EA031621B1 - Трансдермальная композиция на основе пропиниламиноиндана, содержащий такие композиции набор и способ доставки пропиниламиноиндана - Google Patents

Трансдермальная композиция на основе пропиниламиноиндана, содержащий такие композиции набор и способ доставки пропиниламиноиндана Download PDF

Info

Publication number
EA031621B1
EA031621B1 EA201590489A EA201590489A EA031621B1 EA 031621 B1 EA031621 B1 EA 031621B1 EA 201590489 A EA201590489 A EA 201590489A EA 201590489 A EA201590489 A EA 201590489A EA 031621 B1 EA031621 B1 EA 031621B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
transdermal composition
composition according
transdermal
copolymer
rasagiline
Prior art date
Application number
EA201590489A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590489A1 (ru
Inventor
Ричард Д. Хамлин
Амит Джайн
Джиани Уэн
Original Assignee
ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. filed Critical ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК.
Publication of EA201590489A1 publication Critical patent/EA201590489A1/ru
Publication of EA031621B1 publication Critical patent/EA031621B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Предложены трансдермальные композиции на основе пропиниламиноиндана (например, разагилина). Согласно аспектам настоящего изобретения трансдермальные композиции содержат матрицу, содержащую пропиниламиноиндан, чувствительный к давлению клеящий материал, включающий акрилатный сополимер и катионный акриловый сополимер. Кроме того, предложены способы использования трансдермальных композиций и наборы, содержащие такие трансдермальные композиции.

Description

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (45) Дата публикации и выдачи патента
2019.01.31 (21) Номер заявки
201590489 (22) Дата подачи заявки
2013.10.25 (51) Int. Cl. А61К9/70 (2006.01)
А61К 47/30 (2006.01)
А61К31/135 (2006.01)
А61Р17/00 (2006.01) (54) ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ПРОПИНИЛАМИНОИНДАНА, СОДЕРЖАЩИЙ ТАКИЕ КОМПОЗИЦИИ НАБОР И СПОСОБ ДОСТАВКИ ПРОПИНИЛАМИНОИНДАНА (31) 61/722,044 (32) 2012.11.02 (33) US (43) 2016.02.29 (86) PCT/US2013/066964 (87) WO 2014/070622 2014.05.08 (71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭСЭЙ, ИНК. (US) (72) Изобретатель:
Хамлин Ричард Д., Джайн Амит, Уэн Джиани (US) (74) Представитель:
Поликарпов А.В. (RU) (56) WO-A2-2012129429
US-A1-20110268785
US-A1-20120265158
US-A1-20090136549
WO-A1-2008076348
031621 В1
(57) Предложены трансдермальные композиции на основе пропиниламиноиндана (например, разагилина). Согласно аспектам настоящего изобретения трансдермальные композиции содержат матрицу, содержащую пропиниламиноиндан, чувствительный к давлению клеящий материал, включающий акрилатный сополимер и катионный акриловый сополимер. Кроме того, предложены способы использования трансдермальных композиций и наборы, содержащие такие трансдермальные композиции.
031621 Bl
Моноаминоксидазы (МАО) представляют собой ферменты, катализирующие окисление моноаминов, например моноаминергических нейромедиаторов, в том числе дофамина. Ввиду роли, которую МАО играют в инактивации нейромедиаторов, считают, что дисфункция МАО (например, слишком высокая или слишком низкая активность МАО) является причиной многих неврологических расстройств. Например, с аномально высокими или низкими уровнями МАО в организме связаны депрессия, шизофрения, алкогольная и наркозависимость, такое расстройство как дефицит внимания, мигрени и аномальное половое созревание.
Встречаются два основные типа МАО - МАО типа А (МАО-А) и МАО типа В (МАО-В). МАО-В преобладает в головном мозге, где она отвечает за распад дофамина после его высвобождения в синапсе. Болезнь Паркинсона характеризуется гибелью клеток, использующих дофамин для передачи сигналов, что приводит к снижению общей мощности синаптического сигнала и к усилению симптомов, связанных с болезнью Паркинсона.
Разагилин (т.е. (Р.)А-(проп-2-инил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-амин или И(+)-Н-пропаргил-1аминоиндан (торговое наименование Azilect®)) представляет собой необратимый ингибитор моноаминоксидазы (МАО) и селективен по отношению к МАО типа В по сравнению с МАО типа А. За счет ингибирования распада дофамина в синапсе разагилин позволяет нейронам, участвующим в передаче сигнала, реабсорбировать большее количество дофамина для последующего повторного использования, что может компенсировать уменьшающееся количество продуцируемого дофамина.
В публикации международной заявки WO 2012/129429 раскрыты трансдермальные композиции, которые включают слой активного агента, содержащий пропиниламиноиндан, и переходный слой, который содержит слабое основание, и способы использования трансдермальных композиций для доставки пропиниламиноиндана в организм пациента.
В публикации заявки на патент США № 2011/0268785 раскрыты трансдермальные композиции, которые включают матрицу, содержащую пропиниламиноиндан и карбоксилированный, чувствительный к давлению клеящий материал, и катионный акриловый сополимер. Также описаны способы использования трансдермальной композиции для доставки пропиниламиноиндана в организм пациента в течение длительного времени.
В документе Henkel Product Selection Guide (опубликован в 2013) в перечне продуктов, производимых компанией Henkel, приведена линейка чувствительных к давлению клеящих материалов, в том числе трансдермальных, чувствительных к давлению клеящих материалов, которые продаются под торговыми марками DuroTak и Gelva brand. В упомянутом документе Henkel Product Selection guide содержится выборка различных типов акрилатных чувствительных к давлению клеящих материалов, а также физические и химические свойства, в том числе типы боковых функциональных групп и эксплуатационные характеристики (например, сила адгезии, сопротивление сдвигу и клейкость).
В публикации заявки на патент США № 2003/0170195 раскрыты трансдермальные композиции, содержащие амфетаминсодержащие лекарственные средства в матрице из смеси полимеров на основе акриловой кислоты с различными функциональными группами для регулирования растворимости лекарственного средства и скорости доставки амфетаминсодержащего лекарственного средства. В этой публикации раскрыто, что боковые функциональные группы акрилатного чувствительного к давлению клеящего материала зависит от фунционализации мономера (например, мономеры с боковыми функциональными группами -OH или -COOH образуют акрилатные, чувствительные к давлению клеящие материалы с боковыми функциональными группами -OH или акрилатные, чувствительные к давлению клеящие материалы с боковыми функциональными группами -COOH соответственно).
В публикации международной заявки WO 2011/139420, так же как и в публикации заявки на патент США № 2011/0268785, раскрыты трансдермальные композиции, которые включают матрицу, содержащую пропиниламиноиндан и карбоксилированный, чувствительный к давлению клеящий материал, и катионный акриловый сополимер.
В публикации заявки на патент США № 2012/265158 раскрыты трансдермальные пластыри, содержащие вещество-носитель и активный агент для образования подложки, которая содержит акрилатный сополимер, содержащий гидроксильные (-OH) боковые функциональные группы.
В публикации заявки на патент США № 2009/136549 раскрыты трансдермальные пластыри, содержащие разагилин, для лечения и профилактики заболеваний нервной системы. Такой пластырь включает инертный защитный слой и подложку, которая содержит разагилин, органические или неогранические наполнители и множество микрорезервуаров, а также органический полимерный материал как клеящий материал.
В публикации международной заявки WO 2008/076348 раскрыты кристаллический разагилин (Nпропаргил-1-аминоиндан), а также способы получения кристаллического разагилина, включающие растворение соли Апропаргил-1 -аминоиндана в воде (или органическом растворителе), охлаждение раствора до 0-15°C и добавление основы к раствору для образования суспензии разагилина.
В публикации заявки на патент США № 2010/0285133 раскрыты трансдермальные композиции гранисетрона, содержащие матрицу из акрилатного чувствительного к давлению клеящего материала и интенсификатор поглощения через кожу, такой как олиглицерил-3-олеат, производное полиэтиленгликоля
- 1 031621 и глицерина с жирными кислотами миндалевого масла, производное полиэтиленгликоля-12 и глицерина с жирными кислотами косточкового пальмового масла, изопропилмиристат или олеиловый спирт.
Сущность изобретения
Предложены трансдермальные композиции на основе пропиниламиноиндана (например, разагилина). Согласно аспектам настоящего изобретения трансдермальные композиции включают матрицу, содержащую пропиниламиноиндан, и чувствительный к давлению клеящий материал, содержащий акрилатный сополимер и катионный акриловый сополимер. Кроме того, предложены способы использования трансдермальных композиций и наборы, содержащие такие трансдермальные композиции.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показан поперечный разрез варианта исполнения трансдермального препарата, содержащего рассмотренный в этом описании активный агент.
На фиг. 2A и 2B показаны графики поступления активного агента в зависимости от времени (средняя точка между двумя моментами пробоотбора) для различных препаратов.
Подробное описание изобретения
Предложены трансдермальные композиции на основе пропиниламиноиндана (например, разагилина). Согласно аспектам настоящего изобретения трансдермальные композиции включают матрицу, содержащую пропиниламиноиндан, чувствительный к давлению клеящий материал, содержащий акрилатный сополимер и катионный акриловый сополимер. Кроме того, предложены способы использования трансдермальных композиций и наборы, включающие в себя такие трансдермальные композиции.
Перед подробным описанием настоящего изобретения следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено описанными конкретными вариантами осуществления изобретения, поскольку они, разумеется, могут быть изменены. Кроме того, следует иметь в виду, что терминология, используемая в настоящем описании, предназначена лишь для описания конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения и не имеет ограничительного характера, поскольку объем настоящего изобретения ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
Если приведен определенный диапазон значений, следует иметь в виду, что если контекстом явно не обозначено иное, то настоящее изобретение охватывает с точностью до десятых долей единицы нижнего предела каждое из промежуточных значений, лежащих между верхним и нижним пределами указанного диапазона, и любым другим указанным или промежуточным значением в пределах указанного диапазона. Верхний и нижний пределы этих более узких диапазонов могут быть независимо включены в упомянутые более узкие диапазоны и также охватываются настоящим изобретением, за исключением любого конкретного исключенного предельного значения в упомянутом диапазоне. Если упомянутый диапазон включает одно или оба предельных значения, то диапазоны, исключающие одно или оба из этих предельных значений, также охватываются настоящим изобретением.
Некоторые диапазоны представлены в настоящем описании в виде численных значений, перед которыми использован термин приблизительно. В настоящем описании термин приблизительно указывает на точное значение, перед которым он использован, а также на численное значение, близкое к этому точному значению или приближающееся к нему. При решении вопроса о том, является ли некоторое число близким или приближающимся к конкретному указанному числу, таким близким или приближающимся значением может являться число, которое в данном контексте по существу представляет собой фактический эквивалент конкретного указанного числа.
Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем описании, имеют значения, общепринятые для специалиста в области, к которой относится настоящее изобретение. Ниже в качестве примера описаны типичные способы и материалы, используемые при осуществлении настоящего изобретения или проведении испытаний, однако могут быть использованы любые другие способы и материалы, аналогичные или эквивалентные рассмотренным в настоящем описании.
Все публикации и патенты, упомянутые в настоящем описании, включены в него посредством ссылок, как если бы было конкретно и индивидуально указано, что каждая отдельно взятая публикация или патент включены посредством ссылок, с целью описания способов и/или материалов, в связи с которыми эти публикации упоминаются. Цитирование любой публикации касается информации из нее, предшествующей дате подачи заявки и не должно толковаться как признание того, что настоящее изобретение не может датироваться числом более ранним, чем дата такой публикации, на основании предшествующего изобретения. Кроме того, указанные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, что может вызвать необходимость их независимого подтверждения.
Следует отметить, что использованные в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа охватывают и формы множественного числа, если иное непосредственно не следует из контекста. Кроме того, следует отметить, что формула изобретения может быть составлена так, чтобы исключить любые факультативные элементы. По существу это утверждение следует рассматривать в качестве упомянутого основания для использования таких исключающих терминов, как исключительно, только и т.п. в сочетании с перечислением элементов формулы изобретения или для использования негативного ограничения.
При чтении настоящего описания для специалиста в этой области будет ясно, что каждый из от
- 2 031621 дельных вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных и проиллюстрированных в этом описании, содержит отдельные детали и признаки, которые могут быть легко отделены от признаков любого из множества других вариантов осуществления настоящего изобретения или объединены с такими признаками без выхода за пределы объема или сущности настоящего изобретения. Любой упомянутый способ может быть осуществлен в описанной последовательности действий или в любой другой логически возможной последовательности.
Для описания различных вариантов осуществления настоящего изобретения вначале приведен подробный обзор аспектов настоящего изобретения, касающихся трансдермальных композиций, а затем подробное описание вариантов использования систем трансдермальной доставки, а также обзор наборов, включающих в себя системы трансдермальной доставки.
Трансдермальные композиции на основе пропиниламиноиндана
Как описано выше, предложены трансдермальные композиции на основе пропиниламиноиндана. Трансдермальные композиции, соответствующие настоящему изобретению, представляют собой препараты, предназначенные для трансдермальной доставки активного агента, конкретно пропиниламиноиндана, в организм пациента при местном нанесении на поверхность кожи этого пациента. Композиции, соответствующие настоящему изобретению, включают слой активного агента пропиниламиноиндана, причем этот слой активного агента пропиниламиноиндана выполнен так, чтобы обеспечивать многосуточную доставку терапевтически эффективного количества активного агента пропиниламиноиндана в организм пациента при местном нанесении композиции на кожу упомянутого пациента. Термин многосуточная доставка означает, что упомянутый слой выполнен так, чтобы обеспечивать введение терапевтически эффективного количества активного агента в организм пациента при нанесении композиции на участок кожи упомянутого пациента на время, равное 1 суткам или более, например, на 2 суток или более, например, на 3 суток или более, например, на 5 суток или более, включая период 7 суток или более, например, на 10 суток или более. Термин терапевтически эффективное количество означает, что композиции при нанесении на участок кожи пациента в течение заданного времени с момента нанесения, например, в течение 7 суток с момента нанесения, обеспечивают систематическое поступление определенного количества пропиниламиноиндана, обеспечивающего желаемую терапевтическую активность. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции обеспечивают доставку заданной дозы активного агента, составляющей 0,5 мг/сутки или более в течение одной недели (т.е. 7 суток или 168 ч), включая дозу 1,0 мг/сутки или более в течение одной недели, например, 10 мг/сутки или более в течение одной недели.
Трансдермальные композиции, соответствующие некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, характеризуются практически равномерным поступлением активного агента пропиниламиноиндана в течение длительного времени. Длительное время, в течение которого наблюдают практически равномерное поступление, может изменяться и в некоторых случаях составляет 24 ч или более, например 48 ч или более, включая 72 ч или более, например 96 ч или более, включая 120 ч или более, например 144 ч или более, например 168 ч или более. Хотя фактическое поступление активного агента может изменяться, в некоторых случаях (например, как определяли с помощью испытания проницаемости кожи, описанного ниже в экспериментальном разделе) скорость проникания композицией через кожу составляет 0,5 мкг/см2/ч или более, например, 1 мкг/см2/ч или более, включая 2 мкг/см2/ч или более.
Размер (т.е. площадь) трансдермальных композиций может изменяться. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения размер композиции выбирают с учетом желаемой скорости трансдермального поступления активного агента и заданной дозировки. Например, если трансдермальное поступление составляет 3,4 мкг/см2/ч, а заданная дозировка составляет 5 мг/сутки, то выбирают трансдермальную композицию площадью приблизительно 43 см2. Например, если трансдермальное поступление составляет 3,4 мкг/см2/ч, а заданная дозировка составляет 10 мг/сутки, то выбирают трансдермальный пластырь площадью приблизительно 87 см2. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения выбирают такой размер композиции, чтобы при нанесении на кожу композиция покрывала участок кожи площадью в диапазоне от 10 до 200 см2, например от 20 до 150 см2, включая диапазон от 40 до 140 см2.
Слой активного агента пропиниламиноиндана в составе композиции может иметь различную толщину. В некоторых случаях толщина слоя активного агента (т.е. матрицы) находится в диапазоне от 25 до 250 мкм, например от 50 до 200 мкм, включая диапазон от 100 до 150 мкм.
Одним из аспектов трансдермальных композиций, соответствующих некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, является их стабильность при хранении. Стабильность при хранении означает, что упомянутые композиции могут храниться в течение длительного времени без значительной деградации и/или значительного снижения активности активного агента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения при хранении при температуре 25°C в стерильных условиях предложенные композиции сохраняют стабильность в течение 6 мес или более, например, в течение 1 года или более, в том числе в течение 2 лет или более, например 3 лет или более и т.д. В некоторых случаях отношение количества активного агента в композиции после хранения при температуре приблизительно 60°C в течение по крайней мере одного месяца к исходному количеству активного агента в композиции со
- 3 031621 ставляет 92% или более, 93% или более, например, 94% или более, в том числе 95% или более, или больше, в том числе 96% или более, 97% или более, 98% или более, в том числе 99% или более.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложенные композиции содержат слой активного агента пропиниламиноиндана, слой подложки и удаляемый слой. Например, на фиг. 1 показана композиция 1 согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, включающая слой подложки 2, слой активного агента пропиниламиноиндана 3 (т.е. матрицу) и удаляемый слой 4. Хотя в некоторых случаях матрица может состоять из двух или более различных слоев, в некоторых случаях матрица представляет собой один однородный слой, имеющий сплошной однородный состав. Каждый из этих слоев подробно описан ниже.
Матрица
Как показано выше, трансдермальные композиции, соответствующие настоящему изобретению, содержат активный агент, содержащийся в матрице, расположенной на поверхности подложки. Рассматриваемый слой матрицы содержит некоторое количество активного агента пропиниламиноиндана в чувствительном к давлению клеящем материале. Рассматриваемые пропиниламиноинданы включают соединения, описываемые формулой
где R1 представляет собой H, -OR2 или
Rj где R2 представляет собой Q-Q-алкил, а R3 представляет собой H или Q-Q-алкил. В некоторых случаях пропиниламиноиндан представляет собой N-пропаргилН-аминоиндан (т.е. разагилин).
Активный агент пропиниламиноиндан может содержаться в матрице в виде свободного основания или соли. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь ими, мезилат, малеат, фумарат, тартрат, гидрохлорид, гидробромид, эзилат, p-толуолсульфонат, бензоат, ацетат, фосфат и сульфат. Кроме того, пропиниламиноиндан может содержаться в виде рацемической смеси или в виде чистого энантиомера, например, R- или L-энантиомера активного агента.
В некоторых случаях пропиниламиноиндан, содержащийся в матрице, представляет собой исключительно свободное основание R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана. В некоторых случаях пропиниламиноиндан представляет собой исключительно R(+)-N-пропаргил-1-аминоинданмезилат.
Количество пропиниламиноиндана в матрице может изменяться. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанное количество может составлять 5 мас.% или более, например, 10 мас.% или более, например 14 мас.% или более. В некоторых случаях количество пропиниламиноиндана в данной трансдермальной композиции может составлять от 5 до 50 мг, например от 10 до 40 мг и, в том числе, от 15 до 30 мг.
Как показано выше, матрица также содержит чувствительный к давлению клеящий материал. Термины чувствительный к давлению клеящий материал, самоклеящий материал и самоприклеивающий материал означают клеящий материал, который образует соединение при приложении давления для скрепления этого клеящего материала с поверхностью. В некоторых случаях для активации клеящего материала не требуется присутствие растворителя, воды или нагревание. Для чувствительных к давлению клеящих материалов сила сцепления пропорциональна давлению, которое прикладывают при наложении этого клеящего материала на поверхность.
Рассматриваемые чувствительные к давлению клеящие материалы включают растворы акрилатных сополимеров в органическом растворителе. Рассматриваемые акрилатные сополимеры включают сополимеры различных мономеров, которые могут представлять собой гибкие мономеры, жесткие мономеры и факультативно функциональные мономеры. Кроме того, рассматриваются смеси, содержащие такие сополимеры. Акрилатные сополимеры могут состоять из сополимера, включающего димер (т.е. образованный двумя мономерами), тример (т.е. образованный тремя мономерами) или тетрамер (т.е. образованный четырьмя мономерами), или сополимер, состоящий из еще большего числа мономеров. Акрилатные сополимеры могут содержать структурированные и неструктурированные полимеры. Для получения желаемых полимеров они могут быть структурированы известными способами.
Мономеры, из которых получают акрилатные сополимеры, включают, например, по меньшей мере два или более компонентов, выбираемых из группы, включающей акриловые кислоты, алкилакрилаты, метакрилаты, сополимеризуемые вспомогательные мономеры. Рассматриваемые мономеры (гибкие и жесткие мономеры) включают, но не ограничиваются ими, метоксиэтилакрилат, этилакрилат, бутилакрилат, бутилметакрилат, гексилакрилат, гексилметакрилат, 2-этилбутилакрилат, 2-этилбутилметакрилат,
- 4 031621 изооктилакрилат, изооктилметакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, децилакрилат, децилметакрилат, додецилакрилат, додецилметакрилат, тридецилакрилат, тридецилметакрилат, акрилонитрил, метоксиэтилакрилат, метоксиэтилметакрилат и т.п. Дополнительные примеры акриловых связующих мономеров описаны в справочнике Satas, Acrylic Adhesives, Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (Satas, D., ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989). Акриловые клеящие материалы, доступные из нескольких коммерческих источников, продаются под торговыми марками AROSET, DUROTAK, EUDRAGIT, GELVA и NEOCRYL.
Рассматриваемые органические растворители, которые может содержать чувствительный к давлению клеящий компонент матрицы (по крайней мере, в период подготовки и перед любой сушкой в процессе производства, например, как описано ниже в экспериментальной части), могут быть различными. Рассматриваемые органические растворители включают, но не ограничиваются ими: этилацетат, гептан, гексан, циклогексан, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, ацетилацетон, толуол и ксилол. Процент твердого вещества в чувствительном к давлению клеящем материале может изменяться в диапазоне, в некоторых случаях от 35 до 65%, например от 35 до 50%.
Интерес в некоторых случаях представляют чувствительные к давлению клеящие материалы, в которых у акрилатных полимеров отсутствуют боковые функциональные группы, такие как -OH, -COOH и т.д. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения клеящее вещество может иметь состав такой же либо по существу такой же, как состав DuroTak® 87-9301 (компания Henkel, Bridgewater, штат Нью-Джерси). В этом описании термин по существу такой же относится к составу, который представляет собой акрилатный сополимер с отсутствующими боковыми функциональными группами COOH в растворе органического растворителя, и эта композиция обеспечивает функциональность, описанную в этом описании. В частности, интерес представляет чувствительная к давлению клеящая композиция, содержащая акрилатный сополимер с отсутствующими функциональными группами и присутствующая в системе растворителей, которая содержит как этилацетат, так и циклогексан, где процентное содержание твердых веществ в композиции изменяется в пределах от 30% до 40%, например, от 33% до 37%, например, 36%. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения чувствительный к давлению акриловый клеящий материал представляет собой DuroTak® 87-9301. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения клеящий материал может иметь состав такой же либо по существу такой же, что и состав Gelva 7883, где чувствительной к давлению клеящий материал содержит сополимер акрилата и винилацетата, в котором отсутствуют группы -COOH. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения чувствительный к давлению акриловый клеящий материал представляет собой Gelva 7883. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения клеящий материал может иметь состав такой же либо по существу такой же, что и состав Gelva 2999, где у чувствительного к давлению клеящего материала отсутствуют группы -COOH. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения чувствительный к давлению акриловый клеящий материал представляет собой Gelva 2999.
В некоторых случаях чувствительный к давлению клеящий материал, содержащий полимер с отсутствующими функциональными группами, может составлять от 50 до 95%, например от 60 до 90%, включая от 75 до 90 мас.% матрицы.
Если пропиниламиноиндан присутствует в виде свободного основания, матрица может состоять из активного агента и чувствительного к давлению клеящего материала, например, таких чувствительных к давлению клеящих материалов, как DuroTak® 87-9301, Gelva 7883 или 2999 Gelva.
В некоторых случаях, например, если пропиниламиноиндан присутствует в виде соли, матрица может содержать слабое основание, например, катионный акриловый сополимер. Согласно некоторым аспектам настоящего изобретения матрица состоит из пропиниламиноиндана (например, разагилина) и чувствительного к давлению клеящего материала, где указанный чувствительный к давлению клеящий материал состоит из акрилатного сополимера и катионного акрилового сополимера, где у указанного акрилатного сополимера отсутствуют боковые функциональные группы. Рассматриваемые катионные акриловые сополимеры представляют собой полимеры двух или более различных мономерных остатков, причем по меньшей мере один из этих остатков представляет собой акриловый остаток, например, акрилат или метакрилат, и по меньшей мере один из этих остатков включает боковую катионную группу, например, боковую аминогруппу, причем этими свойствами может обладать один и тот же или различные мономерные остатки, входящие в сополимер. При необходимости катионный акриловый сополимер может представлять собой аминированный метакрилатный сополимер. Аминированный метакрилатный сополимер может представлять собой сополимер диэтиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, присутствующих, например, в соотношении 2:1:1. В некоторых случаях упомянутый аминированный метакрилатный сополимер может быть описан формулой
- 5 031621
В некоторых случаях средняя молекулярная масса аминированного метакрилатного сополимера колеблется в пределах от 25000 до 75000 дальтон, например от 30000 до 60000 дальтон, в том числе от 45000 до 55000 дальтон.
Рассматриваются аминированные метакрилатные сополимеры, по существу, идентичные аминированным метакрилатным сополимерам Eudragit® E100, Eudragit® E PO и/или Eudragit® E 12,5. В этом описании термин по существу идентичный означает, что данный аминированный метакрилатный сополимер оказывает на композицию такое же функциональное воздействие, как и аминированный метакрилатный сополимер Eudragit® E100, Eudragit® E PO и/или Eudragit® E 12,5. В некоторых случаях данный аминированный метакрилатный сополимер представляет собой аминированный метакрилатный сополимер Eudragit® E100, Eudragit® E PO и/или Eudragit® E 12,5. При наличии катионного акрилового сополимера его количество может составлять от 1 до 15%, например от 2 до 10%, в том числе от 4 до 8 мас.% матрицы. Кроме того, в качестве слабых оснований рассматривают такие агенты как триэтаноламин. При его наличии количество триэтаноламина может составлять от 1 до 15%, например от 2 до 10%, включая от 2 до 8 мас.% матрицы.
Как показано в этом описании, матрица может содержать интенсификатор поглощения через кожу. Интенсификатор поглощения через кожу может улучшить поглощение активного агента кожей пациента. Интенсификатор поглощения через кожу также можно называть интенсификатором проникновения через кожу, поскольку он может облегчать не только поглощение активного агента кожей пациента, но и проникновение этого активного агента через кожу пациента.
Интенсификатор поглощения через кожу может содержать, но не ограничиваться ими, такие вещества: алифатические спирты, такие как, но не ограничиваясь ими, насыщенные или ненасыщенные высшие спирты, содержащие от 12 до 22 атомов углерода, например олеиловый спирт и лауриловый спирт; жирные кислоты, такие как, но не ограничиваясь ими, линолевую кислоту, олеиновую кислоту, линоленовую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту и пальмитиновую кислоту; сложные эфиры жирных кислот, такие как, но не ограничиваясь ими, изопропилмиристат, диизопропиладипат и изопропилпальмитат; аминоспирты, такие как, но не ограничиваясь ими, триэтаноламин, гидрохлорид триэтаноламина и диизопропаноламин; алкиловые простые эфиры многоатомных спиртов, такие как, но не ограничиваясь ими, алкиловые простые эфиры таких многоатомных спиртов, как глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диглицерин, полиглицерин, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, дипропиленгликоль, полипропиленгликоль, сорбитан, сорбит, изосорбид, метилглюкозид, олигосахариды и редуцирующие олигосахариды, причем количество атомов углерода алкильной группы алкилового простого эфира многоатомного спирта предпочтительно составляет от 6 до 20 атомов; алкиловые простые эфиры полиоксиэтилена, такие как, но не ограничиваясь ими, алкиловые простые эфиры полиоксиэтилена, алкильная группа которых содержит от 6 до 20 атомов углерода, а количество повторяющихся единиц (например, -O-CH2CH2-) полиоксиэтиленовой цепи составляет от 1 до 9 атомов углерода, например, но не ограничиваясь ими, лауриловый простой эфир полиоксиэтилена, цетиловый простой эфир полиоксиэтилена, стеариловый простой эфир полиоксиэтилена и олеиловый эфир полиоксиэтилена; глицериды (т.е. сложные эфиры жирных кислот и глицерина), такие как, но не ограничиваясь ими, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, содержащих от 6 до 18 атомов углерода, причем глицериды могут представлять собой моноглицериды (т.е. молекула глицерина ковалентно связана с одной цепью жирной кислоты через сложноэфирную связь), диглицериды (т.е. молекула глицерина ковалентно связана с двумя цепями жирных кислот через сложноэфирные связи), триглицериды (т.е. молекула глицерина ковалентно связана с тремя цепями жирных кислот через сложноэфирные связи) или их комбинации, причем жирнокилотные составляющие, образующие глицериды, включают, но не ограничиваясь ими, октановую кислоту, декановую кислоту, додекановую кислоту, тетрадекановую кислоту, гексадекановую кислоту, октадекановую кислоту (т.е. стеариновую кислоту) и олеиновую кислоту; сложные эфиры многоатомных спиртов и жирных кислот средней цепи; алкиловые сложные эфиры молочной кислоты; алкиловые сложные эфиры двухосновных кислот; ацилированные аминокислоты; пирролидон; производные пирролидона; и их комбинации.
Дополнительные интенсификаторы поглощения через кожу включают, но не ограничиваясь ими, молочную кислоту, винную кислоту, 1,2,6-гексантриол, бензиловый спирт, ланолин, гидроксид калия (KOH) и трис(гидроксиметил)аминометан.
Конкретные примеры интенсификаторов поглощения через кожу включают, но не ограничиваясь ими, моноолеат глицерина (GMO), сорбитанмонолаурат (SML), сорбитанмоноолеат (SMO), лаурет-4
- 6 031621 (LTH) и их комбинации.
В некоторых случаях матрица содержит интенсификатор поглощения через кожу в количестве от 2 до 25 мас.%, например от 5 до 20 мас.%, в том числе от 5 до 15 мас.%. В некоторых случаях матрица содержит интенсификатор поглощения через кожу в количестве приблизительно 5 мас.%, приблизительно 10 мас.%, приблизительно 15 мас.% или приблизительно 20 мас.%.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения слой матрицы не растворим в воде. Термин не растворим в воде означает, что слой матрицы может быть погружен в воду на 1 сутки или более, например, на 1 неделю или более, включая 1 месяц или более, проявляя слабое или отсутствующее растворение, например, отсутствие наблюдаемого растворения.
Подложка
Как показано выше, рассматриваемые трансдермальные композиции могут включать в себя подложку (т.е. слой основы). Подложка может быть гибкой до такой степени, что ее можно вводить в тесный контакт с желаемым участком поверхности тела пациента. Подложка может быть изготовлена из материала, который не впитывает активный агент и не позволяет активному агенту высвобождаться через подложку. Подложка может содержать, но не ограничиваясь ими, нетканые и тканные материалы, пленки (включая листовые материалы), пористые материалы, вспененные материалы, бумагу, композитные материалы, полученные припрессовыванием пленки к нетканному или тканому материалу, и их комбинации.
Нетканые материалы могут включать, но не ограничиваясь ими, такие материалы: полиолефины, например полиэтилен и полипропилен; полиэфирные смолы, например, полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат и полиэтиленнафталат; вискозу, полиамид, простые и сложные полиэфиры, полиуретан, полиакрилаты, поливиниловый спирт, сополимеры стирол-изопрен-стирол и сополимеры стирол-этиленпропилен-стирол; и их комбинации. Тканые материалы могут включать, но не ограничиваясь ими, хлопчатобумажные ткани, вискозу, полиакрилаты, полиэфирные смолы, поливиниловый спирт и их комбинации. Пленки могут включать, но не ограничиваясь ими, такие материалы: полиолефины, например, полиэтилен и полипропилен; полиакрилаты, например, полиметилметакрилат и полиэтилметакрилат; полиэфирные смолы, например, полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат и полиэтиленнафталат; и, кроме того, целлофан, поливиниловый спирт, сополимеры этилен-виниловый спирт, поливинилхлорид, полистирол, полиуретан, полиакрилонитрил, фтор-каучуки, сополимеры стирол-изопрен-стирол, бутадиенстирольный каучук, полибутадиен, сополимеры этилен-винилацетат, полиамид и полисульфон; и их комбинации. Бумажные материалы включают, но не ограничиваясь ими, пропитанную бумагу, бумагу с покрытием, бумагу без древесной массы, крафт-бумагу, японскую бумагу, пергамин, синтетическую бумагу и их комбинации. Композитные материалы могут включать, но не ограничиваясь ими, композитные материалы, полученные припрессовыванием вышеописанной пленки к вышеописанному нетканому или тканному материалу.
Размер подложки может быть разным, и в некоторых случаях размер подложки подбирают так, чтобы закрыть желаемый целевой участок поверхности тела. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения длина подложки составляет от 2 до 100 см, например от 4 до 60 см, а ширина составляет от 2 до 100 см, например от 4 до 60 см.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения слой подложки нерастворим в воде. Термин не растворим в воде означает, что слой подложки может быть погружен в воду на 1 сутки или более, например, на 1 неделю или более, включая 1 месяц или более, проявляя слабое или отсутствующее растворение, например, отсутствие наблюдаемого растворения.
Удаляемый слой
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения на слой активного агента (т.е. матрицы), а именно на дистальную (т.е. противоположную) относительно слоя подложки поверхность этого слоя активного агента, может быть нанесен удаляемый слой. Удаляемый слой улучшает защиту слоя активного агента. Удаляемый слой может быть изготовлен обработкой силиконом одной стороны покрытой полиэтиленом бумаги без древесной массы, покрытого полиолефином пергамина, полиэтилентерефталатной (полиэфирной) пленки, полипропиленовой пленки и т.п.
Покрытие из клеящего материала
Факультативно для усиления клеящих свойств композиции при ее нанесении на кожу может быть использовано одно или более покрытие(-ий) из клеящего материала. Покрытия из клеящего материала могут включать слой клеящего материала, нанесенный на материал подложки, например, на пористый, непористый, непроницаемый или воздухопроницаемый материал подложки. Размеры покрытия из клеящего материала выбирают так, чтобы обеспечить желаемые функциональные возможности, причем в некоторых случаях упомянутые размеры выбирают так, чтобы при нанесении поверх композиции, содержащей активный агент, покрытие из клеящего материала распространялось на некоторое расстояние за пределами одной или более стороны(он) композиции, содержащей активный агент. В некоторых случаях площадь покрытия из клеящего материала превышает площадь композиции, содержащей активный агент, на 5% или более, например на 10% или более, включая 20% или более. Во время использования покрытие из клеящего материала может быть нанесено пациентом, лицом, осуществляющим уход, или
- 7 031621 покрытие из клеящего материала может входить в состав описаных наборов.
Способы использования
Способы использования трансдермальных композиций включают введение эффективного количества композиции на основе пропиниламиноиндана в организм пациента с целью лечения рассматриваемого состояния пациента, например, как описано ниже в разделе Назначение. Термин лечение означает, по меньшей мере, подавление или облегчение симптомов, связанных с состоянием, которым страдает пациент, причем термины подавление и облегчение использованы в широком смысле и означают, по меньшей мере, снижение интенсивности параметра, например симптома, связанного с состоянием, подвергаемым лечению. Фактически лечение также включает ситуации, когда состояние полностью подавляют, например предотвращают его возникновение или останавливают, например прекращают так, что пациент более не испытывает это состояние. Фактически лечение включает как профилактику, так и собственно лечение состояния.
При практическом осуществлении указанных способов предложенные трансдермальные композиции можно использовать для местного применения, т.е. указанные трансдермальные композиции можно наносить на любой удобный участок поверхности тела (например, участок кожи). Рассматриваемые участки поверхности тела включают как участки слизистых оболочек, так и участки кератинизированной кожи, и, таким образом, включают, но не ограничиваясь ими, ротовую полость, носовую полость, глаза, задний проход, влагалище, руки, ноги, туловище, голову и т.д. Площадь поверхности, покрываемая композицией для местного применения после нанесения, является достаточной для поступления необходимого количества вводимого агента, и в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения составляет от 1 до 200 см2, например от 10 до 180 см2, в том числе от 100 до 150 см2, например 140 см2.
Трансдермальная композиция может оставаться на участке поверхности тела, на который ее нанесли, в течение желаемого периода времени, например, для доставки желаемого количества активного агента. В некоторых случаях период времени, в течение которого композиция остается на участке нанесения, составляет 24 ч или более, например 48 ч или более, включая 72 ч или более, например 96 ч или более, при этом в некоторых случаях этот период времени составляет 120 ч или менее.
При практическом осуществлении рассматриваемых способов заданную дозировку трансдермальной композиции можно наносить однократно или многократно в течение определенного периода времени, например, в период лечения данного заболевания или состояния, причем режим дозирования при использовании множества композиций в течение заданного периода времени может быть один раз в день, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в месяц и т.д.
Площадь кожи, покрываемой композицией для местного применения, может быть различной. В некоторых случаях площадь кожи, покрытая композицией для местного применения после ее нанесения, составляет от 1 до 200 см2, например от 10 до 180 см2, в том числе от 100 до 150 см2.
После нанесения трансдермальной композиции, содержащей активный агент, на участок кожи и выдерживания ее в течение желаемого периода времени (т.е. времени, достаточного для доставки целевой дозы активного агента в организм пациента в течение определенного времени) композиция может быть удалена с данного участка кожи. Новую порцию трансдермальной композиции можно нанести на этот же или другой участок кожи. Новую трансдермальную композицию можно нанести на другой участок кожи для снижения возможного раздражения кожи и/или повышения чувствительности кожи на участке предыдущего нанесения.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения рассматриваемые способы включают этап диагностики. Необходимость использования рассматриваемых способов по отношению к отдельным пациентам можно установить на основании результатов диагностики с использованием любой подходящей методики. Кроме того, может быть известно, что отдельные пациенты нуждаются в рассматриваемых способах, например, что они страдают болезнью Паркинсона. Диагностику или оценку определенного состояния можно осуществить с использованием любой подходящей методики диагностирования.
Кроме того, способы, соответствующие настоящему изобретению, могут включать оценку эффективности лечения, включающую нанесение композиции обезболивающей эмульсии местного действия. Оценку эффективности лечения можно осуществить с помощью любой подходящей методики.
В некоторых случаях трансдермальные композиции можно применять в комбинации с одним или более дополнительным(ми) терапевтическим(ми) средством(ами), специфическими для рассматриваемого состояния. Фактически для лечения рассматриваемого расстройства предложенные трансдермальные композиции можно использовать в качестве монотерапевтического средства, или, в качестве альтернативы, как, например, в случае болезни Паркинсона, их можно использовать в качестве вспомогательного средства наряду с общепринятыми терапевтическими средствами на основе L-DOPA.
Трансдермальные композиции, соответствующие настоящему изобретению, можно вводить пациентам, принадлежащим к различным видам. Рассматриваемые пациенты включают, но не ограничиваясь ими, млекопитающих, как человека, так и не являющихся человеком, включая отряды хищных (например, собак и кошек), грызунов (например, мышей, морских свинок и крыс), зайцеобразных (например, кроликов) и приматов (например, людей, шимпанзе и обезьян). В некоторых вариантах осуществления
- 8 031621 настоящего изобретения пациентами являются люди.
Назначение
Трансдермальные композиции, соответствующие настоящему изобретению, находят применение в тех случаях, когда трансдермальное введение пропиниламиноиндана, например, разагилина, приносит пользу пациенту. Разагилин и/или его соли находят применение при лечении различных заболеваний и состояний, например, но не ограничиваясь ими, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, расстройств памяти, инсульта и других расстройств, например, описаных в патентах США №№ 5387612; 5453446; 5457133; 5668181; 5576353; 5532415; 5599991; 5786390; 5519061; 5891923; 5744500 и 6316504, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Термин лечение означает достижение, по меньшей мере, облегчения симптомов, связанных с состоянием, которым страдает пациент, причем термин облегчение использован в широком смысле и означает, по меньшей мере, снижение интенсивности параметра, например, симптома, связанного с состоянием, подвергаемым лечению. Фактически лечение также включает ситуации, когда патологическое состояние или по меньшей мере связанные с ним симптомы полностью подавляют, например, предотвращают его(их) возникновение или останавливают, например, прекращают, так что пациент больше не страдает этим состоянием или, по меньшей мере, не испытывает симптомов, характерных для этого состояния.
Наборы
Кроме того, предложены наборы для практического осуществления некоторых способов, рассмотренных в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные наборы включают в себя одну или более описанную(ых) выше трансдермальную(ых) композицию(ий). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные наборы включают в себя описанное выше покрытие из клеящего материала. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные наборы включают в себя многослойные препараты, например, включающие слой, содержащий лекарственное средство, и слой, который может содержать или не содержать какоелибо лекарственное средство и другие вспомогательные вещества. В данном наборе, который включает в себя две или более композиции(ий), эти композиции могут быть упакованы по отдельности или поставляться в общем контейнере.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные наборы также включают в себя инструкции по практическому осуществлению рассматриваемых способов или указания по их получению (например, URL веб-сайта, указывающий пользователю на веб-страницу, где расположены эти инструкции), причем указанные инструкции могут быть напечатаны на материале, который может представлять собой один или более из таких предметов: инструкция-вкладыш, упаковка, контейнер с реагентом и т.п. В рассматриваемых наборах указанные один или более компонент(ов) находится(ятся) в одном и том же или в разных контейнерах, в зависимости от удобства и желательности этого.
Приведенные ниже примеры представлены для иллюстрации, и не ограничивают настоящее изобретение. Приведенные ниже примеры представляют собой конкретные варианты осуществления настоящего изобретения. Указанные примеры представлены лишь для иллюстрации, и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения каким-либо образом.
Примеры
I. Материалы и методы испытаний A.
Получение слоя, удерживающего активный агент
Лекарственные средства получают смешиванием исходных растворов каждого из компонентов смеси в органических растворителях (обычно 30-60 мас.% твердого вещества в этилацетате, метаноле и/или этаноле), после чего следует их смешивание. После образования гомогенной смеси раствор наносят на удаляемый слой (силиконизированную полиэфирную пленку толщиной 2-3 мила (50,8-76,2 мкм)), и сушат при 65-80°C в течение 10-90 мин. Полученные пленки с клеящим материалом припрессовывают к подложке, изготовленной из полиэтилентерефталата (PET).
B. Испытание трансдермального поступления
Эпидермальные слои (роговой слой и эпидермис) кожи трупа человека отделяют от полнослойной кожи в виде кожной мембраны. Образцы высекают с помощью дугообразных щипцов, конечный размер образцов составляет приблизительно 2,0 см2. Удаляемый слой снимают, и полученную систему помещают на поверхность эпидермиса/рогового слоя клеящим материалом, содержащим лекарственное средство, к роговому слою. Аккуратно надавливают, обеспечивая хороший контакт между слоем клеящего материала и роговым слоем кожи. После прижимания стороны-источника (слой клеящего материала) и стороны-приемника (образец кожи) в диффузионной ячейки Франца в нее вносят рецепторный раствор, содержащий фосфатный буфер при pH 6,5. В течение испытания клетки хранят при 33°C. Через одинаковые интервалы времени отбирают пробы рецепторного раствора и посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) измеряют концентрацию активного агента. Удаленный рецепторный раствор заменяют свежим раствором, поддерживая условия достаточного разбавления. Поступление активного агента вычисляют на основании наклона графика зависимости общего количества лекарственного средства в камере приемника от времени.
- 9 031621
C. Конкретные примеры
C. 1 Поступление различных трансдермальных композиций, которые содержат разагилина мезилат в клеящем материале, содержащем акрилат
Используя описанный выше общий способ, получают ряд трансдермальных систем, содержащих различные количества одного или более из таких материалов: разагилин, Duro-tak® 87-2353, Duro-tak® 87-2052 и/или Duro-tak® 87-9301 и Eudragit E PO, как подробно описано в нижеследующей таблице. Кроме того, получают одну композицию, в которой используют материал Gelva 7883 (сополимерная дисперсия акрилат-винилацетат). Определяют поступление композиций через кожу трупа человека, и результаты представляют графически, см. фиг. 2A и 2B.
Таблица 1
Содержание, % (мае.) Композиция 1 Компо- зиция 2 Компо- зиция 3 Композиция 4 Компо- зиция 5 Композиция 6
Разагилина мезилат 10 10 10 14 14 14
ЕРО 2 2 2 4 4 4
2353 (-СООН, не сшита) 8,8 4,1 4,1
2052 (-СООН, не сшита) 2,64
9301 (без -СООН) 88 79,2 82 77,9
Gelva 7883 (сополимерная дисперсия “акрилат-винилацетат”; без -СООН) 85,36 77,9
Итого 100 100 100 100 100 100
C.2 Стабильность
Стабильность определяют как описано ниже. Для испытания готовят кусочки пластыря, содержащего разагилина мезилат размером 4 см2, и помещают их в пакетики из полиакрилонитрила (PAN). Кусочки пластыря хранят при комнатной температуре, а также в камерах с температурой 30 и 40°C (без контроля влажности). Материал для пакетиков может быть получен от компании Dia Nippon.
В отдельных временных точках пластыри извлекают для определения концентрации разагилина мезилата и 1-аминоиндана (основной продукт распада). Стабильность пластырей определяют посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Результаты представлены в нижеприведенных таблицах.
Таблица 2
Процент выделения (относительно исходного)
Образец Условия Т=0 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
активный фармацевтический агент активный фармацевтический агент активный фармацевтический агент активный фармацевтический агент активный фармацевтический агент
10% разагилина мезилата, 2% Е РО в 9301 комн, темп. 100 99 98,4 97,4 98,4
(партия: 094-51-1) теоретическое содержание, %: 100,3 40°С 101,8 97,9 96,7 96
14% разагилина мезилата, 4% Е РО в 9301 комн, темп. 100 101,6 99,2 101,2 101,7
(партия: 094-51-2) теоретическое содержание, %: 99,5 40°С 100,9 102,4 99,6 99,6
10% разагилина мезилата, 2% Е РО в 10% 2353/90% 9301 комн, темп. 100 101,2 99,2 98,9 100,8
(партия: 094-51-3) теоретическое содержание, %: 99,2 40°С 99,1 96,7 97,5 98,5
10% разагилина мезилата, 2% Е РО в 3% 2052/97% 7883 комн, темп. 100 98,4 98,6 96,6 98,1
(партия: 094-51-4) теоретическое содержание, %: 96,4 40°С 99,1 97 95,5 97,5
- 10 031621
Таблица 3
Процент выделения (относительно исходного)
Образец Условия Т=0 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
актив- актив- актив- актив- актив-
ный ный ный ный ный
фарма- фарма- фарма- фарма- фарма-
цевти- цевти- цевти- цевти- цевти-
ческий ческий ческий ческий ческий
агент агент агент агент агент
10% разагилина комн. 100 99,8 - - 97,5
мезилата, 2% Е РО в темп.
9301 (партия: 094-69-1) теоретическое содержание, %: 99,1 40°С - 97,2 - - -
14% разагилина комн. 100 97,2 - - 98,5
мезилата, 4% Е РО в 9301 темп.
(партия: 094-69-2) теоретическое содержание, %: 97,0 40°С 100,3
14% разагилина комн. 100 99,6 100,5 102,2 98,3
мезилата, 4% Е РО в 5% 2353/95% 9301 темп.
(партия: 094-69-3) теоретическое содержание, %: 96,6 40°С 98,8 100,5 101,2
14% разагилина комн. 100 98,8 100,1 99,5 98,1
мезилата, 4% Е РО в темп.
5% 2353/95% 9301 (партия: 094-51-4) теоретическое 40°С - 97,2 98,2 98,2 -
содержание, %: 96,4
Таблица 4
Процент выделения (относительно исходного)
Образец У словия Т=0 1 мес. 2 мес. 3 мес. 6 мес.
актив- актив- актив- актив- актив-ный
ный ный ный ный фарма-
фарма- фарма- фарма- фарма- цевти-
цевти- цевти- цевти- цевти- ческий
ческий ческий ческий ческий агент
агент агент агент агент
10% разагилина комн. 100 100,8 99,5 100,5 100,1
мезилата, 2% Е РО в темп.
33% Duro-tak-
2100/67% Gelva-2999
(партия: 094-39-4) 30°С - 97,9 98,5 97,5 97,5
40°С - 97,3 94,8 94,5 95,5
10% разагилина комн. 100 98,5 97,2 98,4 97,7
мезилата, 2% Е РО, темп.
0,5% ВНТ в 33%
Duro-tak-2100/67%
Gelva 2999
(партия: 094-39-5) 30°С - 95,6 96,3 96,3 95,7
40°С - 95,6 95,4 94,7 92,3
10% разагилина комн. 100 98,3 101,1 101,1 101,3
мезилата, 2% Е РО в темп.
9301
(партия: 094-39-8) 30°С - 99,9 101,6 101,2 100,7
40°С - 100,8 99,8 101,2 100,8
C.3 Семидневная фармакокинетика композиций трансдермальных пластырей
Определение семидневной фармакокинетики двух композиций трансдермальных пластырей в сопоставлении с пероральной формой разагилина мезилата (1 мг таблетка Azilect®) выполняют на минисвиньях геттингенской породы.
Композиция A содержит 15% разагилина, 4% E PO в растворе Duro-Tak 2100/Gelva 2999. Композиция В содержит 15% разагилина, 4% E PO в растворе Gelva 2999 (без -COOH). К этому исследованию привлекают трех свиней, каждая из которых получает три композиции (две трансдермальные и одну пероральную) в перевернутом плане эксперимента с семидневным выведением препарата из организма перед каждой обработкой. Результаты этого исследования представлены в табл. 5
- 11 031621
Таблица 5
Композиция Идентификатор животного Ттах О Стах (нг/мл) AUC(0-240) (нг/мл ч) AUC(0-24) (нг/мл ч)а Соотношение AUC(0-24) И Azilect® AUC
Композиция А 5201153 76 8,63 764,3 76,4 1,1
5202575 24 19,00 1212 121,2 1,7
5202605 48 7,45 706,5 70,7 ι,ο
Среднее ± SD 49±26 11,7±6,4 894,3±276,7 89,4±27,7 1,3±0,4
Композиция В (без -СООН) 5201153 24 7,56 883,4 88,3 1,3
5202575 12 14,10 1501 150,1 2,1
5202605 12 10,60 1196 119,6 1,7
Среднее ± SD 16±7 10,8±3,3 1193,5±308,8 119,3±30,9 1,7±0,4
Azilect® (1 мг таблетка) 5201153 1 32,6 NA 72,1 NA
5202575 2 19,7 NA 69,3 NA
5202605 1 34,1 NA 68,6 NA
Среднее ± SD 1±0,6 28,8±7,9 NA 70±1,9 NA
Две трансдермальные композиции, содержащие разаглин, которые вводят в течение семи дней, хорошо переносятся мини-свиньями геттингенской породы, причем для композиции B (без -COOH) характерно соотношение AUC к средней AUC Azilect® выше, чем для композиции A. По сравнению с пероральной таблеткой (Azilect®, 1 мг) оцениваемая трансдермальная AUC (0-24) характеризуется одинаковой средней экспозицией в течение 10-дневного периода. Вследствие введения каждой трансдермальной композиции, содержащей разаглин (Партия № 076-50-2 и № 076-52-1), в плазме в течение семидневного периода ношения без клинических нарушений или раздражения кожи обнаруживают определенные концентрации разаглина.
Хотя настоящее изобретение для простоты понимания рассмотрено в некоторых подробностях с помощью чертежей и примеров, для специалистов в данной области очевидно, что в свете изложенной сущности изобретения в него могут быть внесены некоторые изменения и усовершенствования без выхода за пределы сущности и объема формулы изобретения.
Соответственно, вышеизложенное должно истолковываться только как иллюстрация принципов изобретения. Следует принимать во внимание, что специалисты в данной области смогут разработать различные изменения, которые, хотя и не описаны или не показаны здесь явным образом, воплощают в себе сущность настоящего изобретения и включены в его объем. Кроме того, все примеры и условности изложения, приведенные в настоящей заявке, главным образом предназначены для помощи читателю в понимании принципов настоящего изобретения и концепции, представленной авторами изобретения для развития данной области техники, и должны рассматриваться как не ограниченные конкретными упомянутыми примерами и условиями. Кроме того, все утверждения, приведенные выше в отношении принципов, аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения, а также их конкретных примеров, распространяются как на его конструктивные, так и функциональные эквиваленты. Кроме того, предполагается, что такие эквиваленты включают как известные в настоящее время эквиваленты, так и эквиваленты, которые будут разработаны в будущем, т.е. любые разработанные элементы, выполняющие аналогичную функцию, независимо от их структуры. Таким образом, объем настоящего изобретения не ограничен показанными и приведенными здесь в качестве примера вариантами осуществления настоящего изобретения. Наоборот, объем и сущность настоящего изобретения определены прилагаемой формулой изобретения.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Трансдермальная композиция, содержащая:
    (A) матрицу, содержащую (i) пропиниламиноиндан и (ii) чувствительный к давлению клеящий материал, содержащий (a) компонент, который состоит из одного или более акрилатных сополимеров, не имеющих боковых функциональных групп, (b) катионный акриловый сополимер; и (B) подложку.
  2. 2. Трансдермальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что пропиниламиноиндан представляет собой разагилин.
  3. 3. Трансдермальная композиция по п.2, отличающаяся тем, что разагилин представлен в виде свободного основания.
  4. 4. Трансдермальная композиция по п.2, отличающаяся тем, что разагилин представлен в виде соли.
  5. 5. Трансдермальная композиция по п.4, отличающаяся тем, что упомянутая соль представляет собой разагилина мезилат.
    - 12 031621
  6. 6. Трансдермальная композиция по п.5, отличающаяся тем, что акрилатный сополимер, не имеющий боковых функциональных групп, представляет собой акрилатный сополимер, не имеющий боковых функциональных групп, в системе растворителей, содержащей этилацетат и циклогексан.
  7. 7. Трансдермальная композиция по п.5, отличающаяся тем, что акрилатный сополимер, не имеющий боковых функциональных групп, представляет собой сополимер акрилата и винилацетата, в котором отсутствуют функциональные группы -COOH.
  8. 8. Трансдермальная композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что чувствительный к давлению клеящий материал содержится в количестве от 75 до 90% от массы матрицы.
  9. 9. Трансдермальная композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что катионный акриловый сополимер представляет собой аминированный метакрилатный сополимер.
  10. 10. Трансдермальная композиция по п.9, отличающаяся тем, что аминированный метакрилатный сополимер представляет собой сополимер диэтиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата.
  11. 11. Трансдермальная композиция по п.9, отличающаяся тем, что аминированный метакрилатный сополимер содержит в полимерной цепи некоторое количество мономерных звеньев, каждое из которых имеет формулу причем средняя молекулярная масса аминированного метакрилатного сополимера составляет от 25000 до 75000 Да.
  12. 12. Трансдермальная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что матрица содержит интенсификатор поглощения через кожу.
  13. 13. Трансдермальная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она обеспечивает терапевтически необходимое поступление пропиниламиноиндана в течение длительного времени.
  14. 14. Трансдермальная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что матрица является однослойной.
  15. 15. Трансдермальная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит удаляемое перед применением защитное покрытие.
  16. 16. Трансдермальная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что является стабильной при хранении.
  17. 17. Способ доставки терапевтически эффективного количества пропиниламиноиндана в организм пациента, включающий нанесение на поверхность кожи пациента трансдермальной композиции по любому из пп.1-16.
  18. 18. Набор, включающий две или более трансдермальные композиции по любому из пп.1-16.
    0.0 20 0 40.0 ООО 000 <00.0 Т20-0 140 0 1 βο.ο 100.0
    Усредненные временные интервалы (ч)
    - 10% Разагилина мезилата/2% Е РО в 9301 (1 слой) °· 14% Разагилина мезилата/4% Е РО в 9301 (1 слой) ' 10% Разагилина мезилата/2% Е РО в 10% 2353/90% 9301 (1 слой) о- 10% Разагилина мезилата/2% Е РО в 3% 2052/97% 7883 (1 слой)
EA201590489A 2012-11-02 2013-10-25 Трансдермальная композиция на основе пропиниламиноиндана, содержащий такие композиции набор и способ доставки пропиниламиноиндана EA031621B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261722044P 2012-11-02 2012-11-02
PCT/US2013/066964 WO2014070622A1 (en) 2012-11-02 2013-10-25 Propynylaminoindan transdermal compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590489A1 EA201590489A1 (ru) 2016-02-29
EA031621B1 true EA031621B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=50622582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590489A EA031621B1 (ru) 2012-11-02 2013-10-25 Трансдермальная композиция на основе пропиниламиноиндана, содержащий такие композиции набор и способ доставки пропиниламиноиндана

Country Status (17)

Country Link
US (3) US10918607B2 (ru)
EP (1) EP2914249B1 (ru)
JP (1) JP6050896B2 (ru)
KR (2) KR101856515B1 (ru)
CN (1) CN104797245B (ru)
AR (1) AR093329A1 (ru)
AU (1) AU2013338243B2 (ru)
BR (1) BR112015007872A2 (ru)
CA (1) CA2887705C (ru)
EA (1) EA031621B1 (ru)
HK (1) HK1207558A1 (ru)
IL (1) IL238381B (ru)
MX (1) MX366649B (ru)
NZ (1) NZ706590A (ru)
SG (1) SG11201502681WA (ru)
TW (1) TWI543782B (ru)
WO (1) WO2014070622A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6050896B2 (ja) 2012-11-02 2016-12-21 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド プロピニルアミノインダン経皮組成物
CN106659702A (zh) * 2014-06-24 2017-05-10 Kat皮肤传导公司 透皮递送体系
KR102155108B1 (ko) * 2019-11-27 2020-09-11 주식회사 우신라보타치 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경피흡수제제

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008076348A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystalline solid rasagiline base
US20090136549A1 (en) * 2006-03-06 2009-05-28 Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd. Transdermal patch containing rasagiline for treatment or prophylaxis of nervous system disease and its preparation process
US20110268785A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Jianye Wen Propynylaminoindan Transdermal Compositions
WO2012129429A2 (en) * 2011-03-24 2012-09-27 Teikoku Pharma Usa, Inc. Transdermal compositions comprising an active agent layer and an active agent conversion layer
US20120265158A1 (en) * 2009-09-09 2012-10-18 Labtec Gmbh Transdermal Patch Formulation

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452808A (en) 1982-12-07 1984-06-05 Smithkline Beckman Corporation 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones
US4588740A (en) 1982-12-07 1986-05-13 Smithkline Beckman Corporation Pharmaceutical methods using 4-aminoalkyl-2(3H)-indolones
JPS61280426A (ja) 1985-06-04 1986-12-11 Ikeda Mohandou:Kk 消炎鎮痛用貼付剤
GB8712073D0 (en) 1987-05-21 1987-06-24 Smith Kline French Lab Medicament
DE69009540T2 (de) 1989-03-15 1994-09-29 Nitto Denko Corp Arzneimittel enthaltendes Heftpflaster.
IT1237904B (it) 1989-12-14 1993-06-18 Ubaldo Conte Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive
US5744500A (en) 1990-01-03 1998-04-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof
IL92952A (en) 1990-01-03 1994-06-24 Teva Pharma R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2849937B2 (ja) 1990-04-18 1999-01-27 日東電工株式会社 医療用貼付剤
EP0593807A1 (en) 1992-10-22 1994-04-27 LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH &amp; Co. KG Patch for transdermal administration of volatile pharmaceutically active ingredients of chemically basic nature and a process for preparation
US5462746A (en) 1992-11-02 1995-10-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Patch for transdermal administration of volatile pharmaceutically active ingredients of chemically basic nature and a process for preparation
JP2539330B2 (ja) 1993-05-11 1996-10-02 日東電工株式会社 医療用粘着剤及びこれを用いて形成された医療用外用材
US5877218A (en) 1994-01-10 1999-03-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5391406A (en) 1994-03-25 1995-02-21 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Process of preparing hot melt pressure sensitive adhesives on a substrate
JP3604177B2 (ja) 1994-09-14 2004-12-22 日東電工株式会社 経皮吸収製剤
JP3576608B2 (ja) 1994-11-15 2004-10-13 日東電工株式会社 貼付剤および貼付製剤
NZ309980A (en) 1995-06-07 2001-06-29 Noven Pharma Transdermal composition containing a blend of one or more polymers, one or more drugs that has a low molecular weight and is liquid at room temperature
IL115357A (en) 1995-09-20 2000-01-31 Teva Pharma Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols
US5807570A (en) 1995-09-29 1998-09-15 Cygnus, Inc. Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof
US6929801B2 (en) 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
DE19628999C1 (de) 1996-07-18 1998-03-12 Lohmann Gmbh & Co Kg Medizinische Haftklebstoffe mit hoher Wasserdampfdurchlässigkeit und Klebkraft und damit versehene Pflaster und ihre Verwendung
US7150881B2 (en) 1997-06-26 2006-12-19 Mylan Technologies, Inc. Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs
US6132761A (en) 1997-09-05 2000-10-17 Nitto Denko Corporation Percutaneous absorption preparation
IT1294748B1 (it) 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
ES2252865T3 (es) 1997-09-26 2006-05-16 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composiciones bioadhesivas y metodos para la administracion topica de agentes activos.
US6809120B1 (en) 1998-01-13 2004-10-26 University Of Saskatchewan Technologies Inc. Composition containing propargylamine for enhancing cancer therapy
US6146656A (en) 1998-01-22 2000-11-14 Nitto Denko Corporation Percutaneous absorption preparation
DE19814087A1 (de) 1998-03-30 1999-10-14 Lohmann Therapie Syst Lts Feuchtigkeitsaktivierbares therapeutisches System
US6596945B1 (en) 1998-09-11 2003-07-22 Southwire Company Superconducting cable
US6262330B1 (en) 1998-12-02 2001-07-17 Nichiban Co., Ltd. Pressure sensitive adhesive tape for skin and base material therefor
AU778992B2 (en) 1998-12-07 2004-12-23 Agi Therapeutics Research Limited Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs
DE19918106A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit neutralisierten Acrylathaftklebern
US6218421B1 (en) 1999-07-01 2001-04-17 Smithkline Beecham P.L.C. Method of promoting smoking cessation
DE19950066A1 (de) 1999-10-16 2001-04-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Tulobuterol-hydrochlorid zur Verabreichung des Bronchodilatators Tulobuterol über die Haut
US20020004065A1 (en) 2000-01-20 2002-01-10 David Kanios Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
US6277875B1 (en) 2000-07-17 2001-08-21 Andrew J. Holman Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia
DE10035891A1 (de) 2000-07-24 2002-02-14 Lohmann Therapie Syst Lts Medizinischer Haftkleber mit einer zweiphasigen Klebermatrix aus Polyacrylaten und Polyaminsalzen
US20070225379A1 (en) 2001-08-03 2007-09-27 Carrara Dario Norberto R Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs
WO2002038139A1 (fr) 2000-11-07 2002-05-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparation pharmaceutique du type a absorption percutanee
DE10060852A1 (de) 2000-12-06 2002-06-20 Hexal Ag Absorptionsmittel und Kanalbildner enthaltende wirkstoffundurchlässige Deckschicht oder abziehbare Schutzschicht eines transdermalen therapeutischen Systems
US20020165246A1 (en) 2001-03-05 2002-11-07 Andrew Holman Administration of sleep restorative agents
US20030212085A1 (en) 2001-04-17 2003-11-13 Mccall Robert B. Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
DE10137162A1 (de) 2001-07-30 2003-02-20 Hexal Ag Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramiprexol und Ropinirol
US20050186141A1 (en) 2002-06-25 2005-08-25 Acrux Dds Pty Ltd. Transdermal aerosol compositions
EA009024B1 (ru) 2002-06-25 2007-10-26 АКРУКС ДиДиЭс ПиТиУай ЭлТиДи Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки активного агента (варианты)
EP1386605A1 (en) 2002-07-30 2004-02-04 Schwarz Pharma Ag Improved transdermal delivery system for the administration of rotigotine
AU2003290838A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline with or without riluzole to treat amyotrophic lateral sclerosis
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
US20040242669A1 (en) 2003-05-27 2004-12-02 Filippo Drago Method of treating deficits associated with brain injury
US20050019385A1 (en) 2003-07-21 2005-01-27 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for controlling drug delivery from silicone adhesive blends
DE10338174A1 (de) 2003-08-20 2005-03-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit
EP1670433B1 (en) 2003-10-10 2011-11-23 Antares Pharma IPL AG Transdermal pharmaceutical formulation for minimizing skin residues
US8668925B2 (en) * 2003-12-12 2014-03-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers
US7378439B2 (en) 2004-01-20 2008-05-27 Usv, Ltd. Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride
CA2554959A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Neuromolecular, Inc. Combination of a nmda receptor antagonist and a mao-inhibitor or a gadpf-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions
JP2005232148A (ja) 2004-02-03 2005-09-02 Technion Research & Development Foundation Ltd 神経保護剤としてプロパルギルアミンの使用
DK1742624T3 (da) 2004-02-18 2010-03-08 Sepracor Inc Dopamin-agonist-kombinationsterapi med sedativer til forbedring af søvnkvalitet
US20080226697A1 (en) 2004-04-21 2008-09-18 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch for External Use with Elevated Content of Absorption Promoter in Pressure-Sensitive Adhesive Base
ITMI20041628A1 (it) 2004-08-06 2004-11-06 Bouty S P A Sistema terapeutico a rilascio controllato per uso topico transdermico
JP2008511663A (ja) * 2004-09-01 2008-04-17 ネクスメツド・ホールデイングス・インコーポレイテツド 経皮制吐送達系、そのための方法および組成物
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
EP1807033B1 (en) 2004-10-08 2016-07-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery device including an occlusive backing
WO2006120577A1 (en) 2005-02-22 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Improved process for the synthesis of enantiomeric indanylamine derivatives
CA2901244A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations of improved content uniformity
US20070078172A1 (en) 2005-06-16 2007-04-05 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
US20070134310A1 (en) 2005-09-23 2007-06-14 Nedberge Diane E Transdermal risperidone delivery system
KR100663163B1 (ko) 2005-10-24 2007-01-02 (주)아모레퍼시픽 비스테로이드성 소염진통제를 함유하는 경피 투여 제제
AU2006316585B2 (en) 2005-11-17 2012-09-20 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods for isolating propargylated aminoindans
US7572834B1 (en) 2005-12-06 2009-08-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations and processes for their preparation
JP5037831B2 (ja) * 2006-02-15 2012-10-03 久光製薬株式会社 凝集力向上及び徐放化の外用貼付剤
CN101489756B (zh) 2006-03-24 2013-08-07 奥克思利尤姆国际控股公司 热熔挤出层压材料的制备方法
WO2007119656A1 (ja) 2006-04-11 2007-10-25 Nichiban Co., Ltd. タムスロシン含有経皮吸収型製剤
US20070254941A1 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Glenmark Pharmaceuticals Limited Subtantially pure ropinirole hydrochloride, polymorphic form of ropinirole and process for their preparation
TW200815045A (en) 2006-06-29 2008-04-01 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof
MX2009004358A (es) 2006-10-27 2009-06-17 Noven Pharma Suministro transdermico de derivados polares de cetoprofeno.
AU2007338631A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
US20090043111A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Meizheng Liu Novel process for ropinirole preparation
DE102007041557B4 (de) 2007-08-29 2011-03-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System enthaltend längliche Hohlkörper
US20090062400A1 (en) 2007-09-05 2009-03-05 Laurence Oron Method of treating glaucoma using rasagiline
US8188149B2 (en) 2007-09-17 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss
KR100929560B1 (ko) 2008-01-09 2009-12-03 에코 퍼시픽 엘티디 그라니세트론을 함유한 매트릭스 형태의 경피 흡수제
WO2009107477A1 (ja) 2008-02-27 2009-09-03 久光製薬株式会社 貼付製剤
WO2009139411A1 (ja) * 2008-05-15 2009-11-19 久光製薬株式会社 パロノセトロンを含有する経皮吸収製剤
US20090291127A1 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
NZ589547A (en) 2008-06-19 2013-03-28 Teva Pharma Dried rasagiline base having a water content less than 0.5 % by weight
CA2727021A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for purifying rasagiline base
CN101606923B (zh) 2008-06-20 2013-01-09 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的控释释放的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法
WO2010008600A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Dermworx Incorporated Topical drug delivery system
US20100029987A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Dipharma Francis S.R.I. Crystalline Form of Rasagiline and Process for the Preparation Thereof
US20100087768A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Forlano Paula Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient
US20110008413A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Msk Pharma, Llc Compositions and Methods of Topical Drug Delivery for the Treatment of Carpal Tunnel Syndrome
JP5675225B2 (ja) 2009-09-01 2015-02-25 久光製薬株式会社 貼付製剤
CN102100682A (zh) 2009-12-16 2011-06-22 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种高生物利用度的缓释长效雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法
CN102475692A (zh) 2010-11-29 2012-05-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种防止雷沙吉兰挥发的透皮贴片
JP6050896B2 (ja) * 2012-11-02 2016-12-21 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド プロピニルアミノインダン経皮組成物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090136549A1 (en) * 2006-03-06 2009-05-28 Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd. Transdermal patch containing rasagiline for treatment or prophylaxis of nervous system disease and its preparation process
WO2008076348A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystalline solid rasagiline base
US20120265158A1 (en) * 2009-09-09 2012-10-18 Labtec Gmbh Transdermal Patch Formulation
US20110268785A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Jianye Wen Propynylaminoindan Transdermal Compositions
WO2012129429A2 (en) * 2011-03-24 2012-09-27 Teikoku Pharma Usa, Inc. Transdermal compositions comprising an active agent layer and an active agent conversion layer

Also Published As

Publication number Publication date
AR093329A1 (es) 2015-06-03
EP2914249B1 (en) 2020-06-17
US9827207B2 (en) 2017-11-28
EP2914249A4 (en) 2016-05-11
TW201431571A (zh) 2014-08-16
JP2015535284A (ja) 2015-12-10
CA2887705C (en) 2018-07-24
US9205061B2 (en) 2015-12-08
BR112015007872A2 (pt) 2017-07-04
KR20170091791A (ko) 2017-08-09
HK1207558A1 (en) 2016-02-05
IL238381B (en) 2019-12-31
KR101856515B1 (ko) 2018-05-10
EP2914249A1 (en) 2015-09-09
MX366649B (es) 2019-07-17
CA2887705A1 (en) 2014-05-08
MX2015004858A (es) 2015-07-21
US20140127281A1 (en) 2014-05-08
SG11201502681WA (en) 2015-05-28
AU2013338243B2 (en) 2016-09-29
EA201590489A1 (ru) 2016-02-29
US20160051489A1 (en) 2016-02-25
TWI543782B (zh) 2016-08-01
KR20150059177A (ko) 2015-05-29
US20140186422A1 (en) 2014-07-03
AU2013338243A1 (en) 2015-04-23
IL238381A0 (en) 2015-06-30
WO2014070622A1 (en) 2014-05-08
JP6050896B2 (ja) 2016-12-21
NZ706590A (en) 2016-02-26
CN104797245A (zh) 2015-07-22
US10918607B2 (en) 2021-02-16
CN104797245B (zh) 2018-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090291127A1 (en) Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
US9597301B2 (en) Propynylaminoindan transdermal compositions
EP2688561B1 (en) Transdermal compositions comprising an active agent layer and an active agent conversion layer
CN106413695B (zh) 利伐斯的明透皮组合物及其使用方法
TWI629067B (zh) 用於經皮輸送非鎮靜量右美托咪啶之方法及組成物
MX2011002260A (es) Composiciones transdermicas de suministro prolongado de donepezil y metodos de uso de las mismas.
US9827207B2 (en) Propynylaminoindan transdermal compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU