CN106659702A - 透皮递送体系 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施方式大致涉及透皮递送领域，更具体而言涉及用于治疗抑郁症、帕金森病和其他神经系统病症的含有雷沙吉兰的透皮贴片。

Description

透皮递送体系
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年6月24日提交的共同未决的美国临时专利申请62/016,243号的权益，在此特将其并入。
技术领域
本发明的实施方式涉及透皮递送领域，更具体而言涉及用于治疗抑郁症、帕金森病和其他神经系统病症的含有雷沙吉兰((1R)-N-(丙-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺)的透皮贴片。特别是，本发明提供了用于制备透皮雷沙吉兰体系的适当的压敏胶粘剂、保湿剂和增强剂。
背景技术
有许多属于透皮递送活性化合物以治疗许多神经学病症的专利。美国专利申请2008/0220092和2010/0280432记载了生物同步透皮递送许多药物(如司来吉兰碱(司来吉兰))来利用身体的自然昼夜节律。美国专利6461619 B1、6,709664 B2、7147864 B2披露了使用司来吉兰贴片治疗创伤、烧伤和光损伤皮肤。美国专利申请2007/0212428 A1记载了用于治疗情绪谱紊乱的包含司来吉兰的药物组合的制剂。美国专利6239181 B1和2001/0023260教导了使用含有司来吉兰的贴片来治疗与周围神经病变有关的症状。
有多个属于透皮递送司来吉兰的制剂的已公布或未决的专利。美国专利6974588B1记载了4层层叠复合物，其中两层为相互附着的丙烯酸系PSA和硅氧烷PSA，均含有药物。美国专利申请2010/0087768 A1属于还包含金属原子和非挥发性佐剂(如角鲨烯和柠檬酸三乙酯)的丙烯酸系制剂。美国专利申请2002/0150613 A1属于通过将质子化形式的高塑化药物(如司来吉兰)与随后将药物脱质子为更能渗透穿过皮肤的司来吉兰游离碱的强脱质子剂(如二乙胺)一起提供而递送所述药物的透皮贴片。美国专利7070808 B2和7638140 B2记载了可以容纳高塑化药物(如司来吉兰)的制剂和制备方法和/或通常通过使用含有交联用官能团的丙烯酸系胶粘剂和交联剂来使用质子化形式的药物。美国专利7150881 B2属于具有非常特定的加工条件的不含液体和保湿剂/增溶剂的包含丙烯酸系胶粘剂的司来吉兰透皮体系。后三个专利是以EMSAM的名义作为抗抑郁剂销售的商品化透皮贴片的基础。EMSAM可以三种尺寸20mg/20cm2、30mg/30cm2和40mg/40cm2获得，其在24小时内分别递送平均6mg、9mg和12mg的司来吉兰。
还有若干属于雷沙吉兰的专利和专利申请。例如，WO 2009152777A1记载了雷沙吉兰在亲水性聚合物基质中的透皮贴片，其中，贴片的pH小于7.0。专利申请EP2011488A1要求保护包含有机聚合物和无机填料以及多个含有雷沙吉兰的微储库的透皮雷沙吉兰组合物。专利申请20140127281要求保护含有丙烯酸酯共聚物和阳离子型丙烯酸系共聚物的雷沙吉兰透皮贴片。
雷沙吉兰和司来吉兰属于同一类活性剂，具有非常相似的化学结构。它们均为单胺氧化酶抑制剂，在作为抗帕金森药、神经保护剂、抗运动障碍药和多巴胺能药方面均有活性。其物化性质也非常相似。两者为分子量为187道尔顿(司来吉兰)和171道尔顿(雷沙吉兰)的粘稠液体。雷沙吉兰和司来吉兰的log P(辛醇水分配系数)分别为2.3和2.7。其水溶性相同，为0.025克药物/升水。
对于相同水溶性的药物，已充分理解的是，穿过皮肤的渗透主要并且极大地受到分子量和熔点两个药物参数的影响(Fundamental Concepts in Transdermal Deliveryof Drugs,in book Biochemical Modulation of Skin Reactions；CRC Press,第7页(2000)；Transdermal Delivery in book Treatise on Controlled Drug Delivery；CRCPress，第343页(1991))。因为雷沙吉兰和司来吉兰的分子量和熔点几乎相同，将预见这两种药物穿过人皮肤的渗透将是非常相似的。而且，相对于以5mg/片递送的司来吉兰，雷沙吉兰是以0.5和1mg片剂服用的更强力药物。
在本发明人的美国专利申请(司来吉兰的透皮递送，US 20130281542)中，提供了具体实施本发明人的发明的若干实例，其全部内容包含在本文中。
发明内容
如以上背景技术部分中所述，本发明的实施方式涉及活性化合物的透皮递送，更具体而言，涉及使用丙烯酸系压敏胶粘剂制剂(PSA)来透皮递送雷沙吉兰。PSA使用具有官能团的丙烯酸系胶粘剂和/或交联剂来交联丙烯酸系聚合物，从而提供丙烯酸系基质保持液体雷沙吉兰制剂或如司来吉兰等类似活性化合物而不脱水收缩的能力，以及提供持续至少一天的对皮肤的良好附着，如同使用市售产品EMSAM的情况。例如，公开的丙烯酸系压敏胶包括Duro-Tak 87-2516、87-2852和87-2194。所有三种压敏胶均含有羟基或羧基官能团和交联剂。公开的交联剂包括钛酸丁酯、异丙醇铝、乙酸铝锌、多价金属、脲和三聚氰胺。一些专利具体排除了有机溶剂、挥发性成分和保湿剂/增溶剂，如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)。本发明人发现，一些不含有官能团和/或包含金属在内的交联剂的丙烯酸系压敏胶具有增溶大量的雷沙吉兰而不引起脱水收缩的能力，并且对于皮肤具有非常好的粘性。与现有技术相比，本发明人发现，使用如PVP和PVP/VA等保湿剂/增溶剂可使不含官能团和/或交联剂的丙烯酸系压敏胶稳定，并实现制备不具有脱水收缩或附着到皮肤的问题的雷沙吉兰透皮制剂，并提供优异的穿过人皮肤的渗透。
附图说明
图1：来自三种未交联的和三种交联的丙烯酸系PSA制剂的两天时间内渗透穿过人皮肤的司来吉兰的平均累积量(每种制剂三个扩散池)(参见实施例1)。
图2：来自本发明的三种优选的制剂和EMSAM(用于治疗抑郁症的递送司来吉兰碱的市售产品)的两天时间内渗透穿过人皮肤的司来吉兰的平均累积量(每种制剂三个扩散池)(参见实施例7)。
图3：来自本发明的三种优选的制剂和EMSAM(用于治疗抑郁症的递送司来吉兰碱的市售产品)的两天时间内穿过人皮肤的司来吉兰的平均皮肤扩散速率(每种制剂三个扩散池)(参见实施例7)。
图4：来自本发明的未强化制剂在7天时间内和EMSAM(用于治疗抑郁症的递送司来吉兰碱的市售产品)渗透穿过人皮肤的司来吉兰的平均累积量(未强化制剂十个扩散池，EMSAM三个)(参见实施例8)。
图5：来自本发明的未强化制剂在7天时间内和EMSAM(用于治疗抑郁症的递送司来吉兰碱的市售产品)穿过人皮肤的司来吉兰的平均皮肤扩散速率(未强化制剂十个扩散池，EMSAM三个)(参见实施例8)。
图6：穿过人尸体皮肤的平均雷沙吉兰渗透(参见实施例9)。
图7：穿过人尸体皮肤的平均雷沙吉兰渗透速率(参见实施例10)。
具体实施方式
本发明属于用于治疗抑郁症、帕金森病和其他神经病症的雷沙吉兰的透皮递送。雷沙吉兰的结构如下以式1显示。
雷沙吉兰是目前单独或联合用于治疗帕金森病的单胺氧化酶(MAO)的不可逆抑制剂。尽管不知道雷沙吉兰的作用机制，但在人类中，其已经显示出选择性抑制MAO-B，而不抑制MAO-A。
本发明的一个实施方式属于使用不含有官能团并且未交联但能够吸收大量的雷沙吉兰而不脱水收缩并且同时提供与现有技术的发明相比相等或更好的对皮肤的附着和穿过人皮肤的渗透的丙烯酸系压敏胶。可以与本发明一起使用的丙烯酸系压敏胶(PSA)包括基于纯丙烯酸酯单体以及使用例如乙酸乙烯酯作为共聚单体的丙烯酸酯共聚物(例如，可用的丙烯酸酯单体包括丙烯酸甲酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟基乙酯和丙烯酸)和三元聚合物或者烃共聚物(其也可以包含增粘剂和其他压敏胶改性剂)的那些。市售丙烯酸酯共聚物包括Henkel Corporation以商品名Duro-Tak 87-900A(DT 87-900A)、87-901A、87-9301、87-9088和87-4098制造的那些。这些共聚物不含有官能团或交联剂。受到特别关注的是压敏胶DT 87-4098，其是上述的含有乙酸乙烯酯并且具有低水平的剥离、剪切和粘性(这然后可以通过并入大量的增塑液体如雷沙吉兰来强化)的唯一共聚物。因为这些聚合物没有交联，药物移动穿过贴片本身的阻力将非常低，从而强化穿过人皮肤的渗透性。因此，本发明的一个方面是在基质雷沙吉兰贴片中使用使用未交联的丙烯酸酯共聚物PSA，特别是PSA DT 87-4098，来提供优异的雷沙吉兰穿过人皮肤的渗透。
本发明的另一方面包括在基质贴片中使用保湿剂/增溶剂来通过在贴片中吸收和固定液体而提供贴片的稳定化。例如，这样的保湿剂/增溶剂包括PVP、PVP/VA、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、硅胶、黄原胶和聚丙烯酸。通过实验，我们确定递送如司来吉兰和雷沙吉兰这样的药物的基质贴片的最好的保湿剂/增溶剂是PVP/VA。PVP/VA具有适当的在PSA基质中分散/增溶和向基质提供额外的稳定性、吸收液体雷沙吉兰碱和防止脱水收缩的能力。
在已知技术中，PVP专门被排除在含有如司来吉兰和雷沙吉兰这样的药物的贴片中使用，而在使用未交联的丙烯酸系PSA的本案的情况中，其显示出对开发本发明的贴片非常重要。本发明的另一方面是在基质PSA中以PSA重量的3％至30％并入保湿剂/增溶剂，特别是PVP/VA，从而提供更好的脱水收缩，对皮肤的附着和药物更快速的穿过皮肤的渗透。
本贴片的组成的能力为在制剂中可以包含挥发性和非挥发性增强剂，它们在已知技术中被专门排除(本发明的情况中的挥发性增强剂为在20℃的蒸气压高于0.2mmHg的液体)。挥发性增强剂，如二甲亚砜(DMSO)、癸基甲基亚砜、乳酸酯(如乳酸乙酯和乳酸丙酯、乳酸异丁酯和乳酸月桂酯)可以并入本发明的雷沙吉兰贴片的PSA基质体系。
因此本发明的另一方面是在本贴片中并入挥发性增强剂从而提高雷沙吉兰穿过人皮肤的渗透和减小贴片尺寸。也可以并入非挥发性增强剂，如乳酸月桂酯，但这些增强剂的水平将需要非常紧密地控制，因为其具有增加脱水收缩潜力或形成会在除去后在皮肤上留下残留物的非常软的胶粘剂的能力。
含有如司来吉兰和雷沙吉兰这样的药物的市售贴片必须每日更换。因此本发明的另一方面包括制造将仅需要每周更换两次或优选每周一次的贴片。本贴片含有大量雷沙吉兰和按需将其释放的能力允许雷沙吉兰用长得多的时间以伪零量级递送穿过人皮肤。因此若干天内雷沙吉兰和挥发性增强剂的损失可能较大，多达100mg/3.5天，对于一些本发明的制剂，对皮肤的附着可能受影响。在这样的情况中，可以围绕活性贴片的外周使用外周胶粘剂以向皮肤提供额外的粘合强度。外周胶粘剂应优选由雷沙吉兰在其中不是高度可溶的聚合物构成。例如，雷沙吉兰在未交联的丙烯酸系共聚物PSA(DT 87-9088、DT 87-9301和DT87-4098)中的溶解性分别为111重量％、78重量％和54重量％(www.transdermaladhesives.com)，而在聚异丁烯(PIB)和硅氧烷PSA中分别为约8重量％和6重量％。因此，对于该应用，包含PIB和硅氧烷PSA的外周胶粘剂制剂将是优异的。
本发明的一些实施方式的贴片将通常由三层构成，背衬层，如Scotchpak 9733(2ml厚)，由3M在市场上提供。Scotchpak 9733包含聚酯聚合物膜以及涂布到该聚酯膜上的乙烯-乙酸乙烯酯连接层(tie layer)。该连接层向包含本发明的丙烯酸系胶粘剂和雷沙吉兰碱的活性聚合物层提供良好的附着。该活性聚合物层的顶部连接有离型衬里，在将贴片施用于人体之前才将离型衬里除去并处置。离型衬里可以由涂布有硅氧烷或氟聚合物防粘涂料的纸或聚合物膜(如聚酯聚合物膜)制成。此离型衬里由3M、Saint Gobain和Loparex在市场上提供。在需要外周胶粘剂的情况中，这将被涂布在背衬层的背侧上并在所有四侧延伸超出背衬层至少1/8英寸。
实施例
以下的实施例描述了采用司来吉兰或雷沙吉兰作为活性成分的各种透皮制剂。不过，如上所述，在雷沙吉兰和司来吉兰的物化性质的相似性(包括其相同的溶解性)的前提下，下述各制剂可以类似地采用雷沙吉兰。
实施例1。在此实施例中，进行实验工作以确定是否存在如专利文献中声称的交联和未交联的丙烯酸系压敏胶之间的差异。使用三种未交联胶粘剂DT 87-9088、DT 87-9301和DT 87-4098以及三种交联的胶粘剂DT 87-2194、DT 87-2516和DT 87-2852来制备透皮贴片。将相应的PSA胶粘剂涂布到Scotchpak 9733上，并在70℃烘箱中干燥10分钟，在此时将离型衬里Scotchpak 9742施用在露出的PSA侧上。使用的涂布装置为Warner Mathis LabCoater,Drying Oven Model(Model LTF,S/N 124188,Coater Model LTSV,S/N 75288)。干燥的贴片(活性胶粘剂部分)的厚度为4～5密耳。干燥过程中的司来吉兰损失为20％～30％。由于这样高的损失，在以下实施例中提供的所有后续实验均在60℃进行10分钟(药物损失为10％～20％)。还使用Franz扩散池进行穿过人皮肤的皮肤通量研究，每个贴片三次，受体介质为pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水。来自受体相的样品以2、4、8、12、24、30和48小时的时间间隔获得，渗透穿过皮肤的司来吉兰使用HPLC进行定量。胶粘剂性质通过物理检查贴片来测定。所有数据归纳在表1中。
图1显示了包含六种胶粘剂的所有贴片在两天时间内渗透穿过人皮肤的司来吉兰的累积量。令人惊讶的是，从胶粘剂性质角度或从穿过皮肤的通量来看，在包含交联或未交联的丙烯酸系PSA胶粘剂的贴片中没看到差异。在所有贴片中未观察到脱水收缩，这是开始实验时的一个主要关注点。因为我们在任一种丙烯酸系PSA的使用中所看到的差异不大，因此实施例2至7中显示的所有实验工作均使用丙烯酸系PSA DT 87-4098。发明人有此前采用DT 87-4098的经验(例如WO 2009/009649、WO 2009/009651、US 7045145 B1)，其能够含有多达25％增强剂而不脱水收缩。
表1：来自交联和未交联的丙烯酸系PSA贴片的穿过人尸体皮肤的司来吉兰渗透的比较
实验# 1 2 3 4 5 6
司来吉兰碱 13.5％ 21.8％ 16.9％ 18.6％ 11.4％ 10.1％
DT 87-4098 86.5％
DT 87-9088 78.2％
DT 87-9301 83.1％
DT 87-2194 81.4％
DT 87-2516 88.6％
DT 87-2852 89.9％
总计 100％ 100％ 100％ 100％ 100％ 100％
官能团 无 无 无 有 有 有
交联剂 无 无 无 有 有 有
平均通量，mcg/cm2/h 19.6 34.5 28.2 23.1 18.6 7.2
附着评价 A B B B C A
A＝非常好的附着；无残留物
B＝优异的附着；一些残留物
C＝优异的附着；难以从离型衬里剥离
实施例2。在此实施例中，调查了向本发明的制剂添加作为保湿剂/增溶剂的赋形剂的效果。这些化合物，如PVP/VA，能够吸收通过经表皮失水(TEWL)穿过皮肤释放的水分，由此使贴片覆盖的区域的刺激最小化。其次，PVP/VA通过吸收TEWL和不使水分聚集在皮肤/贴片界面从而破坏胶粘剂结合而改善了贴片对皮肤的附着。之前的关于司来吉兰的美国专利专门排除了包括PVP在内的这样的化合物的使用。
基本上如实施例1所述进行实验，结果示于表2。由数据明显可见，PVP/VA对于司来吉兰渗透穿过人皮肤或对于含有PVP/VA的贴片的胶粘剂性质没有任何不良影响。
表2：来自具有和不具有PVP/VA作为粘合促进剂和吸湿剂的未交联的丙烯酸系PSA胶粘剂的穿过人尸体皮肤的司来吉兰渗透的比较
实验# 7 8
司来吉兰碱 13.5％ 11.3％
PVP/VA 0.0％ 19.6％
DT 87-4098 86.5％ 69.1％
总计 100％ 100％
官能团 无 无
交联剂 无 无
平均通量，mcg/cm2/hr 19.6 20.8
附着评价 A A
A＝非常好的附着；无残留物
实施例3。进行此实验来确定含有不同浓度司来吉兰的透皮贴片的性能。基本上如实施例1所述以13.5％、16.2％和29.4％司来吉兰制备三种贴片。如以上实施例所述确定穿过人皮肤的通量和胶粘剂性质。制剂和数据示于表3。由数据明显可见，如所预期的，通量随着贴片中司来吉兰浓度的增加而增加。胶粘剂性质在高浓度司来吉兰是不可接受的，看起来由司来吉兰和DT 87-4098构成的贴片中的司来吉兰的最大浓度为约15％。
表3：作为司来吉兰浓度的函数的来自未交联的丙烯酸系PSA胶粘剂的穿过人尸体皮肤的司来吉兰渗透的比较
A＝非常好的附着；无残留物
B＝良好的附着；一些残留物
C＝不可接受；胶粘剂拉丝；残留物
实施例4。进行此实验来确定司来吉兰浓度对于含有DT 87-4098和20％量的PVP/VA(透皮贴片制备中常用的水平)的贴片的通量和附着性的影响。基本上如实施例1所述以相同方式制造贴片。结果示于表4，表明在这种制剂中通量可以通过司来吉兰浓度的少量增加而增加。附着非常好，再次表明对于具体制剂，最大司来吉兰浓度为约15％。
表4：作为司来吉兰浓度的函数的来自具有PVP/VA的未交联的丙烯酸系PSA胶粘剂的穿过人尸体皮肤的司来吉兰渗透的比较
实验# 12 13
司来吉兰碱 11.3％ 12.7％
PVP/VA 19.6％ 19.6％
DT 87-4098 69.1％ 67.7％
总计 100％ 100％
官能团 无 无
交联剂 无 无
平均通量，mcg/cm2/h 20.8 25.9
附着评价 A B
A＝非常好的附着；无残留物
B＝良好的附着；在施用时贴片边缘有残留物；在贴片除去后无残留物
实施例5。该实施例提供了包含DT 87-4098、有和没有并入非挥发性增强剂乳酸月桂酯(Ceraphyl 31)的20％PVP/VA的司来吉兰制剂。在本专利中，非挥发性增强剂定义为在20℃的蒸气压小于0.2mm Hg的增强剂。由表5所示数据明显可见，含有Ceraphyl 31的两种制剂是不可接受的，因为其显示拉丝和除去贴片后的残留物。在此可以得出，可以使用非挥发性液体增强剂(或其他赋形剂)，只要增强剂的百分比加上司来吉兰的百分比不超过约15％即可。
表5：来自含有PVP/VA和非挥发性增强剂(乳酸月桂酯)的未交联的丙烯酸系PSA胶粘剂的穿过人尸体皮肤的司来吉兰渗透的比较
实验# 14 15 16
司来吉兰碱 12.7％ 12.6％ 20.5％
PVP/VA 19.6％ 20.0％ 20.0％
Ceraphyl 31 0.0％ 5.0％ 5.0％
DT 87-4098 67.7％ 62.4％ 54.5％
总计 100％ 100％ 100％
官能团 无 无 无
交联剂 无 无 无
平均通量，mcg/cm2/h 25.9 20.7 33.8
附着评价 A B B
A＝良好的附着；在施用时贴片边缘有痕量残留物
B＝非常好的附着；在施用和除去贴片时有拉丝和残留物
实施例6。该实施例显示了包含DT 87-4098、有和没有挥发性增强剂(或其他赋形剂)的20％PVP/VA的三种制剂的组成。在此情况中，挥发性增强剂/赋形剂是在20℃的蒸气压为0.417mm Hg的DMSO。通量和附着性质示于表6。由数据明显可见，从附着角度来看所有制剂都是可接受的，并且包含挥发性增强剂/赋形剂对于司来吉兰渗透穿过人皮肤具有积极影响。总之，在司来吉兰制剂中可以包含的挥发性增强剂或赋形剂的水平为司来吉兰百分比加上挥发性赋形剂百分比不超过15％。
表6：来自含有PVP/VA和挥发性增强剂(DMSO)的未交联的丙烯酸系PSA胶粘剂的穿过人尸体皮肤的司来吉兰渗透的比较
实验# 17 18 19
司来吉兰碱 11.2％ 12.1％ 12.5％
PVP/VA 20.0％ 20.0％ 20.0％
DMSO 0.0％ 10.0％ 5.0％
DT 87-4098 68.8％ 57.9％ 62.5％
总计 100％ 100％ 100％
官能团 无 无 无
交联剂 无 无 无
平均通量，mcg/cm2/h 24.5 29.7 31.6
附着评价 A B B
A＝优异的附着；边缘有少量残留物
B＝优异的附着；在施用时有拉丝和残留物；在除去时有可接受的残留物
实施例7。该实施例比较了本发明的三种优选组合物和也递送司来吉兰碱的市售产品EMSAM。包含EMSAM的所有样品具有非常好的胶粘剂性质并递送司来吉兰碱穿过人皮肤(参见表7)。不过，与市售产品相比时，来自本发明的贴片的司来吉兰的递送具有至少两倍的司来吉兰递送速率。参见分别描绘在两天时间内释放的司来吉兰的累积量和在相同两天时间内穿过人皮肤的司来吉兰的扩散速率(通量)的图2和3。
表7：来自具有和不具有PVP/VA或DMSO的未交联的丙烯酸系PSA胶粘剂的穿过人尸体皮肤的司来吉兰渗透的比较和与市售EMSAM贴片的比较
实验# 20 21 22 EMSAM
司来吉兰碱 13.5％ 11.3％ 12.5％
PVP/VA 0.0％ 19.6％ 20.0％
DMSO 0.0％ 0.0％ 5.0％
DT 87-4098 86.5％ 69.1％ 62.5％
总计 100％ 100％ 100％
官能团 无 无 无 有
交联剂 无 无 无 有
平均通量，mcg/cm2/h 19.6 20.8 31.6 8.7
附着评价 A A B A
A＝非常好的附着；无残留物
B＝优异的附着；在施用后有拉丝和残留物；在除去时有可接受的残留物
实施例8。此实施例显示了本发明的未增强制剂(制剂23：7.9％司来吉兰+20.0％PVP/VA+72.1％Duro-Tak 87-4098)在七天时间内递送治疗水平的司来吉兰的能力。相比之下，市售EMSAM贴片在24小时候已经下降。Duro-Tak 87-4098无官能团并且无交联剂。贴片在皮肤上具有非常好的附着，并且无残留物。此贴片的平均通量(0～168hr)为9.9mcg/cm2/hr，而EMSAM贴片的平均通量(0～24hr)为8.7mcg/cm2/hr。总之，本发明的贴片制剂在3.5天内递送一致量的司来吉兰，在7天内递送司来吉兰治疗水平(参见图4和图5)。
实施例9.含有雷沙吉兰游离碱的贴片的制备
制备含有15％雷沙吉兰碱的两种胶粘剂基质贴片，并标识为116-150518A和116-150518B。两种制剂的湿态和干态组成如下示于表8。两种制剂的唯一区别在于制剂B含有少量公知的增强剂DMSO。形成透皮贴片的基材的压敏胶为Henkel Corporation提供的Durotak 87-4098(约38.5％固体)，其是含有乙酸乙烯酯但没有交联剂或官能团的丙烯酸酯共聚物。该贴片还含有20％的保湿剂聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(由BASFCorporation以商标Kollidon VA 64提供)。保湿剂用作雷沙吉兰碱的稳定剂以及吸收在贴片佩戴过程中的经表皮失水的保湿剂。
制备程序包括：在连续混合下用数分钟将保湿剂和雷沙吉兰碱添加到Durotak胶粘剂中，直至得到均匀的混合物。然后将均匀的混合物浇注到3M 9744离型衬里上。将浇注物风干1小时，然后在60℃烘箱干燥10分钟。浇注物的湿厚为30密耳，最终贴片干厚为10密耳。将露出的压敏胶层叠到3M的背衬Scotchpak 1012，从而完成贴片层叠物的制备，然后将其切割为重约300mg的10cm2尺寸的个体贴片。
表8.雷沙吉兰贴片制剂
成分 湿 湿 干 干
116-150518A 量，gm ％ 量，gm ％
雷沙吉兰 2.38 7.68 2.38 15％
Kollidon VA 64 3.02 9.74 3.02 20％
DuroTak 87-4098 25.60 82.58 10.00 65％
总计 31.00 100.00 15.40 100％
固体＝49.7％
成分 湿 湿 干 干
116-150518B 量，gm ％ 量，gm ％
雷沙吉兰 2.50 7.02 2.50 15.0％
Kollidon VA 64 3.33 9.35 3.33 20.0％
DMSO 4.15 11.65 0.83 5.0％
DuroTak 87-4098 25.64 71.98 10.00 60.0％
总计 35.62 100.00 16.66 100％
实施例10.雷沙吉兰碱人皮肤渗透
使用包含6个扩散池的Franz Diffusion Cell Assembly(Logan Instruments)。受体体积为12mL，渗透区域为1.767cm2(直径1.5cm)。将由New York Firefighters SkinBank提供的人尸体皮肤放置在各皮肤扩散池的受体和供体相之间，使透皮贴片紧密地附着到皮肤表面。对于实施例9中制备的两种制剂A和B各自使用3个扩散池。受体相介质为PBSpH 7.4，在整个实验中保持在37℃。在各采样时间点从受体相取出1.5mL样品，并放入HPLC小瓶。然后排空受体区室，并更换新介质。采样时间点为3、7、24、48、96和168小时。
对在各时间点由受体相获得的样品使用HPLC分析渗透的雷沙吉兰碱。在40℃使用Agilent柱EC-C18。流动相为25％乙腈/75％缓冲液，流速1mL/min，保留时间约5.5分钟。
以mcg/cm2得到的平均累积雷沙吉兰碱值提供于表9，并图示于图6。以mcg/cm2/hr得到的雷沙吉兰碱值的平均渗透速率提供于表10，并图示于图7。
表9：在168小时内渗透穿过人尸体皮肤的雷沙吉兰碱的平均累积量
雷沙吉兰TDS 雷沙吉兰TDS
Lot#116-150518A Lot#116-150518B
mcg/cm2 mcg/cm2
小时 平均 平均
0 0 0
3 94 93
8 237 244
24 628 707
48 1098 1301
96 1834 2133
168 2537 2872
如本文所使用的，单数形式“a”、“an”和“the”意图也包括复数形式，除非上下文另有明确规定。将进一步理解的是，术语“包含”和/或“包括”在本说明书中使用时指的是存在所述特征、整数、步骤、操作、要素和/或成分，但不排除一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、要素、成分和/或其组合的存在或加入。
本书面说明使用了实例来披露本发明，包括最佳方式，也使得任何本领域技术人员能够实施本发明，包括制造和使用进行任何相关或包含的方法的任何装置或系统。本发明的可专利范围由权利要求所限定，可以包括本领域技术人员发现的其他实例。如果所述其他实例具有与权利要求的文字语言并无区别的结构要素，或者如果其包括与权利要求的文字语言有非实质区别的等同结构要素，则所述其他实例应在权利要求的范围内。

Claims (11)

1.一种以延长的时间递送雷沙吉兰的透皮基质贴片，其包含：
不含有任何官能团或交联剂的丙烯酸酯共聚物或三元聚合物PSA；和
一定量的雷沙吉兰。
2.如权利要求1所述的透皮基质贴片，其中，所述延长的时间为1天、3.5天或7天。
3.如权利要求1所述的透皮基质贴片，其中，所述丙烯酸酯共聚物选自由以下材料组成的组：Duro-Tak 87-4098、Duro-Tak 87-900A、Duro-Tak 87-901A、Duro-Tak 87-9301和Duro-Tak 87-9088。
4.如权利要求3所述的透皮基质贴片，其中，所述丙烯酸酯共聚物为Duro-Tak 87-4098。
5.如权利要求1所述的透皮基质贴片，其还包含选自由以下材料组成的组中的保湿剂/增溶剂：PVP、PVP/VA、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、硅胶、黄原胶和聚丙烯酸。
6.如权利要求5所述的透皮基质贴片，其中，所述保湿剂/增溶剂为PVP/VA。
7.如权利要求1所述的透皮基质贴片，其还包含在20℃的蒸气压高于0.2mmHg的挥发性增强剂或挥发性赋形剂中的至少一种。
8.如权利要求7所述的透皮基质贴片，其中，所述挥发性增强剂或挥发性赋形剂选自由以下材料组成的组：DMSO、癸基甲基亚砜和乳酸酯。
9.如权利要求8所述的透皮基质贴片，其中，所述乳酸酯为乳酸乙酯。
10.如权利要求1所述的透皮基质贴片，其还包含在20℃的蒸气压低于0.2mmHg的非挥发性增强剂或非挥发性赋形剂中的至少一种，
其中，所述雷沙吉兰加上所述非挥发性增强剂或非挥发性赋形剂的总百分比不超过活性贴片制剂的重量的15％。
11.如权利要求1所述的透皮基质贴片，其还包含：
液体增强剂或液体赋形剂中的至少一种。
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