičemž ze zadní vrstvy (44) a ze stahovatelné fólie (40) je alespoň jedna s výhodou fólií ze syntetické pryskyřice, obzvláště fólií pokovenou hliníkem, přičemž fólie ze syntetické pryskyřice je s výhodou z polyesteru.
9. Náplast podle nároků 1 až 8, v y z n a č u j í c í se t í m , že má velikost 10 cm² až 25 cm².
10. Náplast podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že lepicí vrstva vykazuje oblast otvoru s pravoúhelníkovým, zakulaceným, oválným nebo kulatým tvarem.
11. Způsob výroby náplasti podle nároku 1,vyznačující se tím, že

- se vyrobí směs z fyziologicky vhodné soli těkavé, farmaceuticky účinné složky a z tekuté směsi z k připevnění na kůži dostatečně lepivého materiálu s rozpouštědlem nebo ředidlem a odpaří se rozpouštědlo nebo ředidlo z této směsi za získání matrice tvořené homogenním substrátem ve formě vrstvy nebo částic, načež

- se vyrobí tekutá směs obsahující rozpouštědlo nebo ředidlo a výše uvedenou lepivou směs obsahující zásadité skupiny, s výhodou aminoskupiny, které jsou schopné vytvářet volnou zásadu ze své soli, tato lepivá směs se nanese v nejméně jedné vrstvě a odpaří se rozpouštědlo nebo ředidlo z této vrstvy za vzniku vrstvy přilnavé lepicí směsi, načež se

- matrice (42) laminuje přilnavou lepicí směsí, načež se

- nanese zadní vrstva (44) a stahovatelná fólie (40) na matrici (42) a vrstvu přilnavé lepicí směsi (43) tak, že buď matrice (42), nebo přilnavá lepicí směs (43), propustná pro volnou zásadu, je v přímém styku se stahovatelnou fólií (40), přičemž matrice (42) je až do zpracování s přilnavou lepicí směsí uchovávána v takových podmínkách, že se sůl nerozkládá, a přičemž se výše uvedená první a druhá výrobní operace provádějí v libovolném sledu.